觸發(fā)響應(yīng)性鏈碎裂聚合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有包含交替的N-保護的羥甲基苯胺單元(“間隔基”)和連接基單元的主鏈的聚合物。
【專利說明】觸發(fā)響應(yīng)性鏈碎裂聚合物
[0001] 優(yōu)先權(quán)請求
[0002] 本申請要求2012年5月18日提交的美國臨時申請第61/648, 715號、2012年5 月18日提交的美國臨時申請第61/649,205號、2012年8月30日提交的美國臨時申請第 61/695, 093號和2012年8月30日提交的美國臨時申請第61/695, 097號的優(yōu)先權(quán)。所有 這些申請的公開內(nèi)容通過引用其全文并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及可經(jīng)由脫保護反應(yīng)降解或解聚成組分單元的聚合物。更具體而言，本 發(fā)明涉及包含羥甲基取代的苯胺結(jié)構(gòu)單元的此類聚合物。這些聚合物用各種保護基團官能 化，其一經(jīng)脫保護即經(jīng)由鏈碎裂機制促進聚合物的快速降解。

【背景技術(shù)】
[0004] 可降解聚合物為人們所知已有一段時間，最初尋求的是長期可生物降解的 應(yīng)用。近來，能夠在特定條件下分解的聚合物已受到關(guān)注，具體而言，所謂的"自降解 (self-immolative) "聚合物已受到顯著的關(guān)注。自降解聚合物通常由在一端處由在特定條 件下選擇性反應(yīng)的官能團（即保護基團）封端的重復單元構(gòu)成。保護基團一移除，聚合物 即以頭到尾的方式從一端向另一端降解。
[0005] 人們已提出各種設(shè)計、合成和解聚自降解聚合物的方法。若干研究小組已報告了 使用含有重復的羥甲基苯胺單元和受保護的端胺的自降解聚合物的成功。當使這些聚合物 經(jīng)受脫保護條件時，保護基團從端胺移除并且降解通過聚合物主鏈傳播。這些自降解聚合 物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元為2-或4-羥甲基苯胺，其為允許降解所需的1，4-或1，6-消除的結(jié)構(gòu)。 盡管在一些情況下，C02的釋放為聚合物主鏈降解的驅(qū)動力，但所述頭到尾傳播是一個緩慢 的過程。
[0006] 含有胺保護的2, 4-雙（羥甲基）苯胺主鏈的自降解低聚物也已見報告。該體系 的主要限制在于需要以逐步的方式合成所述低聚物；聚合以獲得重復單元的長鏈是不可行 的。
[0007] 能夠在外界刺激的存在下立即降解，從而釋放可包含化學或生物學上可用的化合 物的重復單元的聚合物將在很多科學【技術(shù)領(lǐng)域】中獲得效用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明針對上述背景提供相對于現(xiàn)有技術(shù)的某些優(yōu)勢和進步。
[0009] 所公開的發(fā)明涉及含有包含交替的N-保護的羥甲基苯胺單元（"間隔基"）和"連 接基"單元的主鏈的聚合物。這些間隔基通過間隔基的羥基共價連接到連接基。所述連接 基由含有至少兩個官能團的前體分子或試劑（"連接劑"）形成，所述官能團能夠與間隔基 的羥基形成共價鍵或可轉(zhuǎn)化為能夠與間隔基的羥基形成化學鍵的基團。羥甲基苯胺的側(cè)胺 基攜帶有保護基團。當該保護基團被移除（脫保護）時，產(chǎn)生游離胺并通過每個間隔基的 羥甲基的連續(xù)的1，6和1，4消除而促進聚合物降解。在聚合物的每個重復的間隔基單元處 同時發(fā)生的1，6和1，4消除導致"鏈碎裂"解聚事件以及聚合物的立即降解。所產(chǎn)生的過 程不同于自降解聚合物逐步的頭到尾傳播的降解。
[0010] 在一個方面，本發(fā)明提供了式I的聚合物：

【權(quán)利要求】
1. 式I的聚合物： 其中
Rp為氣保護基團； -CH2O-Rf基團在氮的鄰位或?qū)ξ唬? 每個R1獨立地為氫、-CH2O-R^、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素，條件是不超過一 個R1為-CH20-&_，并且當R1為-CH20-&_時，其在相對于N的剩余對位或鄰位； q為1、2或3 ; &為連接基； R2為氫、烷基、烯基、烷基_烷氧基、芳基或芳基烷基；和 n為 2 至約 100,000。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物，其中 每個R1獨立地為氫、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；和 每個Rlj獨立地為燒基、稀基、-C(0)-、-C(0)-燒基-(0)C_、-C(0)-環(huán)燒基-(0)C_、-C(〇)-芳基-(0)C_、-C(〇)-雜芳基-(0)C_、-C(〇)-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-(0) C_、-C(〇)-芳基-燒基-芳基-(0)C_、-C(〇)-燒基-環(huán)燒基-燒基-(0)C_、-C(〇)-燒 基-芳基-烷基-(〇)C-、-C(0)NR-烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-芳 基-NR(0)C-、-C(0)NR-雜芳基-NR(0)C-、-C(0)NR-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(0) NR-芳基-烷基-芳基-NR(0)C-、-C(0)NR-烷基-環(huán)烷基-烷基-NR(0)C-、-C(0)NR-烷 基-芳基-烷基-NR(0)C-、-C(O)O-烷基-0(0)C-、-C(O)O-環(huán)烷基-0(0)C-、-C(O)O-芳 基-〇(0)C-、-C(0)O-雜芳基-0(0)C-、-C(0)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-0(0)C-、-C(0) 