用于治療缺血再灌注相關(guān)疾病的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療缺血再灌注相關(guān)病理的式(I)的化合物。
【專利說明】用于治療缺血再灌注相關(guān)疾病的化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療缺血再灌注相關(guān)病理的化合物的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 缺血再灌注是W在初始限制血液流向器官之后隨后恢復(fù)灌注W及伴隨的再氧合 為特征的病理狀況?？赡苊啡说?，血流和再氧合的恢復(fù)通常與組織損傷W及深度炎癥反應(yīng) 的增加相關(guān)（"再灌注損傷"）。缺血再灌注損傷存在于廣泛范圍的病理狀況中（表1)。
[0004] 表 1
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴的化合物，
其中： R1選自由以下組成的組：H、Cp8燒基、Cp8稀基、C2_ 8塊基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)、-Cp8燒 基-芳基、-Cp8烷基-雜環(huán)、-CV8烷基-NH2、-芳基-NH 2、-CV8烷基-O-芳基、-芳基-0H、 CV8烷基-0H、-C00R、-Cg烷基-0R、甲氧基羰基-CV8烷基、烷氧羰基-芳基、烷基氨基甲酰 基芳基以及_(氨基酸側(cè)鏈）； R2選自由以下組成的組：H、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、環(huán)烷基、芳基、-Cp8烷基-芳 基、-(V8 燒基-雜環(huán)、-Cp8 燒基-NRR'、-芳基-NRR'、-Cp8 燒基-OR、-Cp8 燒基-C00R、-C^8 烷基-OC (0) R、-(V8 烷基-N (R) C (0) R'、-芳基-0R、-芳基-C00R、-芳基-C0R、-芳基-OC (0) R、-芳基-N (R) C (0) R'、-CH (氨基酸側(cè)鏈）C02R、-CH (氨基酸側(cè)鏈）C (0) NR、-CH (CO2R)-氨 基酸側(cè)鏈以及CH(C0NRR'）-氨基酸側(cè)鏈； R3 是 COOH ; 彼此相同或不同的R和R'選自由以下組成的組：H、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、 環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、-CV8烷基-芳基；-CV8雜環(huán)烷基；保護(hù)基、-C(O)CH-(氨基酸側(cè) 鏈）-NHT、-NH-CH(氨基酸側(cè)鏈）COOT以及-CH(氨基酸側(cè)鏈）C00T，其中T選自H和Cp 8烷 基；彼此組合的R和R'能夠形成環(huán)燒基； 并且其中以上所述的燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)基可以用選自由以下組成的 組的一個或更多個部分取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、C00H、CO以及CV6烷基； 排除（1S，5R，7S) -3-乙基-2-氧代-6,8-二氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-7-羧酸、 (IR, 5S，7R) _3_ (p-甲氧基節(jié)基）_2_氧代_6,8_二氧雜_3_氣雜雙環(huán)[3. 2. 1]半_7_竣酸、 (11?，55,71〇-3-芐基-2-氧代-6,8-二氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-7-羧酸以及（11?，55， 7R) _3_ (p-苯基）-節(jié)基_2_氧代_6,8_二氧雜_3_氣雜雙環(huán)[3. 2. 1]半_7_竣酸化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： Rl選自由以下組成的組：H、CV8烷基、Cp8烯基、-Cp8烷基-苯基、-Cp 8烷基-OH以 及-CV8燒基-OR ; R2選自由芳基、-Cg烷基-芳基組成的組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中： Rl 是 H、Me、= CH2、CH2Ph、CH20H、CH20Bn ; R2 是 Ph、CH2Ph、CHPh2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物具有式（Ia)， 其中：
或具有式（Ib)， 其中：

