含硼的自我防腐型油分散液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種自我防腐型油分散液。特別地，本發(fā)明涉及一種包含分散油相、水相和至少一種表面活性劑的自我防腐型油分散液，其中所述油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以所述油分散液的總重量計在0.005重量％到0.075重量％的范圍內(nèi)，所述硼酸的量是防腐有效量，因此所述油分散液具有防腐活性。
【專利說明】含硼的自我防腐型油分散液

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種自我防腐型油分散液。特別地，本發(fā)明涉及一種眼用油分散液，其 經(jīng)過配制以具有足夠的防腐活性，從而無需包含常規(guī)防腐劑即可符合歐洲和美國藥典或其 它國家的同等準(zhǔn)則的防腐功效要求。特別地，本發(fā)明提供了一種眼用油分散液，其包含足以 使所述油分散液具有防腐性的低含量的硼酸，同時所述油分散液被眼睛良好耐受且不含常 規(guī)防腐劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 許多醫(yī)藥組合物是在無菌條件下制造的。
[0003] 在無菌組合物的"多劑量"包裝的情況下，需要組合物在包裝打開后和在使用期間 保持無菌。對于直接地局部施用于眼睛表面的眼用滴眼劑，情況尤其如此。無論如何，這種 滴眼劑都不應(yīng)當(dāng)成為容易攜帶細菌或真菌污染進入眼睛的載體。因此，在多劑量包裝打開 之后，眼用組合物應(yīng)當(dāng)在使用期間（即在大多數(shù)情況中約15天）保持無菌，且因此應(yīng)當(dāng)具 有足夠的防腐活性以符合美國藥典（USP)和歐洲藥典（Ph. Eur.)或其它國家的類似準(zhǔn)則的 防腐功效要求。在本發(fā)明的含義中，具有防腐活性的組合物應(yīng)當(dāng)理解為其中存在很少（如 果有的話）微生物或真菌增殖且滿足藥典的防腐功效要求的組合物。在本發(fā)明的含義中， 防腐活性涉及保持組合物安全、無菌且潔凈，但不涉及任何治療作用。相反，術(shù)語"抗微生物 活性"是指當(dāng)施用于患者眼睛上時組合物的治療作用，用于避免或消除眼睛中病菌的存在。
[0004] 防止組合物在多劑量容器打開之后被污染的一種解決方案是使用特定包裝系統(tǒng)， 其包括例如放置在開口的特定過濾器。這種解決方案具有非常昂貴的缺點且不被某些和任 何衛(wèi)生當(dāng)局所接受。
[0005] 在包裝打開之后保持組合物無菌的另一種解決方案是在制劑中包含防腐劑， 其一般由溴棕三甲銨（cetrimide)、西批氯銨（cetylpyridinium chloride)、聚季銨 鹽（polyquaternium)、苯扎氯銨（benzalkonium chloride)、節(jié)索氯銨(benzethonium chloride)、苯度氯銨（benzododecinium)或其它類別的防腐劑（例如氯丁醇、含萊防腐劑 和對羥基苯甲酸酯）構(gòu)成。然而，已知這些防腐劑具有刺激性且不被患者良好耐受，特別是 在長期使用時。因此，為了將有害作用降到最低，需要使用毒性較小的防腐劑和/或使用最 低的可能濃度（即獲得防腐活性所必需的最小量）的防腐劑。
[0006] 毒性較小的防腐劑例如可以是黃鐵礦、氧氯絡(luò)合物或過硼酸鈉，它們通過在微生 物的環(huán)境中釋放氧來發(fā)揮作用。然而，這些產(chǎn)品具有對熱敏感的缺點，因此與將要通過加熱 來滅菌或能夠在炎熱氣候下保持的眼用組合物不相容。
[0007] 因此，還需要新穎的防腐型眼用組合物，其對眼睛不引起因存在防腐劑而導(dǎo)致的 不良作用，可以容易地進行滅菌并且對熱不敏感。
[0008] 不含防腐有效量的常規(guī)防腐劑但仍然可以防止微生物和/或真菌污染的組合物 在所屬領(lǐng)域中已經(jīng)被稱為"無防腐劑"或"自我防腐型"組合物（參看例如US5, 597, 559或 US6, 492, 361)。
[0009] 自我防腐型組合物的概念在先前專利申請中已經(jīng)被提出，例如W02008042619、 W0200836847、W0200836855。這些專利申請中描述的水溶液不包含常規(guī)防腐劑。所述水溶 液是基于使用鋅離子連同（i)有限濃度的陰離子物質(zhì)或（ii)硼酸鹽加賦形劑（例如多元 醇或氨基醇）的絡(luò)合物。
[0010] 硼酸用于使水溶液具有防腐性的應(yīng)用僅以特定濃度進行了描述；實際上，為了在 溶液中獲得抗細菌作用而使用的硼酸濃度非常高，即超過1. 2% w/w。據(jù)報道包含1. 2% w/w的硼酸鹽的溶液具有一定的抗微生物活性，但所述濃度不足以符合USP針對抗微生物 效力所提出的標(biāo)準(zhǔn)（Houlsby R.D.，Ghajar M.和 Chavez G.，Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1986,29(5), 803-806) 〇
[0011] 在專利申請W02008042619、W0200836847、W0200836855描述的自我防腐型溶液 中，使用鋅離子或賦形劑可以降低溶液中的硼酸鹽濃度，從而獲得在USP含義中有效的防 腐活性：硼酸鹽的用量以組合物的總重量計在0. 15重量％到1重量％的范圍內(nèi)。
[0012] 專利申請US2008089953描述了一種組合物，其含有抗生素妥布霉素 (tobramycin)以及硼酸鹽與甘油的絡(luò)合物，所述絡(luò)合物用于增強妥布霉素自身的防腐作 用。獲得完全自我防腐型組合物需要較大數(shù)量的硼酸鹽（1%)。
[0013] 因此，公認硼酸是一種非常弱的防腐劑且為了獲得防腐型組合物必須使用高濃度 的硼酸。
[0014] 文獻報道了硼酸誘導(dǎo)了對角膜細胞毒性的例子。
[0015] Teranishi等人證明了 0. 1 %的硼酸濃度是安全的，而0. 5%到1 %則對角膜和 上皮細胞有毒（Teranishi S. , Chikama T. -I. , Kimura Κ.和 Nishida T. , XIX Biennial Meeting of the International Society for Eye Research, 2010 年 7 月 18-23 日， Montreal, Canada)〇
[0016] 還報道了當(dāng)在隱形眼鏡清洗溶液中使用硼酸時，可以觀察到較強的角膜細胞毒性 (Tanti N.C., Jones L.和Gorbet Μ.Β., Optometry and Vision Science,2011,88(4)， 483-492 ;Gorbet M.B. ,Tanti N.C. , Jones L.和 Sheardown H. , Molecular Vision, 2010, 16,272-282)〇
[0017] 因此，在所屬領(lǐng)域中公認的是，在眼用組合物中使用高濃度硼酸可能在局部施用 后引起角膜毒性。
[0018] 在油分散液、特別是眼用水包油乳液的領(lǐng)域中，商業(yè)上使用的防腐劑一般與眼用 溶液中使用的常規(guī)防腐劑相同。因此，遇到類似的刺激和副作用問題。