〇_芳基-燒基-芳基 _〇 (〇)C-、-C(0)O-燒基-環(huán)燒基-燒基-0 (0)C-、-C(0)O-燒基-芳 基-烷基-〇 (0)c-、-C(0)S-烷基-S(0)c-、-C(0)S-環(huán)烷基-S(0)c-、-C(0)S-芳基-S(0) c-、-C(0)S-雜芳基-S(0)c-、-C(0)S-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-S(0)c-、-C(0)S-芳基-烷 基-芳基-S(0)c-、-C(0)S-烷基-環(huán)烷基-烷基-S(0)c-、-C(0)S-烷基-芳基-烷基-S(0) C-、-C(〇)-燒基燒基-(0)C-、-C(〇)-環(huán)燒基環(huán)燒基-(0)C-、-C(〇)-芳基芳 基-(0)C_、-C(0)-燒基-NR-燒基-(0)C_、-C(0)-環(huán)燒基-NR-環(huán)燒基-(0)C_、-C(0)-芳 基-NR-芳基-(0)C_、-C(0)-燒基-S-燒基-(0)C_、-C(0)-亞燒基-S-亞燒基-(0) C-、-C(0)-環(huán)燒基-S-環(huán)燒基-(0)C-、-C(0)-芳基-S-芳基-(0)C-、-C(S)-C(S)-燒 基-(S)C_、-C(S)-亞燒基-(S)C_、-C(S)-環(huán)燒基-(S)C_、-C(S)-芳基-(S)C_、-C(S)-雜 芳基-(S)C_、-C(S)-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-(S)C_、-C(S)-芳基-燒基-芳基-(S) C-、-C(S)-燒基-環(huán)燒基-燒基-(S)C-、-C(S)-燒基-芳基-燒基-(S)C-、-C(S)NR-燒 基-NR(S)C-、-C(S)NR-環(huán)烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-雜芳基-NR(S) C-、-C⑶NR-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-NR(S)C-、-C⑶NR-芳基-烷基-芳基-NR⑶ C-、-C(S)NR-烷基-環(huán)烷基-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(S)C-、-C(S) o-烷基-o(S)c-、-C(S)O-環(huán)烷基-O(S)c-、-C(S)O-芳基-O(S)c-、-C(S)O-雜芳基-O(S)C-、-C(S)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán)燒基-0 (S)C-、-C(S)O-芳基-燒基-芳基-0 (S)C-、-C(S) o-烷基-環(huán)烷基-烷基-o(S)c-、-C(S)o-烷基-芳基-烷基-O(S)c-、-C(S)S-烷基-S(S) c-、-C(S)S-環(huán)烷基-S(S)c-、-C(S)S-芳基-S(S)c-、-C(S)S-雜芳基-S(S)c-、-C(S)S-環(huán)烷 基-燒基-環(huán)燒基_S(S)C-、-C(S)S-芳基-燒基-芳基-S(S)C-、-C(S)S-燒基-環(huán)燒基-燒 基-S(S)C-、-C(S)S-燒基-芳基-燒基-S(S)C-、-C(S)-燒基燒基-(S)C-、-C(S)-環(huán) 燒基環(huán)燒基-(S)C-、-C(S-C(S)-芳基芳基-(S)C-、-C(S)-燒基-NR-燒基-(S) C_、_C(S)-環(huán)燒基-NR-環(huán)燒基-(S)C_、_C(S)-芳基-NR-芳基-(S)C_、_C(S)-燒基-S-燒 基-(S)C-、-C(S)-環(huán)燒基-S-環(huán)燒基-(S)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(S)C-、-C(S)-燒 基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒基-(0)C-、-C(S)-芳基-(0)C-、-C(S)-雜芳基-(0)C-、-C(S)-環(huán) 燒基-燒基-環(huán)燒基_ (〇)C_、_C(S)-芳基-燒基-芳基-(0)C_、_C(S)-燒基-環(huán)燒基-燒 基-(0)c-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(0)c-、-C⑶NR-烷基-NR(0)C-、-C⑶NR-環(huán)烷 基-NR(0)c-、-C(S)NR-芳基-NR(0)c-、-C(S)NR-雜芳基-NR(0)c-、-C(S)NR-環(huán)烷基-烷 基-環(huán)烷基-NR(0)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(0)C-、-C(S)NR-烷基-環(huán)烷基-烷 基-NR(0)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(0)C-、-C(S) 0-烷基-0 (0)C-、-C(S) 0-環(huán)烷 基-〇 (0)C-、-C(S)O-芳基-0 (0)C-、-C(S)O-雜芳基-0 (0)C-、-C(S)O-環(huán)燒基-燒基-環(huán) 烷基-0(0)c-、-C⑶〇-芳基-烷基-芳基-0(0)c-、-C⑶〇-烷基-環(huán)烷基-烷基-0(0) c-、-C⑶〇-烷基-芳基-烷基-0(0)c-、-C⑶S-烷基-s(o)c-、-C⑶S-環(huán)烷基-S(O) c-、-C(S)S-芳基-S(0)c-、-C(S)S-雜芳基-S(0)c-、-C(S)S-環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷基-S(0) c-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(0)c-、-C(S)S-烷基-環(huán)烷基-烷基-S(0)c-、-C(S)S-烷 