專利名稱：使用拉喹莫德治療狼瘡關(guān)節(jié)炎的制作方法
使用拉喹莫德治療狼瘡關(guān)節(jié)炎本申請案請求2010年3月3日提交的美國臨時申請案第61/339，355號的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請案的全部內(nèi)容特此以引用的方式并入本文中。
在整個本申請案中，不同公開案是通過第一作者和公開年份來提及的。這些公開案的完全引用呈現(xiàn)在緊接權(quán)利要求書之前的參考文獻(xiàn)章節(jié)中。在參考文獻(xiàn)章節(jié)中以全文引用的公開案的揭示內(nèi)容特此以引用的方式并入本申請案中，以更充分地描述截止本文所述發(fā)明的日期為止的技術(shù)發(fā)展水平。
背景技術(shù)：
狼瘡關(guān)節(jié)炎，其特征在于身體關(guān)節(jié)的發(fā)炎和疼痛，是一種在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)患者的亞群中出現(xiàn)的并發(fā)癥,并且是造成狼瘡患病者關(guān)節(jié)疼痛的最常見原因。SLE是一種令人衰弱的自身免疫疾病，其具有極大臨床多樣性并且可以通過不同方式來表現(xiàn)自身，并且導(dǎo)致多種并發(fā)癥，例如關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛以及肌痛，取決于患者和所侵襲的身體部分。SLE的準(zhǔn)確病因尚未確定，但激素、遺傳、病毒以及環(huán)境因素可能促成所述疾病。不同種族以及不同地理區(qū)域之間的SLE發(fā)病率有所不同，發(fā)生率為每100，000個人中15到50例(比弗拉(Bevra) ,2001)。SLE最常見于育齡期婦女(15-44歲)中，女性/男性比為4. 3到13.6 (派特利(Petri) ,2002)。可能涉及幾乎所有身體系統(tǒng)，包括肌肉骨骼系統(tǒng)、粘I吳皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、眼部系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及胃腸系統(tǒng)。由于SLE的極大臨床多樣性和特發(fā)性，特發(fā)性SLE的管理取決于其特定表現(xiàn)形式和嚴(yán)重程度(默克手冊(The Merck Manual)，1999)。因此，被建議用于治療SLE的藥療法一般未必能有效治療SLE的所有表現(xiàn)形式以及由SLE產(chǎn)生的并發(fā)癥(例如狼瘡關(guān)節(jié)炎)。關(guān)節(jié)、肌肉以及它們的支撐結(jié)構(gòu)是SLE中最常涉及到的系統(tǒng)，侵襲53-95%的患者(華萊士(Wallace), 2007)。90%以上的SLE患者在其患病過程中將在某個時刻經(jīng)歷關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，而據(jù)估計SLE患者中關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高于50% (華萊士(Wallace)，2007)。美國風(fēng)濕病學(xué)會(AmericanCollege of Rheumatology)在 1982 年制定了 11 條準(zhǔn)則(在1997年被修訂)，作為在臨床試驗中實施SLE定義的分類工具。美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂了關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類準(zhǔn)則，將狼瘡關(guān)節(jié)炎定義為“兩個或兩個以上周邊關(guān)節(jié)的非腐蝕性關(guān)節(jié)炎，伴有觸痛、腫脹或滲液”。狼瘡關(guān)節(jié)炎以盈虧(waxing and waning)模式造成關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、觸痛以及發(fā)熱。最通常受到侵襲的關(guān)節(jié)是距身體中心最遠(yuǎn)的關(guān)節(jié)，例如手指、手腕、肘、膝、踝以及腳趾。一般僵硬發(fā)生在早晨醒來時，其隨著時間推移逐漸加強(qiáng)，這是狼瘡關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵特征。然而，關(guān)節(jié)疼痛可能會在白天稍后出現(xiàn)。在狼瘡關(guān)節(jié)炎中，通常涉及若干關(guān)節(jié)，并且炎癥將侵襲身體兩側(cè)的類似關(guān)節(jié)。所有大關(guān)節(jié)和小關(guān)節(jié)都可能受到侵襲。然而，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相比，狼瘡關(guān)節(jié)炎致殘程度較低并且不太可能造成關(guān)節(jié)破壞。不到10%的狼瘡關(guān)節(jié)炎患者將產(chǎn)生與軟骨和骨骼弱化相關(guān)的手腳畸形。盡管關(guān)節(jié)、肌肉以及它們的支撐結(jié)構(gòu)是SLE中最通常涉及到的系統(tǒng)，但迄今為止進(jìn)行的極少量臨床試驗主要評估這種器官系統(tǒng)對治療的反應(yīng)。對于狼瘡關(guān)節(jié)炎尚無確定的治療或治愈法。療法的主要目標(biāo)是減輕癥狀并且改善功能。根據(jù)美國狼瘡基金會(LupusFoundation ofAmerica),目前對于狼瘡關(guān)節(jié)炎的治療具有五個基本目標(biāo)減少發(fā)炎、抑止免疫系統(tǒng)、預(yù)防并治療病狀的突然爆發(fā)、控制癥狀以及限制對身體和器官的任何損傷。