[0019] 由于乳液是非常敏感的系統(tǒng)，特別是就穩(wěn)定性來說，所以開發(fā)新穎的防腐劑系統(tǒng) 非常有挑戰(zhàn)性。此外，已經(jīng)證明了許多通常使用的防腐劑通過包含在水包油乳液中的油相 中而被中和（Sznitowska M.，Janicki S.，Dabrowska E.A.和 Gajewska M.，Eur. J.Pharm. Sci.，2002，15(5)，489-95)。實際上，Sznitowska等人研究了不同防腐劑在水相和油相之 間的分布。他們發(fā)現(xiàn)這些防腐劑、甚至水溶性防腐劑的一個重要部分位于油相中。因此，與 所預(yù)期的使用的防腐劑總濃度的防腐功效相比，防腐功效減少。
[0020] 令人驚訝地， 申請人:發(fā)現(xiàn)通過使用極少量的硼酸，油分散液可以具有防腐性且符 合藥典的防腐功效要求，所述分散液不包含任何其它防腐劑。發(fā)現(xiàn)所述分散液對于眼睛是 安全的且對角膜細胞無毒。不希望受理論約束， 申請人:相信滴眼劑組合物是分散液而不是 溶液這一事實可能影響硼酸的作用：在本發(fā)明的分散液中硼酸的用量低于【背景技術(shù)】中描述 的用于使溶液具有防腐性的用量。
[0021] 申請人:發(fā)現(xiàn)（1)包含低濃度硼酸的溶液在不存在任何其它防腐系統(tǒng)或防腐劑的 情況下不具有防腐活性，和（2)相反，包含低濃度硼酸的本發(fā)明的分散液在不存在任何其 它防腐系統(tǒng)或防腐劑的情況下具有防腐活性。
[0022] 本發(fā)明非常令人吃驚，因為根據(jù) 申請人:的了解，沒有【背景技術(shù)】公開或提出使用低 含量（即無毒的量）的硼酸在不存在任何其它常規(guī)防腐劑的情況下便可獲得自我防腐型分 散液。特別地，【背景技術(shù)】沒有公開或提出以其中描述的濃度在眼用水包油乳液中使用硼酸， 用于制造自我防腐型乳液或制造具有防腐活性的乳液。
[0023] 不希望受任何理論約束，這種意外的現(xiàn)象可以通過油分散液的油相與硼酸之間的 協(xié)同作用來進行解釋，所述協(xié)同作用導(dǎo)致防腐活性。為此，在以下描述中硼酸將被稱為"防 腐促進劑"。
[0024] 申請人:還發(fā)現(xiàn)了當(dāng)油分散液帶正電荷時，硼酸似乎具有強得多的作用，因此與非 離子型油分散液相比，陽離子型油分散液需要更低的硼酸濃度。
[0025] 因此，本發(fā)明具有提供防腐型油分散液的優(yōu)點，所述油分散液包含低含量的硼酸、 不含常規(guī)防腐劑且對于眼睛可以安全使用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0026] 本發(fā)明因此涉及一種包含分散油相、水相和至少一種表面活性劑的自我防腐型 油分散液，其中所述油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以油分散液的總重量計在〇. 〇〇5重 量％到0. 075重量％的范圍內(nèi)，所述硼酸的量是防腐有效量，因此油分散液具有防腐活性。
[0027] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液具有足夠的防腐活性以符合USP和/ 或Ph.Eur.的防腐功效要求，所述藥典以引用的方式并入本文中。在一個實施方案 中，符合USP和/或Ph. Eur.意思是分散液應(yīng)當(dāng)具有足夠的防腐活性以便可以抑制大 腸桿菌（Escherichia col i)、綠胺桿菌（Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、白色念珠菌（Candida albicans)、黑曲霉（Aspergillus niger)或曲霉菌（Aspergillus)的生長并減少其數(shù)量。
[0028] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液是水包油乳液。
[0029] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液中的硼酸量在0. 008到0. 05%、優(yōu)選0. 01 到0. 05%、更優(yōu)選0. 01到0. 02% w/w的范圍內(nèi)。
[0030] 根據(jù)一個實施方案，在本發(fā)明的含義中，硼酸包括任何形式的硼酸或其鹽，特別是 硼酸鈉、偏硼酸鈉、硼酸鈣、硼砂、二硼酸三銅、硼酸三油醇酯、硼酸鋰、三（三甲基硅烷基） 硼酸酯、硼酸乙酯、四氟硼酸鉀、硼酸二氫二鈉、硼酸錳、硼酸油醇酯、硼酸三戊酯、硼酸三丁 酯、硼酸三甲酯、硼酸三（十二酯）、硼酸三銨或其混合物。
[0031] 根據(jù)一個實施方案，油相包含油，所述油選自礦物油，例如礦脂或液體石蠟；中鏈 甘油三酯（MCT);甘油三酯油；植物油，例如蓖麻油、玉米油、橄欖油、大豆油、芝麻油、棉籽 油、甜杏仁油或任何合適的植物油；脂肪酸、肉豆蘧酸異丙酯、油性脂肪醇、山梨醇與脂肪酸 的酯、油性蔗糖酯或其混合物。
[0032] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液包含陽離子型表面活性劑。
[0033] 根據(jù)一個實施方案，陽離子型表面活性劑選自西他氯銨（cetalkonium chloride) (CKC)、芐索氯銨、溴棕三甲銨、陽離子脂質(zhì)、油胺、硬脂胺、D0TAP氯化物（N-[ 1-(2，3-二油 酰氧基）丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨）、D0PE(二油酰磷脂酰乙醇胺）、聚（乙烯亞胺） (PEI)、聚-L-賴氨酸（PLL)或其混合物。
[0034] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液包含非離子型表面活性劑。
[0035] 根據(jù)一個實施方案，非離子型表面活性劑選自泰洛沙泊（tyloxapol);泊洛沙姆 (poloxamer)，例如泊洛沙姆282或泊洛沙姆188或普朗尼克F-68LF或Lutrol F68 ;聚山梨 醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80;聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（Solutol);聚氧 乙烯脂肪酸酯，例如Emulphor ;聚氧乙烯燒基醚；聚氧乙烯菌麻油衍生物，例如Cremophor EL或Cremophor RH;聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二燒基硫酸鈉； 山梨糖醇酐酯；維生素 E衍生物，例如維生素 E-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；或其混合物。
[0036] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液另外包含治療活性劑。
