不含堿化劑的拉喹莫德調(diào)配物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的拉喹莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原劑。本發(fā)明還提供一種用于制造所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法和包含所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的密封封裝。本發(fā)明另外提供用于治療罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體或用于減緩罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投與如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的用途，其用于治療罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體或用于減緩罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀。
【專利說明】不含堿化劑的拉喹莫德調(diào)配物
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年7月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/670, 268的優(yōu)先權(quán)，該臨 時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以援引加入方式并入本文中。
[0002] 本申請(qǐng)案通篇參考各種公開案、公開的專利申請(qǐng)案和專利。這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容 特此以其全文引用的方式并入本申請(qǐng)案中，以便更充分地描述本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)水 平。

【背景技術(shù)】
[0003] 拉喹莫德（Laquinimod)是一種化合物，其在急性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (aEAE)模型中已經(jīng)顯示為有效的（美國專利第6, 077, 851號(hào)）。其化學(xué)名稱是N-乙 基-N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學(xué)注 冊(cè)號(hào)是248281-84-7。合成拉喹莫德和制備其鈉鹽的方法公開于美國專利第6, 077, 851號(hào) 中。合成拉喹莫德的另一方法公開于美國專利第6, 875, 869號(hào)中。
[0004] 包含拉喹莫德鈉的醫(yī)藥組合物公開于例如美國專利第7, 989, 473號(hào)與PCT國際申 請(qǐng)公開案第WO 2005/074899號(hào)中。
[0005] 拉喹莫德鈉具有高口服生物可用性且已被推薦作為用于治療多發(fā)性硬化（MS) 的口服調(diào)配物。（波爾曼（Polman)，2005和桑德伯格-沃爾海姆（Sandberg-Wollheim)， 2005)。研宄也已顯示，拉喹莫德可降低復(fù)發(fā)性MS中活性MRI病變的發(fā)展。（波爾曼2005)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的拉喹莫德、一定量填充 劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原劑。
[0007] 本發(fā)明還提供一種用于制造穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物包 含治療有效量的拉喹莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中醫(yī)藥組合物不含堿化劑或 氧化還原劑，所述方法包含：a)獲得拉喹莫德、潤(rùn)滑劑和填充劑；b)混合來自步驟a)的拉 喹莫德、潤(rùn)滑劑和填充劑以實(shí)現(xiàn)不含堿化劑或氧化還原劑的干燥混合物；以及c)壓縮步驟 b)的干燥混合物以形成片劑。
[0008] 本發(fā)明還提供一種用于制造穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物包 含治療有效量的拉喹莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化 劑或氧化還原劑，所述方法包含：a)獲得所述拉喹莫德、所述潤(rùn)滑劑和所述填充劑；b)將所 述填充劑加入到混合器中；c)將拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；d)將步驟c) 的所述拉喹莫德溶液加入到步驟b)的所述混合器中；e)將所述拉喹莫德溶液和所述甘露 糖醇混合以形成顆粒；f)將來自步驟e)的所述顆粒干燥以形成經(jīng)干燥顆粒；g)篩選步驟 f)的所述經(jīng)干燥顆粒；h)將由步驟g)產(chǎn)生的所述顆粒研磨以形成經(jīng)研磨顆粒；i)將所述 潤(rùn)滑劑加入到步驟h)的所述經(jīng)研磨顆粒中以形成混合物；j)將步驟i)的所述混合物摻合 到混合器中以獲得不含堿化劑或氧化還原劑的干燥混合物；以及k)將步驟j)的所述干燥 混合物填充到膠囊中或?qū)⒉襟Ej)的所述干燥混合物壓縮以形成片劑。
[0009] 本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的拉喹莫德、一定量填 充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原劑，通過本文所描述的 方法制備。
[0010] 本發(fā)明還提供一種密封封裝，其包含本文中所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物。
[0011] 本發(fā)明還提供一種密封封裝，其含有穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物 包含治療有效量的拉喹莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿 化劑或氧化還原劑，且其中所述密封封裝的透濕性不大于9. 2毫克/天/升。
[0012] 本發(fā)明還提供一種用于治療罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的方法，其包含向 所述個(gè)體投與如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物以便由此治療所述個(gè)體。
[0013] 本發(fā)明還提供一種用于減緩罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥 狀的方法，其包含向所述個(gè)體投與如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物以便由此減緩所述個(gè) 體的多發(fā)性硬化癥狀。
[0014] 本發(fā)明還提供如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的用途，其用于治療罹患某一形 式的多發(fā)性硬化的個(gè)體。