非類固醇消炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇、抗瘧藥以及多種免疫抑止劑藥療法是狼瘡關(guān)節(jié)炎患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(格羅斯曼(Grossman)，2009)。為減少關(guān)節(jié)僵硬和疼痛,還推薦低沖擊性鍛煉。除治療狼瘡關(guān)節(jié)炎以外，還應(yīng)治療所有伴隨的SLE征象、癥狀以及并發(fā)癥。盡管許多患者對于上文列出的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)藥療法不能作出響應(yīng)或僅部分地響應(yīng)，但長期使用高劑量的皮質(zhì)類固醇和免疫抑止劑療法可能會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的副作用。與活動性SLE同時發(fā)生的感染性并發(fā)癥和其用免疫抑止劑藥療法進(jìn)行治療是SLE患者中最常見的死亡原因。 因此，明確需要關(guān)于狼瘡關(guān)節(jié)炎治療具有更好風(fēng)險-效益特征曲線的替代療法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德(LAQUINM0D)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供用于治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療罹患狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。
具體實施例方式本發(fā)明提供一種治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的量有效降低個體中活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的臨床征象或癥狀。在另一個實施例中，拉喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽是拉喹莫德鈉。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與是經(jīng)口實現(xiàn)的。在另一個實施例中，所投與的拉喹莫德的量是0. 5-1.0毫克/天。在另一個實施例中，所投與的拉喹莫德的量是0. 5毫克/天。在另一個實施例中，所投與的拉喹莫德的量是I. 0毫
克/天。在一個實施例中，所述方法進(jìn)一步包含投與皮質(zhì)類固醇、免疫抑止劑、抗瘧藥、非類固醇消炎藥和/或C0X2抑制劑。在一個實施例中，周期性投藥持續(xù)至少12周。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽是作為狼瘡關(guān)節(jié)炎的單一療法投與。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽是作為另一種狼瘡關(guān)節(jié)炎治療的輔助療法投與。
在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與降低個體的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與降低個體的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與改善個體的BILAG MSK反應(yīng)。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與改善個體的BILAG評分。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的 鹽的周期性投與降低個體的C反應(yīng)性蛋白質(zhì)水平、血清細(xì)胞因子水平、血清趨化因子水平和/或抗dsDNA水平。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性投與降低個體的疾病活動性評分(Disease Activity Score)(使用28個關(guān)節(jié)計數(shù)(DAS28)、66個腫脹/68個觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)(JC66/68))和/或降低個體的醫(yī)師全面評估(physician global assessment, PGA)評分。在一個實施例中，個體是人類。本發(fā)明還提供一種治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供用于治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療罹患狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。對于前述實施例，預(yù)期本文所揭示的各實施例可應(yīng)用于其它所揭示的各實施例。應(yīng)了解，在提供參數(shù)范圍時，本發(fā)明還提供所述范圍內(nèi)的所有整數(shù)和其精確到十分位的數(shù)。舉例來說，“0. 5-1毫克/天”包括0. 5毫克/天、0. 6毫克/天等直到I. 0毫克/天。揭示一種使用拉喹莫德治療罹患狼瘡(具體來說狼瘡關(guān)節(jié)炎)的個體的方法。拉喹莫德是一種具有高口服生物利用率的新穎合成化合物，其已被建議作為治療多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis，MS)的口服調(diào)配物(波爾曼(Polman) ,2005 ;桑德伯格-沃爾海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。