[0037] 根據(jù)一個實施方案，治療活性劑選自抗過敏藥，例如色甘酸鈉、安他唑啉 (antazoline)、美沙批林（methapyriline)、氯苯那敏（chlorpheniramine)、西替利嗪 (cetirizine)、奧洛他定（olapatadine)、酮替芬（ketotifen)、氮卓斯汀（azelastine)、 依匹斯汀（epinastine)、伊美斯?。╡medastine)、左卡巴斯?。╨evocabastive)、特 非那定（terfenadine)、阿司咪唑（astemizole)和氯雷他定（loratadine)、批拉明 (pyrilamine)或非尼臘明（prophenpyridamine);合成糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素和 更通常地衍生自膽固醇代謝的激素形式（黃體酮、雌激素、雄性激素如睪酮DHEA和其 衍生物）；消炎藥，例如可的松（cortisone)、氫化可的松（hydrocortisone)、醋酸氫 化可的松（hydrocortisone acetate)、地塞米松（dexamethasone)、地塞米松 21-憐 酸酯、氟喹諾酮（fluorocinolone)、甲輕松（medrysone)、潑尼松（prednisone)、 甲潑尼龍（methylprednisone)、醋酸潑尼松龍（prednisolone acetate)、氟米龍 (fluoromethalone)、曲安奈德（triamcinolone)、倍他米松（betamethasone)、氯替潑諾 (loteprednol)、氟米松（flumethasone)、莫米松（mometasone)、達那唑（danazol)、倍氯 米松（beclomethasone)、二氟潑尼酯（difluprednate)和醋酸曲安奈德（triamcinolone acetonide)和其衍生物；非類固醇消炎藥，例如水楊酸鹽、卩引哚美辛（indomethacin)、布洛 芬（ibuprofen)、雙氯芬酸（diclofenac)、氟比洛芬（flurbiprofen)、2_ 芳基丙酸、N-芳 基鄰氨基苯甲酸、昔康（oxicam)、磺酰苯胺、批唑燒衍生物、芳基燒酸、3-苯酰苯基乙酸和 衍生物、批羅昔康（piroxicam)和C0X2抑制劑，例如羅非昔布（rofecoxib)、雙氯芬酸、尼 美舒利（nimesulide)、奈帕芬胺（nepafenac);抗腫瘤藥，例如卡莫司?。╟armustine)、 順鉬（cisplatin)、絲裂霉素和氟尿嘧啶；免疫藥物，例如疫苗和免疫刺激劑；胰島素、降 血鈣素、甲狀旁腺激素和肽和血管加壓素下丘腦釋放因子；β腎上腺素能阻斷藥，例如馬 來酸噻嗎洛爾（timolol maleate)、鹽酸左布諾洛爾（levobunolol HC1)和鹽酸倍他洛 爾（betaxolol HC1)、喔嗎洛爾基質(zhì)（timolol-base)、倍他洛爾（betaxolol)、阿替洛爾 (atenolol)、倍芬多爾（befundol)、美替洛爾（metipranolol)、佛司可林（forskolin)、 卡替洛爾（cartrolol)、腎上腺素、雙特戊酰酯（dipivalyl)、oxonolol、乙酰唑胺基 質(zhì)（acetazolamide-base)和甲醋唑胺（methazolamide);細胞因子，白介素，前列腺 素（還有抗前列腺素和前列腺素前體），例如拉坦前列素（latanoprost)、比馬前列素 (bimatoprost)、他氟前列素（tafluprost)或曲伏前列素（travoprost)，和生長因子（生長 因子，例如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、睫 狀神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、NGF、EP0、P1GF);抗血管生成化合物， 例如 VEGF 抑制劑、VEGF 可溶性受體、VEGF-trap、VEGF 抗體、VEGF-trap、抗 VEGF-siRNA ;抗 體或抗體片段、寡聚適體（oligoaptamer)、適體（aptamer)和基因片段（寡核苷酸、質(zhì)粒、 核酶、小干擾RNA、核酸片段、肽、反義序列）；免疫調(diào)節(jié)劑，例如天然或合成環(huán)孢素、環(huán)磷酰 胺（endoxan)、西羅莫司（sirolimus)、他克莫司（tacrolimus)、沙利度胺（thalidomide)、 他莫昔芬（tamoxifene);促分泌素，例如匹魯卡品（pilocarpine)或celameline;粘蛋白 促分泌素，例如15(S)_HETE、依卡倍特（ecabet)或地夸磷索（diquafosol);抗溶解血栓 劑和血管擴張劑，例如rtPA、尿激酶、血纖維蛋白溶酶（plasmin)、一氧化氮供體；雄激素 模擬劑、亞麻籽油補充劑、腺苷A3受體激動劑、角鯊烯；抗氧化劑，例如葉黃素、維生素，特 別是維生素 A ;碳酸酐酶抑制劑，例如布林佐胺（brinzolamide)、多佐胺（dorzolamide)、 乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯苯磺胺（dichlorophenamide);擬交感神經(jīng)藥，例如溴莫尼 定（brimonidine)、安普樂定（apraclonidine)、地匹福林（dipivefrine)、腎上腺素； 擬副交感神經(jīng)藥，例如匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑，例如毒扁豆堿（physostigmine)、 二乙氧膦酰硫膽堿（echothiophate);抗病毒藥，例如碘苷（idoxuridine)、三氟胸 苷（trifluorotymidine)、阿昔洛韋（acyclovir)、伐昔洛韋（valaciclovir)、更昔洛 韋（ganciclovir)、西多福韋（cidofovir)和干擾素；抗生素，例如氨基糖苷、碳頭孢 烯（carbacephem)、碳青霉烯（carbapenem)、頭孢菌素（cephalosporin)、糖肽、青霉 素、多肽、喹諾酮（quinolone)、磺胺、四環(huán)素、氯四環(huán)素（chlortetracycline)、桿菌肽 (bacitracin)、新霉素（neomycin)、多粘菌素（polymyxin)、短桿菌肽（gramicidin)、頭 ?包氨節(jié)（cephalexin)、土霉素（oxytetracycline)、氯霉素（chloramphenicol)、卡那霉 素（kanamycin)、利福平（rifampicin)、妥布霉素（tobramycin)、慶大霉素（gentamycin)、 環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)、氨基糖苷（aminoside)、紅霉素（erythromycin)、頭孢他陡 (ceftazidime)、萬古霉素（vancomycine)、亞胺培南（imipeneme);抗真菌劑，例如多烯抗 生素、唑衍生物、咪唑、三唑、烯丙胺、兩性霉素（amphotericin)B和咪康唑（miconazole); 抗細菌劑，例如磺胺、磺胺啼陡（sulfadiazine)、磺胺醋酰（sulfacetamide)、磺胺甲二唑 (sulfamethizole)和橫胺異曝挫（sulfisoxazole)、呋喃西林（nitrofurazone)和丙酸鈉； 和/或其衍生物；和/或其前藥；和/或其前體；和/或其可接受的鹽；所述治療活性劑是 單獨的或組合的。