[0015] 本發(fā)明還提供如本文所描述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的用途，其用于減緩罹患某一形 式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 拉喹莫德是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子：
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含： a) 治療有效量的拉嗟莫德， b) -定量填充劑，和 C)一定量潤(rùn)滑劑， 其中所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其呈固態(tài)形式組合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其不含堿化劑且其不含氧化還原劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述穩(wěn)定的醫(yī) 藥組合物的水分含量不超過4%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其含有低于1. 5重量％ H 2〇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其含有低于0. 5重量％ H 2〇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物中 非極性雜質(zhì)的總量相對(duì)于所述拉嗟莫德的量低于0. 5重量％。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑W 固體粒子形式存在于所述組合物中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑是乳糖、單水合乳糖、淀 粉、異麥芽糖、甘露糖醇、哲基己酸淀粉鋼、山梨糖醇、噴霧干燥的乳糖、無水乳糖或其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑是甘露糖醇或單水合 乳糖。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑 W固體粒子形式存在于所述組合物中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸儀或硬脂酷 富馬酸鋼。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1到12中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述穩(wěn)定的 醫(yī)藥組合物不含崩解劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物不含交聯(lián) 駿甲纖維素鋼。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉嗟莫德是 拉嗟莫德的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是裡鹽、鋼鹽或巧鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉嗟莫德的所述醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽是拉嗟莫德鋼。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1到16中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉嗟莫德W 固體粒子形式存在于所述組合物中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉嗟莫德的 所述治療有效量是0. 25mg到1. 5mg。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉嗟莫德的所述治療有效量是 0? 5mg。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉唾莫德的所述治療有效量是 0. 6mg〇
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉唾莫德的所述治療有效量是 1.Omgo
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中拉唾莫德的所述治療有效量是 1. 2mg〇
23. 根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑 是在所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的總重量的0. 5%到2. 0%之間。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1到23中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑 是在所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的總重量的89. 0%到99. 5%之間。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其主要由拉嗟莫 德鋼、甘露糖醇和硬脂酸儀組成。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其W所述醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)包含 0. 21 %到0. 35%拉嗟莫德的所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、89. 0%到99. 5%甘露糖醇和0. 5% 到2.0 %硬脂酸儀。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其W所述醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)包 含0. 15%到0. 35%拉嗟莫德的所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、97. 65%到99. 5%甘露糖醇和 0.5 %到2.0 %硬脂酸儀。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含約0. 21 %拉嗟莫德鋼、約 98. 80 %甘露糖醇和約0. 99 %硬脂酸儀。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含0. 21 %拉嗟莫德鋼、98. 80%甘 露糖醇和0.99 %硬脂酸儀。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含約0. 64mg拉嗟莫德鋼、約 300mg甘露糖醇和約3. Omg硬脂酸儀。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含0. 64mg拉嗟莫德鋼、 300mg甘露糖醇和3. Omg硬脂酸儀。
32. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含約0. 19 %拉嗟莫德鋼、約 98. 94%甘露糖醇和約0. 87 %硬脂酸儀。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含0. 19%拉嗟莫德鋼、98. 94%甘 露糖醇和0.87 %硬脂酸儀。