5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物，還包括（1S，5R，7S)-3-乙 基_2_氧代_6,8_二氧雜_3_氣雜雙環(huán)[3. 2. 1]半_7_竣酸、（IR, 5S，7R) _3_ (p-甲氧基節(jié) 基）_2_氧代_6,8_二氧雜_3_氣雜雙環(huán)[3. 2. 1]半_7_竣酸、（IR, 5S，7R) _3_節(jié)基_2_氧 代-6,8-二氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-7-羧酸以及（lR，5S，7R)-3-(p-苯基）-芐 基-2-氧代-6,8-二氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-7-羧酸化合物，用作藥物。
6. -種式⑴的化合物， 其中：
R1選自由以下組成的組：H、Cp8燒基、Cp8稀基、C2_ 8塊基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)、-Cp8燒 基-芳基、-C1^烷基-雜環(huán)、-C1^烷基-NH2、-芳基-NH2、-CV8烷基-O-芳基、-芳基-0H、 CV8烷基-0H、-C00R、-Cg烷基-0R、甲氧基羰基-CV8烷基、烷氧羰基-芳基、烷基氨基甲酰 基芳基以及_(氨基酸側(cè)鏈）； R2選自由以下組成的組：H、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、環(huán)烷基、芳基、-Cp8烷基-芳 基、-(V8 燒基-雜環(huán)、-Cp8 燒基-NRR'、-芳基-NRR'、-Cp8 燒基-OR、-Cp8 燒基-C00R、-C^8 烷基-OC (0) R、-(V8 烷基-N (R) C (0) R'、-芳基-0R、-芳基-C00R、-芳基-C0R、-芳基-OC (0) R、-芳基-N (R) C (0) R'、-CH (氨基酸側(cè)鏈）C02R、-CH (氨基酸側(cè)鏈）C (0) NR、-CH (CO2R)-氨 基酸側(cè)鏈以及CH(C0NRR'）-氨基酸側(cè)鏈； R3選自由以下組成的組：H、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、環(huán)烷基、芳基、-Cp8烷基-芳 基、雜環(huán)、-C^8 烷基-雜環(huán)、-C (0) R，-C (0) OR，-C (0) NRR'、CH20R、CH2NRIT、-C (0) NH-CH (氨 基酸側(cè)鏈）C (0) OR、CH2NR-Fmoc、CH2NR-Boc 以及 CH2NR-CBz ; 彼此相同或不同的R和R'選自由以下組成的組：H、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、 環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、-CV8烷基-芳基；-CV8雜環(huán)烷基；保護(hù)基、-C(O)CH-(氨基酸側(cè) 鏈）-NHT、-NH-CH(氨基酸側(cè)鏈）COOT以及-CH(氨基酸側(cè)鏈）C00T，其中T選自H和Cp 8烷 基；彼此組合的R和R'能夠形成環(huán)燒基； 并且其中以上所述的燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)基可以被選自由以下組成的 組的一個或更多個部分取代：鹵素、CN、N02、NH2、OH、C00H、CO以及CV6烷基； 所述式（I)的化合物用于治療缺血再灌注相關(guān)病理或用于包含缺血再灌注的醫(yī)療程 序。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中： Rl選自由以下組成的組：H、CV8烷基、Cp8烯基、-Cp8烷基-苯基、-Cp 8烷基-OH以 及-CV8燒基-OR ; R2選自由芳基、-Cg烷基-芳基組成的組； R3選自由C (0) OR、-C (0) NRR'組成的組； 彼此相同或不同的R和R'選自由以下組成的組：H、CV8烷基、-Cp8烷基-NH2、-Cp 8烷 基-OH ;彼此組合的R和R'能夠形成環(huán)烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中： Rl 是 H、Me、= CH2、CH2Ph、CH20H、CH20Bn ; R2 是 Ph、CH2Ph、CHPh2 ; R3 是 C00H、COOMe、C0NHCH2CH2NH2、C0NHCH2CH20H、
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，以式（Ia)為特征： 其中：

或以式（Ib)為特征：
其中：

10. 根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述病理或醫(yī)療程序選自： -急性心肌缺血； -中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)缺血，其由顱內(nèi)動脈的大腦區(qū)域中的血栓或栓塞引起或由心臟 停搏引起，這意味著在某些大腦動脈區(qū)域中或在整個腦中血流永久或臨時的中斷； -具有以下特征的所有其他缺血病理：在減少或停止血流之后，隨后氧/營養(yǎng)素恢復(fù)流 入到組織； -大腦組織缺氧狀況，其中正常的氧合水平可以通過醫(yī)療干預(yù)來恢復(fù)，比如例如一氧化 碳中毒或溺水； -由缺氧、缺血或創(chuàng)傷引起的其他組織損傷，其能夠通過使細(xì)胞凋亡或自我吞噬達(dá)到產(chǎn) 生明顯的解剖學(xué)以及功能性病變的程度來引起死亡。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述病理或醫(yī)療程序選自： -手術(shù)程序，其中手術(shù)提供某些動脈區(qū)域?qū)⒁慌R時閉合，如例如在腎腫瘤切除手術(shù)中 發(fā)生； -用于被意圖用于移植的器官的外植、保存以及再植入方案，所述器官例如腎、心臟、 肺、肝臟、腸等； -慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE)。
12. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的至少一種化合物。
13. -種細(xì)胞培養(yǎng)基，包含如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)描述的至少一種式（I)的化合物。
14. 一種用于保存被意圖用于移植的外植器官的存儲裝置，所述存儲裝置包含如權(quán)利 要求6-9中任一項(xiàng)描述的至少一種式（I)的化合物。
15. -種用適當(dāng)?shù)脑噭?biāo)記的如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)描述的式（I)的化合物在用于 醫(yī)療成像目的、用于分析體外或體內(nèi)的組織以及器官的成像、用于評估和量化缺血再灌注 損傷以及用于監(jiān)控藥物的使用和效力的任何程序中的用途。
【文檔編號】A61P9/00GK104395321SQ201380026577
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月21日
【發(fā)明者】安東尼奧·瓜拉納, 費(fèi)德里科·科佐利諾 申請人:密涅瓦專利公司