[0038] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液是用于治療眼睛疾病或眼睛病癥。
[0039] 本發(fā)明還涉及一種制造本發(fā)明的油分散液的方法，其包含乳化和混合水相和油相 與表面活性劑的步驟。
[0040] 本發(fā)明還涉及一種多劑量容器，其包含本發(fā)明的油分散液。本發(fā)明還涉及一種單 劑量容器，其包含本發(fā)明的油分散液。
[0041] 本發(fā)明還涉及在油分散液中用作防腐促進劑的硼酸，所述硼酸的量以油分散液的 總重量計在0. 005重量％到0. 075重量％的范圍內(nèi)。
[0042] 定義
[0043] 在本發(fā)明中，以下術(shù)語具有以下含義：
[0044]- "具有防腐活性的組合物"或"防腐型組合物"是指免于發(fā)生微生物和/或真菌 污染和/或增殖，或其中存在很少（如果有的話）微生物和/或真菌增殖，或滿足藥典的防 腐功效要求的組合物。
[0045]- "具有抗微生物活性的組合物"或"抗微生物組合物"是指當(dāng)施用于患者時具有 治療性抗微生物作用的組合物。
[0046] - "防腐劑"是指當(dāng)足量使用時，對包含其的組合物提供防腐活性的化合物。
[0047] - "常規(guī)防腐劑"是指通常用于防止微生物和/或真菌增殖的防腐劑，例如苯扎 氯銨；聚季銨鹽；溴棕三甲銨；芐索氯銨；西吡氯銨；亞氯酸鹽或過氧化氫、甲基氯異噻唑啉 酮、甲基異噻唑啉酮。
[0048]- "無菌組合物"是指在藥典定義的含義中不呈現(xiàn)微生物和/或真菌污染的組合 物。
[0049]- "自我防腐型組合物"是指不含常規(guī)防腐劑但仍具有防腐性的組合物。
[0050] - "防腐有效量"是指例如硼酸等組分的量，所述量對包含所述組分的組合物賦予 防腐活性。
[0051] - "油分散液"是指包含兩個不混溶相的組合物，分散相可能是液體、固體或氣體。 固體的實例是納米粒子或納米膠囊。液體的實例是液滴或脂質(zhì)體。氣體的實例是泡沫。本 發(fā)明的優(yōu)選油分散液包含油相、水相和表面活性劑，這些組分已經(jīng)被混合以便使油相分散 在水相中，所述分散液被表面活性劑穩(wěn)定化。根據(jù)本發(fā)明的油分散液的實例是乳液、分散液 或泡沫。在一個實施方案，油分散液是水包油乳液。在另一個實施方案中，油分散液是納米 粒子、脂質(zhì)體或納米膠囊在水相中的分散液。
[0052] - "防腐促進劑"是指對油分散液賦予防腐活性的化合物，其含量在除油以外其它 成分都和油分散液相同的對應(yīng)溶液中沒有防腐作用。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明，如果沒有另外說明，那么成分的濃度是以" ％ "表示，意思是100重量 單位的總油分散液中的成分重量（"w/w"）。

【具體實施方式】
[0054] 本發(fā)明涉及一種油分散液，其包含小于0. 075% w/w的防腐有效量的硼酸，所述分 散液是自我防腐型。
[0055] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液抑制歐洲和美國藥典（Ph.Eur.和USP)中 列舉的微生物在油分散液中的生長。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的油分散液在容器打 開之后，在15到60天、優(yōu)選20到30天、更優(yōu)選28天的時期內(nèi)抑制Ph. Eur.和USP中列舉 的微生物在油分散液中的生長。因此，使用的油分散液的防腐活性在15到60天的范圍內(nèi)， 優(yōu)選20到30天，更優(yōu)選28天。
[0056] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液抑制大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球 菌、白色念珠菌、黑曲霉或巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis)在油分散液中的生長。
[0057] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液減少大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球 菌、白色念珠菌、巴西曲霉或黑曲霉在油分散液中的總數(shù)。在這個實施方案中，微生物的總 數(shù)的減少優(yōu)選在14天的時期內(nèi)為至少兩個對數(shù)（log)單位。
[0058] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液是乳液，優(yōu)選水包油乳液。根據(jù)一個實施方 案，乳液可以是非離子型、陽離子型或陰離子型，優(yōu)選陽離子型。陽離子型水包油乳液被理 解為具有ξ正電位的水包油乳液。組合物的ξ電位可以通過所述組合物的電泳遷移率的 度量值來測定。
[0059] 在一個實施方案中，本發(fā)明的油分散液是乳液，其包含平均尺寸為約0. 1到 100um、優(yōu)選100到500nm、更優(yōu)選150到300nm的油滴。
[0060] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液不是水性懸浮液。
[0061] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以油分散液的總 重量計在0. 005到0. 075重量％、優(yōu)選0. 008到0. 05重量％、更優(yōu)選0. 01到0. 05重量％、 更優(yōu)選0. 01到0. 03重量％、更優(yōu)選0. 02到0. 03重量％的范圍內(nèi)。
[0062] 根據(jù)一個實施方案，硼酸可以采取硼酸或其鹽的形式，特別是硼酸鈉、偏硼酸鈉、 硼酸鈣、硼砂、二硼酸三銅、硼酸三油醇酯、硼酸鋰、三（三甲基硅烷基）硼酸酯、硼酸乙酯、 四氟硼酸鉀、硼酸二氫二鈉、硼酸錳、硼酸油醇酯、硼酸三戊酯、硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼 酸三（十二酯）、硼酸三銨或其混合物。
[0063] 根據(jù)一個實施方案，油分散液包含游離硼酸，即不采取其鹽的形式。根據(jù)一個實施 方案，油分散液包含游離硼酸，游離硼酸的量在〇. 005到0. 075%、優(yōu)選0. 01到0. 075%、更 優(yōu)選0. 02到0. 075%、更優(yōu)選0. 02到0. 05%的范圍內(nèi)。
[0064] 根據(jù)另一個實施方案，油分散液包含硼酸鹽或其衍生物，優(yōu)選硼砂或二硼酸三銅。 根據(jù)一個實施方案，油分散液包含硼砂或二硼酸三銅，硼砂或二硼酸三銅的量在〇. 005到 0. 075%、優(yōu)選0. 01到0. 075%、更優(yōu)選0. 02到0. 05%的范圍內(nèi)。