34. 根據(jù)權(quán)利要求17到33中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述拉嗟莫 德固體粒子總量的10體積％或10體積％ ^上具有尺寸大于40微米。
35. 根據(jù)權(quán)利要求17到34中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其中所述拉嗟莫 德固體粒子總量的50體積％或50體積％ ^上具有尺寸大于15微米。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1到35中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其呈片劑形式。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1到35中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其呈膠囊形式。
38. -種用于制造穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物包含治療有效量 的拉嗟莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原 劑，所述方法包含： a) 獲得所述拉嗟莫德、所述潤(rùn)滑劑和所述填充劑； b) 將來自步驟a)的所述拉嗟莫德、所述潤(rùn)滑劑和所述填充劑混合W獲得不含堿化劑 或氧化還原劑的干燥混合物；w及 C)將步驟b)的所述干燥混合物壓縮W形成片劑。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其包含使所述潤(rùn)滑劑在步驟b)之前通過篩網(wǎng)。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38或39中任一權(quán)利要求所述的方法，其包含使所述填充劑在步驟 b)之前通過篩網(wǎng)。
41. 一種用于制造穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物包含治療有效量 的拉嗟莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原 劑，所述方法包含： a) 獲得所述拉嗟莫德、所述潤(rùn)滑劑和所述填充劑； b) 將所述填充劑加入到混合器中； C)將拉嗟莫德溶解在水中W形成拉嗟莫德溶液； d) 將步驟C)的所述拉嗟莫德溶液加入到步驟b)的所述混合器中； e) 將所述拉嗟莫德溶液和所述甘露糖醇混合W形成顆粒； f) 將來自步驟e)的所述顆粒干燥W形成經(jīng)干燥顆粒； g) 篩選步驟f)的所述經(jīng)干燥顆粒； h) 將由步驟g)產(chǎn)生的所述顆粒研磨W形成經(jīng)研磨顆粒； i) 將所述潤(rùn)滑劑加入到步驟h)的所述經(jīng)研磨顆粒中W形成混合物； j) 將步驟i)的所述混合物滲合到混合器中W獲得不含堿化劑或氧化還原劑的干燥混 合物；化及 k) 將步驟j)的所述干燥混合物填充到膠囊中或?qū)⒉襟Ej)的所述干燥混合物壓縮W形 成片劑。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其包含使所述潤(rùn)滑劑在步驟i)之前通過篩網(wǎng)。
43. 根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的方法，其包含使所述填充劑在步驟i)之前通過篩網(wǎng)。
44. 一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的拉嗟莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn) 滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原劑，通過根據(jù)權(quán)利要求38到43中任一權(quán) 利要求所述的方法制備。
45. -種密封封裝，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到37中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組 合物。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的密封封裝，其進(jìn)一步包含干燥劑。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的密封封裝，其中所述干燥劑是娃膠。
48. 根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的密封封裝，其在40°C下且在75%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存 2個(gè)月之后含有低于0. 5重量％的拉嗟莫德降解物。
49. 一種密封封裝，其含有穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，所述穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物包含治療有效量 的拉嗟莫德、一定量填充劑和一定量潤(rùn)滑劑，其中所述醫(yī)藥組合物不含堿化劑或氧化還原 劑，且其中所述密封封裝的透濕性不大于9. 2毫克/天/升。
50. -種用于治療罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的方法，其包含向所述個(gè)體投與 根據(jù)權(quán)利要求1到37或44中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物W便由此治療所述個(gè) 體。
51. -種用于減緩罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀的方法，其包 含向所述個(gè)體投與根據(jù)權(quán)利要求1到37或44中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物W 便由此減緩所述個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀。
52. -種根據(jù)權(quán)利要求1到37或44中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的用途， 其用于治療罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體。
53. -種根據(jù)權(quán)利要求1到37或44中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的用途， 其用于減緩罹患某一形式的多發(fā)性硬化的個(gè)體的多發(fā)性硬化癥狀。
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK104470519SQ201380027660
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月11日
【發(fā)明者】加迪·薩爾法提, 約阿那·拉溫格, 丹尼特·李馳特, 穆罕默德·薩法迪 申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司