一種具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于聚合物合成技術(shù)，特別是一種具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多重響應(yīng)型納米藥物載體能夠?qū)煞N或兩種以上刺激源產(chǎn)生響應(yīng)，這種響應(yīng)有可 能是在病灶部位同時發(fā)生，或者是在納米載體傳輸藥物的過程中有序地發(fā)生，因此具有多 重響應(yīng)性的納米藥物載體在藥物運輸和釋放過程中可能具有更好的可控效果。溫度響應(yīng) 性、pH響應(yīng)性、糖響應(yīng)性、氧化還原響應(yīng)性等各種刺激響應(yīng)性的蛋白質(zhì)反應(yīng)性高分子，由于 其在對蛋白質(zhì)藥物負載及對蛋白質(zhì)等生物大分子的改性方面存在潛在的應(yīng)用價值，而引起 了當(dāng)前生物技術(shù)方面的極大關(guān)注。現(xiàn)已證明，通過共價鍵連接到蛋白質(zhì)上的大分子會顯著 降低蛋白質(zhì)的活性，其中很重要的影響因素就是大分子的分子量及其分布。而現(xiàn)在大多數(shù) 的蛋白質(zhì)反應(yīng)性高分子的合成都是基于自由基合成，由于其合成過程存在不可控性，故合 成的端基功能性高分子分子量及分子量分布較寬。
[0003] 端基功能化的PGE由于其具有中性、無毒、良好的生物相容性等特點，對生物大分 子如蛋白質(zhì)及其組裝體、納米顆粒以及各種宏觀材料表面進行改性的應(yīng)用最為廣泛，但隨 著時代的發(fā)展，單一功能的高分子遠遠不能滿足對生物大分子多重性能方面的需求。
[0004] 本發(fā)明中合成的端基功能化的高分子采用了可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合 (Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization，RAFT)聚合及 巰基-雙鍵點擊反應(yīng)，合成出的高分子分子量可控，可合成出各種所需分子量的高分子鏈 段，并且分子量分布窄，本發(fā)明中使用該方法合成出的端基功能化聚合物分子量分布均在 1. 01-1. 11 之間。
[0005] 此外，為滿足對生物大分子多功能的要求，本發(fā)明合成的端基功能化高分子均具 有生物響應(yīng)性或多重生物響應(yīng)性，例如溫度響應(yīng)性、pH響應(yīng)性、糖響應(yīng)性，而且，所合成的高 分子均為水溶性高分子，為其在水溶液環(huán)境對生物大分子的改性提供了有利的條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對上述存在問題，提供一種能與生物大分子反應(yīng)的端基功能化 的窄分布并且具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0008] 一種具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 一種具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為：
式中：R，Q為聚合物單體；n是指單體的聚合度為10-150 ;所述聚合物單體為為N-異丙 基丙烯酰胺，4-乙烯基吡啶，4-(1，6-二氧-2, 5-二氮雜-7-氨基乙二酰）苯硼酸頻哪醇酯 三種單體中的一種或兩種任意比例的混合物。
2. -種如權(quán)利要求1所述具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物的制備方法，其特征在 于步驟如下： 1) 端基為十二烷基三硫代碳酸酯的聚合物的合成 將聚合物單體、鏈轉(zhuǎn)移劑和引發(fā)劑偶氮二異丁腈（AIBN)分別溶于重蒸過的二氧六環(huán) 中，氮氣保護下混合，冷凍-抽真空-解凍重復(fù)進行三次后，置于70°C油浴中反應(yīng)17小時， 產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥后得到端基為十二烷基三硫代碳酸酯的聚合物； 2) 端基為硫醇的聚合物的合成 將上述端基為十二烷基三硫代碳酸酯的聚合物溶于重蒸過的四氫呋喃（THF)中，氮氣 保護下加入正己胺和甲基吡唑磷酸鹽，混合后，冷凍-抽真空-解凍重復(fù)進行三次，然后置 于25°C水浴中反應(yīng)3小時，產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥后得到端基為硫醇的聚合物； 3) 端基為N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)的聚合物的合成 將上述端基為硫醇的聚合物、N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺（NAS)分別溶于重蒸過的四氫 呋喃（THF)中，氮氣保護下混合并加入三乙胺，冷凍-抽真空-解凍重復(fù)進行三次后，置于 25°C水浴中反應(yīng)24小時，產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥后得到具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性 聚合物，即端基為N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)的聚合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物的制備方法，其特征在 于：所述聚合物單體為為N-異丙基丙烯酰胺，4-乙烯基吡啶，4-(1，6-二氧-2, 5-二氮 雜-7-氨基乙二酰）苯硼酸頻哪醇酯三種單體中的一種或兩種任意比例的混合物；鏈轉(zhuǎn)移 劑為十二烷基三硫代碳酸酯-2-甲基-丙酸（DMP)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物的制備方法，其特征在 于：所述步驟1)中聚合物單體、鏈轉(zhuǎn)移劑和引發(fā)劑AIBN的摩爾比為1 :1 :2-1 :1:5 ;聚合物 單體與二氧六環(huán)的摩爾比為1 :5_7。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物的制備方法，其特征在 于：所述步驟2)中端基為十二烷基三硫代碳酸酯的聚合物、正己胺和甲基吡唑磷酸鹽的 摩爾比約為1 :1〇 :1. 2 ;端基為十二烷基三硫代碳酸酯的聚合物與四氫呋喃的摩爾比為1 : 197-247。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物的制備方法，其特征在 于：所述步驟3)中端基為硫醇的聚合物與四氫呋喃的摩爾比1 :197-247 ;N-丙烯酰氧 基琥珀酰亞胺與四氫呋喃的摩爾比為1 :〇. 24-0. 36 ;端基為硫醇的聚合物與N-丙烯酰 氧基琥珀酰亞胺（NAS)的摩爾比為1 :5-20 ;端基為硫醇的聚合物與三乙胺的摩爾比為 1:1. 15-1. 44〇
【專利摘要】一種具有多重刺激響應(yīng)性的水溶性聚合物，其結(jié)構(gòu)通式為：式中：R，Q為聚合物單體；n是指單體的聚合度為10-150；所述聚合物單體為為N-異丙基丙烯酰胺，4-乙烯基吡啶，4-(1,6-二氧-2,5-二氮雜-7-氨基乙二酰)苯硼酸頻哪醇酯三種單體中的一種或兩種任意比例的混合物。本發(fā)明的優(yōu)點是：該水溶性聚合物不僅可以實現(xiàn)對高分子的分子結(jié)構(gòu)進行調(diào)控，還可以實現(xiàn)對高分子分子量及分布的精確控制；單體的適用性廣，可以利用該方法合成出具有生物響應(yīng)性或多重響應(yīng)性的高分子，例如溫度響應(yīng)性、pH響應(yīng)性、糖響應(yīng)性等；合成的端基功能化高分子可以實現(xiàn)對生物大分子如蛋白質(zhì)的改性，構(gòu)建生物藥物等功能材料。
【IPC分類】C08F120-54, C08F220-54, C08F2-38, C08F8-30, C08F8-00, C08F130-06, C08F226-06
【公開號】CN104844746
【申請?zhí)枴緾N201510223833
【發(fā)明人】張珍坤, 張川, 劉帥宇, 鄭春雄, 史林啟
【申請人】南開大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月5日