[0065] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液的油包含礦物油，例如礦脂或液體石蠟；重 質(zhì)或輕質(zhì)礦物油或其混合物；中鏈甘油三酯（MCT);甘油三酯油；植物油，例如蓖麻油、玉米 油、橄欖油、大豆油、芝麻油、棉籽油、甜杏仁油或任何合適的植物油；脂肪酸、肉豆蘧酸異丙 酯、油性脂肪醇、山梨醇與脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或其混合物。優(yōu)選地，所述油包含礦物油 或MCT。在一個實施方案中，礦物油包含輕質(zhì)礦物油和重質(zhì)礦物油，優(yōu)選地，以礦物油的總重 量計，礦物油包含50重量％的輕質(zhì)礦物油和50重量％的重質(zhì)礦物油。在一個實施方案中， 本發(fā)明的油分散液不含蓖麻油。優(yōu)選地，本發(fā)明的油分散液包含的油的量在〇. 5%到5%、 優(yōu)選1 %到5%、更優(yōu)選1 %到2% w/w的范圍內(nèi)。
[0066] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液包含表面活性劑。表面活性劑可以是非離 子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑或其混合物。根據(jù)一個實施方 案，本發(fā)明的油分散液包含至少一種非離子型表面活性劑。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油 分散液包含至少一種陽離子型表面活性劑。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液包含至 少一種非離子型表面活性劑和至少一種陽離子型表面活性劑。優(yōu)選地，油分散液包含的表 面活性劑的量在0. 〇〇〇 1 %到10 %、優(yōu)選0. 005到5 %、更優(yōu)選0. 01 %到2 % w/w的范圍內(nèi)。
[0067] 根據(jù)一個實施方案，非離子型表面活性劑可以選自泰洛沙泊；泊洛沙姆，例如泊洛 沙姆282或泊洛沙姆188或普朗尼克F-68LF或Lutrol F68 ;聚山梨醇酯，例如聚山梨醇 酯20或聚山梨醇酯80 ;聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如Emulphor ; 聚氧乙烯燒基醚；聚氧乙烯菌麻油衍生物，例如Cremophor EL或Cremophor RH ;聚氧乙烯 山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二烷基硫酸鈉；山梨糖醇酐酯；維生素 E衍生 物，例如維生素 E-TPGS (生育酚聚乙二醇琥珀酸酯）；或其混合物。根據(jù)一個實施方案，非離 子型表面活性劑選自聚山梨醇酯，優(yōu)選聚山梨醇酯80 ;泰洛沙泊；泊洛沙姆，優(yōu)選泊洛沙姆 188 ;泊洛沙姆和泰洛沙泊的混合物；維生素 E衍生物，優(yōu)選維生素 E-TPGS ;Cremophor RH， 優(yōu)選 Cremophor RH40。
[0068] 根據(jù)一個實施方案，陰離子型表面活性劑可以選自陰離子磷脂，例如卵磷脂、多庫 酯鈉 （docusate sodium)、乳化錯BP、十二燒基硫酸鈉或其混合物。
[0069] 根據(jù)一個實施方案，陽離子型表面活性劑可以選自西他氯銨（CKC)、芐索氯銨、溴 棕三甲銨、陽離子脂質(zhì)、油胺、硬脂胺、D0TAP氯化物（N-[l-(2,3-二油酰氧基）丙基]-N， N，N-三甲基氯化銨）、D0PE(二油酰磷脂酰乙醇胺）、聚（乙烯亞胺）（PEI)、聚-L-賴氨酸 (PLL)或其混合物。根據(jù)一個具體實施方案，陽離子型表面活性劑是西他氯銨（CKC)或溴棕 三甲銨，更優(yōu)選CKC。
[0070] 根據(jù)一個實施方案，特別是當(dāng)油分散液是陽離子型乳液時，分散液包含至少一 種陽離子型表面活性劑。優(yōu)選地，陽離子型油分散液包含的陽離子型表面活性劑的量在 0.0001%到2%、優(yōu)選0.001%到1%、更優(yōu)選0.002%到0.5%胃/￥的范圍內(nèi)。
[0071] 根據(jù)一個實施方案，陽離子型表面活性劑不是防腐劑。在表面活性劑可以具有防 腐活性的情況下，表面活性劑在本發(fā)明的油分散液中的用量少于防腐有效量。根據(jù)一個具 體實施方案，當(dāng)陽離子型表面活性劑是西他氯銨（CKC)時，其以CKC不具有任何防腐活性的 濃度在本發(fā)明的油分散液中使用。
[0072] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液另外包含添加劑，例如抗氧化劑、滲透劑、 稠化劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增溶劑、螯合劑或增稠劑。
[0073] 根據(jù)一個實施方案，滲透劑可以是甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉或其混合物。優(yōu)選 地，油分散液包含的滲透劑的量對油分散液提供介于180mosm/kg和300mosm/kg之間的重 量克分子滲透壓濃度。根據(jù)一個實施方案，通過凝固點降低技術(shù)，優(yōu)選使用R〇eblingl3型 滲壓計（德國柏林）來測量重量克分子滲透壓濃度。
[0074] 根據(jù)一個實施方案，抗氧化劑可以是α -生育酚、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、無水 硫代硫酸鈉、一水合檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酯或抗壞血酸。
[0075] 根據(jù)一個實施方案，緩沖劑可以是檸檬酸鹽、磷酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、乙酸鹽、 碳酸鹽、組氨酸、葡糖酸鹽、乳酸鹽、氨丁三醇或其混合物。在一個實施方案中，緩沖劑不是 硼酸。
[0076] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液的水相的pH優(yōu)選在4. 5到7. 5、更優(yōu)選5到 7的范圍內(nèi)。
[0077] 在一個實施方案中，本發(fā)明的油分散液可用于眼睛護理或用于治療眼睛疾病或眼 睛病癥。在一個優(yōu)選實施方案中，眼睛疾病或眼睛病癥是干眼癥（例如干眼綜合癥或慢性 干眼疾病，例如干性角結(jié)膜炎（KCS)、特應(yīng)性角結(jié)膜炎（AKC)和春季角結(jié)膜炎（VKC))、青光 目艮、眼睛炎癥（例如角膜炎、角膜上皮糜爛、葡萄膜炎、眼內(nèi)炎癥、過敏癥和干眼綜合癥眼睛 感染）、眼睛感染、眼睛過敏癥、角膜或結(jié)膜病變、癌生長、起源于角膜的新血管生長、視網(wǎng)膜 水腫、黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜變性疾?。S斑變性、視網(wǎng) 膜營養(yǎng)不良）、與膠質(zhì)細胞增殖有關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、角膜感覺缺失、瞳孔放大。