基-芳基-燒基-S(0)C-、-C(S)-燒基燒基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒基環(huán)燒基-(0) C_、-C(S)-芳基-〇-芳基-(0)C_、-C(S)-燒基-NR-燒基-(0)C_、-C(S)-環(huán)燒基-NR-環(huán) 燒基-(0)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(0)C-、-C(S)-燒基-S-燒基-(0)C-、-C(S)-環(huán)燒 基-S-環(huán)烷基-(0)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(0)C-或上述的任何組合，其中R為H、烷基、 環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中 Q為芳基、烷基、環(huán)烷基、烷基-芳基-烷基、芳基-烷基-芳基或環(huán)烷基-烷基-環(huán)烷 基，其每一個任選被芳基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代或齒素中的一種或多 種所取代；和 R為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中D為芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜烷基或雜芳基，其每一個任選被 芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代、亞氨基或鹵素中的一種或多種所 取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚合物，其中每個RJ蟲立地為：
其中 每個m獨立地為1至約100 ;和 R為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的聚合物，其中I包含含有兩個或更多個羥基部分 的生物活性單元、含有兩個或更多個氨基部分的生物活性單元、含有兩個或更多個巰基部 分的生物活性單元、或者含有兩個或更多個羧酸部分的生物活性單元。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6中任一項所述的聚合物，其中所述生物活性單元為殺真菌劑、除草 齊U、除蟲劑、殺螨劑、殺藻劑、拒食劑、殺鳥劑、殺菌劑、驅(qū)鳥劑、化學絕育劑、脫葉劑、干燥劑、 消毒劑、除草劑安全劑、誘蟲劑、殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、哺乳動物驅(qū)避劑、交配干擾劑、軟體動物殺 滅劑、殺線蟲劑、植物激活劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、殺鼠劑、化學信息素、增效劑、殺病毒劑或藥 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的聚合物，其中每個Rp獨立地為-X-Y-Z， 其中 X為-CO-、-C02-、-SO2-或-C(O)NR" -，其中R"為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基； Y為-CH2-、-CH2CH2-或化學鍵；和 Z為芳基、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、C(0)烷基、烷基-二硫化物或NR23R24,其 每一個任選被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、環(huán)烷基、氧代、亞氨基或齒素中的 一種或多種所取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的聚合物，所述聚合物呈低聚物、樹枝狀聚合物、交 聯(lián)網(wǎng)狀物、繩股、膜、纖維、樹脂、粘合劑、涂層、水凝膠、有機凝膠或顆粒的形式。
10. 制備權(quán)利要求1的聚合物的方法，所述方法包括： (a)混合式II的化合物與一種或多種連接劑： 其中
R2為氫、烷基、烯基、烷基_烷氧基、芳基或芳基烷基；q為1、2或3 ; 每個R1獨立地為氫、-CH20H、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；條件是不超過一個R1為-CH20H，并且當R1為-CH20H時，其在相對于N的對位和/或剩余鄰位；和 (b)分離根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I聚合物。
11. 制備式III的化合物的方法：
其中 R2為氫、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基；q為1、2或3 ;和 每個R1獨立地為氫、-CH20H、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或鹵素；條件是不超過一個R1為-CH20H，并且當R1為-CH20H時，其在相對于N的對位和/或剩余鄰位；所述方法包 括： (a) 對式I的聚合物脫保護；和 (b) 分離式III的化合物。
12. 混合物，所述混合物包含權(quán)利要求1-9中任一項的聚合物和一種或多種物質(zhì)。
13. 從權(quán)利要求13的混合物釋放所述物質(zhì)的方法，所述方法包括使所述混合物經(jīng)受解 聚條件。
14. 制備權(quán)利要求13的混合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的聚合物與物質(zhì)混 合。
【文檔編號】A61K47/34GK104508004SQ201380025907
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】程建軍, 張彥峰 申請人:伊利諾伊大學董事會