[0078] 本發(fā)明的油分散液尤其適合于長期治療眼睛疾病或眼睛病癥，特別是對常規(guī)防腐 劑不耐受的患者。長期治療意思是超過15天的治療或超過30天的治療。
[0079] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的油分散液另外包含治療活性劑。優(yōu)選地，治療活性劑 是疏水性的且處于分散液的油相中。在一個實施方案中，活性劑選自抗過敏藥，例如色甘酸 鈉、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、西替利嗪、奧洛他定、酮替芬、氮卓斯汀、依匹斯汀、伊美 斯汀、左卡巴斯汀、特非那定、阿司咪唑和氯雷他定、吡拉明或非尼臘明；合成糖皮質(zhì)激素和 鹽皮質(zhì)激素和更通常地衍生自膽固醇代謝的激素形式（黃體酮、雌激素、雄性激素如睪酮 DHEA和其衍生物）；消炎藥，例如可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米 松21-磷酸酯、氟喹諾酮、甲羥松、潑尼松、甲潑尼龍、醋酸潑尼松龍、氟米龍、曲安奈德、倍 他米松、氯替潑諾、氟米松、莫米松、達那唑、倍氯米松、二氟潑尼酯和醋酸曲安奈德和其衍 生物；非類固醇消炎藥，例如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、2_芳基丙 酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸、昔康、磺酰苯胺、吡唑烷衍生物、芳基烷酸、3-苯酰苯基乙酸和衍 生物、吡羅昔康和C0X2抑制劑，例如羅非昔布、雙氯芬酸、尼美舒利、奈帕芬胺；抗腫瘤藥， 例如卡莫司汀、順鉬、絲裂霉素和氟尿嘧啶；免疫藥物，例如疫苗和免疫刺激劑；胰島素、降 血鈣素、甲狀旁腺激素和肽和血管加壓素下丘腦釋放因子；β腎上腺素能阻斷藥，例如馬 來酸噻嗎洛爾、鹽酸左布諾洛爾和鹽酸倍他洛爾、噻嗎洛爾基質(zhì)、倍他洛爾、阿替洛爾、倍芬 多爾、美替洛爾、佛司可林、卡替洛爾、腎上腺素、雙特戊酰酯、oxonolol、乙酰唑胺基質(zhì)和甲 醋唑胺；細胞因子，白介素，前列腺素（還有抗前列腺素和前列腺素前體），例如拉坦前列 素、比馬前列素、他氟前列素或曲伏前列素，和生長因子（生長因子，例如表皮生長因子、成 纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、膠質(zhì) 細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、NGF、ΕΡ0、P1GF);抗血管生成化合物，例如VEGF抑制劑、VEGF可 溶性受體、VEGF-trap、VEGF抗體、VEGF-trap、抗VEGF-siRNA ;抗體或抗體片段、寡聚核酸 適體、核酸適體和基因片段（寡核苷酸、質(zhì)粒、核酶、小干擾RNA、核酸片段、肽、反義序列）； 免疫調(diào)節(jié)劑，例如天然或合成環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、西羅莫司、他克莫司、沙利度胺、他莫昔芬； 促分泌素，例如匹魯卡品或celameline ;粘蛋白促分泌素，例如15(S)-HETE、依卡倍特或地 夸磷索；抗溶解血栓劑和血管擴張劑，例如rtPA、尿激酶、血纖維蛋白溶酶、一氧化氮供體； 雄激素模擬劑、亞麻籽油補充劑、腺苷A3受體激動劑、角鯊烯；抗氧化劑，例如葉黃素、維生 素，特別是維生素 A ;碳酸酐酶抑制劑，例如布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯苯 磺胺；擬交感神經(jīng)藥，例如溴莫尼定、安普樂定、地匹福林、腎上腺素；擬副交感神經(jīng)藥，例 如匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑，例如毒扁豆堿、二乙氧膦酰硫膽堿；抗病毒藥，例如碘苷、三 氣胸昔、阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋和干擾素；抗生素，例如氣基糖昔、碳頭 孢烯、碳青霉烯、頭孢菌素、糖肽、青霉素、多肽、喹諾酮、磺胺、四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、新 霉素、多粘困素、短桿困膚、頭抱氣節(jié)、土霉素、氣霉素、卡那霉素、利福平、妥布霉素、慶大霉 素、環(huán)丙沙星、氨基糖苷、紅霉素、頭孢他啶、萬古霉素、亞胺培南；抗真菌劑，例如多烯抗生 素、唑衍生物、咪唑、三唑、烯丙胺、兩性霉素 B和咪康唑；抗細菌劑，例如磺胺、磺胺嘧啶、磺 胺醋酰、磺胺甲二唑和磺胺異IS唑、呋喃西林和丙酸鈉；和/或其衍生物；和/或其前藥；和 /或其前體；和/或其可接受的鹽；所述治療活性劑是單獨的或組合的。
[0080] 優(yōu)選地，本發(fā)明的油分散液包含的活性劑的量在0. 0001 %到5%、優(yōu)選0. 001 %到 3%、更優(yōu)選0. 003%到2% w/w的范圍內(nèi)。
[0081] 根據(jù)一個具體實施方案，治療活性劑是前列腺素，優(yōu)選拉坦前列素、比馬前列素、 他氟前列素、曲伏前列素或其混合物。在這個實施方案中，本發(fā)明的油分散液包含的活性劑 的量在0.0001%到0. 1%、優(yōu)選0.001%到0.01%、更優(yōu)選0.003%到0.007% w/w的范圍 內(nèi)。
[0082] 根據(jù)另一個具體實施方案，治療活性劑是免疫調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選環(huán)孢素（例如環(huán)孢素 A)、西羅莫司、他克莫司或其混合物。在這個實施方案中，本發(fā)明的油分散液包含的活性劑 的量在0. 001 %到0. 5%、優(yōu)選0. 004%到0. 2%、更優(yōu)選0. 05%到0. 1% w/w的范圍內(nèi)。 [0083] 根據(jù)本發(fā)明的油分散液可以局部施用，例如施用于患者的眼睛表面，特別是角膜 或結(jié)膜上。
[0084] 根據(jù)一個實施方案，例如通過加熱（例如高壓蒸汽滅菌）或通過過濾或通過輻射 或通過氣體滅菌法對本發(fā)明的油分散液進行滅菌。
[0085] 根據(jù)一個實施方案，將本發(fā)明的油分散液包裝在多劑量容器中。
[0086] 本發(fā)明還涉及一種多劑量容器，其包含本發(fā)明的油分散液。
[0087] 在一個實施方案中，包含本發(fā)明的自我防腐型油分散液的已打開容器的存放期在 15到60天的范圍內(nèi)，優(yōu)選20到30天，更優(yōu)選28天。
[0088] 本發(fā)明還涉及一種制造本發(fā)明的油分散液的方法，其包含乳化/混合油相與包含 硼酸的水相和至少一種合適的表面活性劑的步驟，其中任選地活性劑溶解在油相中。乳化 可以例如通過剪切混合來實現(xiàn)。
[0089] 本發(fā)明的另一個目標(biāo)是一種本發(fā)明的油分散液的預(yù)濃縮物（pre-concentrate) 和一種制造所述預(yù)濃縮物的方法。根據(jù)本發(fā)明，預(yù)濃縮物的定義是油含量高于施用于患者 的分散液的油含量的油分散液。在一個實施方案中，預(yù)濃縮物中的油含量是分散液總重量 的至少5% w/w，優(yōu)選至少8%，更優(yōu)選至少10%。在一個實施方案中，預(yù)濃縮物中的油含量 在5%到50%、優(yōu)選8%到30%、更優(yōu)選10%到20%的范圍內(nèi)。
[0090] 根據(jù)一個實施方案，例如通過加熱（例如高壓蒸汽滅菌）或通過過濾或通過輻射 或通過氣體滅菌法對預(yù)濃縮物進行滅菌。
[0091] 本發(fā)明還涉及一種制造本發(fā)明的油分散液的預(yù)濃縮物的方法，其包含乳化/混合 油與水相和表面活性劑的步驟，其中任選地活性劑溶解在油相中。
[0092] 本發(fā)明還涉及一種制造本發(fā)明的油分散液的方法，其包含（1)制造如上所述的預(yù) 濃縮物，然后（2)用2到50體積的水或水相稀釋1體積的所得預(yù)濃縮物。硼酸可以存在于 用于制造預(yù)濃縮物的水相中，和/或存在于稀釋水相中。
[0093] 根據(jù)一個實施方案，乳化導(dǎo)致預(yù)濃縮物中的液滴尺寸或液滴尺寸的分布與在最終 油分散液中的液滴尺寸或液滴尺寸的分布大致相同。
[0094] 根據(jù)一個實施方案，稀釋水可以包含添加劑，所述添加劑選自滲透劑、稠化劑、緩 沖劑、抗氧化劑或著色劑。
[0095] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的自我防腐型油分散液不含常規(guī)防腐劑。
[0096] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的自我防腐型油分散液不含苯扎氯銨、溴棕三甲 銨、芐索氯銨或其它刺激性防腐劑。根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含氧氯組 分。
[0097] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含鋅。
[0098] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含殺生物劑，特別是雙胍鹽。
[0099] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含硼酸鹽與氨基醇的絡(luò)合物。根據(jù) 一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含硼酸鹽-多元醇絡(luò)合物。
[0100] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含鋅以及硼酸鹽與氨基醇的絡(luò)合 物。根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含鋅以及硼酸鹽-多元醇絡(luò)合物。
[0101] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含丙二醇。
[0102] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含妥布霉素。根據(jù)一個具體實施方 案，本發(fā)明的油分散液不含抗生素。
[0103] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含透明質(zhì)酸鈉。
[0104] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含山梨酸。根據(jù)一個具體實施方案， 本發(fā)明的油分散液不含乙二胺四乙酸鈉。根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含 乙二胺四乙酸鈉且不含山梨酸。
[0105] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含聚合季銨化合物。
[0106] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含羥烷基纖維素聚合物和/或聚 (亞燒基）-醇。
[0107] 根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明的油分散液不含磷脂。根據(jù)一個具體實施方案，本 發(fā)明的油分散液不含粘膜粘附性聚合物。
[0108] 在本發(fā)明中，硼酸不是緩沖劑。特別地，硼酸既不作為pH緩沖系統(tǒng)（例如硼酸/ 硼酸鹽系統(tǒng)）的成員使用，也不以能夠?qū)Ρ景l(fā)明的組合物提供緩沖作用的濃度使用。
[0109] 實施例
[0110] 通過以下實施例進一步說明本發(fā)明。
[0111] 實施例1 :自我防腐型水何油乳液
[0112] 乳液 1
[0113]

【權(quán)利要求】
1. 一種包含分散油相、水相和至少一種表面活性劑的油分散液，其中所述油分散液包 含硼酸或其鹽，所述硼酸或其鹽的量以所述油分散液的總重量計在0. 005重量％到0. 075 重量％的范圍內(nèi)，其中所述硼酸的量是防腐有效量，該防腐有效量使得所述油分散液是自 我防腐型的，且其中所述分散液不含山梨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的油分散液，其具有足夠的防腐活性以符合美國藥典和/或歐 洲藥典的防腐功效要求。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的油分散液，其中所述分散液是水包油乳液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其中所述硼酸的量在 0· 008%到 0· 05%、優(yōu)選 0· 01%到 0· 05%、更優(yōu)選 0· 01%到 0· 02% w/w 的范圍內(nèi)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其中硼酸采取硼酸或其鹽的 形式，特別是硼酸鈉、偏硼酸鈉、硼酸鈣、硼砂、二硼酸三銅、硼酸三油醇酯、硼酸鋰、三（三 甲基硅烷基）硼酸酯、硼酸乙酯、四氟硼酸鉀、硼酸二氫二鈉、硼酸錳、硼酸油醇酯、硼酸三 戊酯、硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三（十二酯）、硼酸三銨或其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其中所述油相包含油，所述 油選自礦物油，例如礦脂或液體石蠟；中鏈甘油三酯（MCT);甘油三酯油；植物油，例如蓖麻 油、玉米油、橄欖油、大豆油、芝麻油、棉籽油、甜杏仁油或任何合適的植物油；脂肪酸、肉豆 蘧酸異丙酯、油性脂肪醇、山梨醇與脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其包含陽離子型表面活性劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的油分散液，其中所述陽離子型表面活性劑選自西他氯銨 (CKC)、芐索氯銨、溴棕三甲銨、陽離子脂質(zhì)、油胺、硬脂胺、DOTAP氯化物（N-[ 1-(2，3-二油 酰氧基）丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨）、DOPE(二油酰磷脂酰乙醇胺）、聚（乙烯亞胺） (PEI)、聚-L-賴氨酸（PLL)或其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其包含非離子型表面活性劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的油分散液，其中所述非離子型表面活性劑選自泰洛沙泊；泊 洛沙姆，例如泊洛沙姆282或泊洛沙姆188或普朗尼克F-68LF或Lutrol F68 ;聚山梨醇酯， 例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80 ;S〇lut〇l ;聚氧乙烯脂肪酸酯，例如Emulphor ;聚氧乙 烯燒基醚；聚氧乙烯菌麻油衍生物，例如Cremophor EL或Cremophor RH;聚氧乙烯山梨糖 醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二烷基硫酸鈉；山梨糖醇酐酯；維生素 E衍生物，例 如維生素 E-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；或其混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其另外包含治療活性劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的油分散液，其中所述治療活性劑選自抗過敏藥，例如色甘 酸鈉、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、西替利嗪、奧洛他定、酮替芬、氮卓斯汀、依匹斯汀、伊 美斯汀、左卡巴斯汀、特非那定、阿司咪唑和氯雷他定、吡拉明或非尼臘明；合成糖皮質(zhì)激素 和鹽皮質(zhì)激素和更通常地衍生自膽固醇代謝的激素形式（黃體酮、雌激素、雄性激素如睪 酮DHEA和其衍生物）；消炎藥，例如可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞 米松21-磷酸酯、氟喹諾酮、甲羥松、潑尼松、甲潑尼龍、醋酸潑尼松龍、氟米龍、曲安奈德、 倍他米松、氯替潑諾、氟米松、莫米松、達那唑、倍氯米松、二氟潑尼酯和醋酸曲安奈德和其 衍生物；非類固醇消炎藥，例如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、2-芳基 丙酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸、昔康、磺酰苯胺、吡唑烷衍生物、芳基烷酸、3-苯酰苯基乙酸 和衍生物、吡羅昔康和C0X2抑制劑，例如羅非昔布、雙氯芬酸、尼美舒利、奈帕芬胺；抗腫 瘤藥，例如卡莫司汀、順鉬、絲裂霉素和氟尿嘧啶；免疫藥物，例如疫苗和免疫刺激劑；胰島 素、降血鈣素、甲狀旁腺激素和肽和血管加壓素下丘腦釋放因子；β腎上腺素能阻斷藥，例 如馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸左布諾洛爾和鹽酸倍他洛爾、噻嗎洛爾基質(zhì)、倍他洛爾、阿替洛爾、 倍芬多爾、美替洛爾、佛司可林、卡替洛爾、腎上腺素、雙特戊酰酯、oxonolol、乙酰唑胺基 質(zhì)和甲醋唑胺；細胞因子，白介素，前列腺素（還有抗前列腺素和前列腺素前體），例如拉 坦前列素、比馬前列素、他氟前列素或曲伏前列素，和生長因子（生長因子，例如表皮生長 因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)生長因 子、膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、NGF、EP0、P1GF);抗血管生成化合物，例如VEGF抑制劑、 VEGF可溶性受體、VEGF-trap、VEGF抗體、VEGF-trap、抗VEGF-siRNA ;抗體或抗體片段、寡 聚適體、適體和基因片段（寡核苷酸、質(zhì)粒、核酶、小干擾RNA、核酸片段、肽、反義序列）；免 疫調(diào)節(jié)劑，例如天然或合成環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、西羅莫司、他克莫司、沙利度胺、他莫昔芬；促 分泌素，例如匹魯卡品或celameline ;粘蛋白促分泌素，例如15(S)-HETE、依卡倍特或地夸 磷索；抗溶解血栓劑和血管擴張劑，例如rtPA、尿激酶、血纖維蛋白溶酶、一氧化氮供體；雄 激素模擬劑、亞麻籽油補充劑、腺苷A3受體激動劑、角鯊烯；抗氧化劑，例如葉黃素、維生 素，特別是維生素 A ;碳酸酐酶抑制劑，例如布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯苯 磺胺；擬交感神經(jīng)藥，例如溴莫尼定、安普樂定、地匹福林、腎上腺素；擬副交感神經(jīng)藥，例 如匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑，例如毒扁豆堿、二乙氧膦酰硫膽堿；抗病毒藥，例如碘苷、三 氣胸昔、阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋和干擾素；抗生素，例如氣基糖昔、碳頭 孢烯、碳青霉烯、頭孢菌素、糖肽、青霉素、多肽、喹諾酮、磺胺、四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、新 霉素、多粘囷素、短桿囷膚、頭抱氣節(jié)、土霉素、氣霉素、卡那霉素、利福平、妥布霉素、慶大霉 素、環(huán)丙沙星、氨基糖苷、紅霉素、頭孢他啶、萬古霉素、亞胺培南；抗真菌劑，例如多烯抗生 素、唑衍生物、咪唑、三唑、烯丙胺、兩性霉素 B和咪康唑；抗細菌劑，例如磺胺、磺胺嘧啶、磺 胺醋酰、磺胺甲二唑和磺胺異曝唑、呋喃西林和丙酸鈉；和/或其衍生物；和/或其前藥；和 /或其前體；和/或其可接受的鹽；所述治療活性劑是單獨的或組合的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的油分散液，其用于治療眼睛疾病或眼 睛病癥。
14. 一種制造根據(jù)權(quán)利要求1到13中任一權(quán)利要求所述的油分散液的方法，其包含乳 化和混合所述水相和所述油相與表面活性劑的步驟。
15. -種多劑量容器，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的油分散液。
16. 硼酸在油分散液中作為防腐促進劑的用途，所述硼酸的量以所述油分散液的總重 量計在0. 005重量％到0. 075重量％的范圍內(nèi)。
【文檔編號】A61K47/10GK104220048SQ201380009668
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月23日
【發(fā)明者】讓-塞巴斯蒂安·加里格, 弗里德里克·拉倫曼德, 貝蒂·菲利普斯 申請人:參天股份公司