拉喹莫德和其鈉鹽形式描述于例如美國專利第6，077, 851號中。尚未報道拉喹莫德對狼瘡關(guān)節(jié)炎的作用。如本文所述，投與拉喹莫德能有效治療罹患狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。投與拉喹莫德優(yōu)于現(xiàn)有的狼瘡關(guān)節(jié)炎治療，因為拉喹莫德可經(jīng)口投與并且不是免疫抑止劑。另外，拉喹莫德具有獨特作用機(jī)制，其在與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)物組合使用時提供潛在的加和作用。術(shù)語如本文所用，并且除非另外規(guī)定，否則各以下術(shù)語將具有下文所闡述的定義。如本文所用，如以毫克數(shù)度量的拉喹莫德的“量”或“劑量”是指制劑中存在的拉喹莫德酸的毫克數(shù)，與制劑形式無關(guān)。因此，“0. 5mg拉喹莫德的劑量”意指制劑中拉喹莫德酸的量為0.5mg，與制劑形式無關(guān)。類似地，“ Img拉喹莫德的劑量”意指制劑中拉喹莫德酸的量為lmg，與制劑形式無關(guān)。因此，當(dāng)呈鹽形式(例如拉喹莫德鈉鹽)時，由于存在其它鹽離子，因此提供0. 5mg拉喹莫德的劑量所必需的鹽形式的重量應(yīng)大于0. 5mg。
如本文所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所用，“罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體”意指已確診患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。如本文所用，“關(guān)節(jié)觸痛”被定義為靜止時在壓力下或在關(guān)節(jié)/關(guān)節(jié)操作的被動運動時關(guān)節(jié)中存在觸痛和/或疼痛。如本文所用，“關(guān)節(jié)腫脹”是沿關(guān)節(jié)邊緣可檢測到的軟組織腫脹。 如本文所用，“有效”在提及拉喹莫德的量時是指當(dāng)以本發(fā)明的方式使用時拉喹莫德的量足以產(chǎn)生所要治療反應(yīng)而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏反應(yīng))并且與合理的效益/風(fēng)險比相稱。如本文所用，“治療”涵蓋例如誘導(dǎo)病癥的抑制、消退或停滯，或減輕、抑止、抑制、 降低病癥的嚴(yán)重程度，消除或改善病癥的癥狀。如本文所用，“抑制”個體的疾病進(jìn)程或疾病并發(fā)癥意指預(yù)防或降低個體的疾病進(jìn)程和/或疾病并發(fā)癥。如本文所用，與狼瘡關(guān)節(jié)炎相關(guān)的“癥狀”包括與狼瘡關(guān)節(jié)炎相關(guān)的任何臨床或?qū)嶒炇冶憩F(xiàn)形式并且不限于個體可感覺或觀察到的癥狀。如本文所用，“不列顛群島狼瘡評估組指數(shù)(British Isles Lupus AssessmentGroup Index)”或“BILAG”指數(shù)是用于度量系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床疾病活動性的已驗證全面計算機(jī)化指數(shù)，其是根據(jù)醫(yī)師的‘治療意向’原則產(chǎn)生。BILAG評估由97個變量組成，一些變量是基于患者病史、一些變量是基于檢查研究結(jié)果并且其它是基于實驗室/造影結(jié)果。問題根據(jù)九種系統(tǒng)來分組體質(zhì)系統(tǒng)、粘膜皮膚系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心臟呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、眼部系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)。所述指數(shù)試圖捕獲在各評估之前先前4周的僅與SLE相關(guān)的疾病活動性。各臨床變量可記錄為0.不存在。I.改善。足以考慮減少治療以及[在評估時存在改善并且持續(xù)至少2周或在整個最后一周內(nèi)完全消退]。2.相同。與先前4周相比在最后4周內(nèi)無改善并且無惡化或改善不滿足改善準(zhǔn)則。3.加重。與先前4周相比在最后4周內(nèi)惡化。4.新發(fā)。在最后4周內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)或復(fù)發(fā)事件(與先前4周相比)，其不具改善性?；谶@些變量各自的評分，各系統(tǒng)特定的預(yù)定算法對于各系統(tǒng)提供從A到E范圍內(nèi)的疾病活動性評分等級‘A’ =重度疾病活動性，需要用高劑量類固醇(>20毫克/天口服潑尼松龍(prednisolone)或等效物或IV脈沖>500mg MP)、系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)劑或高劑量抗凝血劑進(jìn)行治療。等級‘B’ =中度疾病活動性，需要用低劑量口服類固醇(〈20毫克/天潑尼松龍或等效物)、頂或IA類固醇(等效于MP〈500mg)、局部類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑、抗瘧藥或癥狀療法(例如NSAIDS )進(jìn)行治療。
等級‘C’ =輕度疾病。等級‘D’ =指示先前受侵襲但當(dāng)前無活動性。等級‘E’ =尚未涉及到這個系統(tǒng)。如本文所用，SLE疾病活動性指數(shù)“SLEDAI 2K”是開發(fā)作為SLE患者中的疾病活動性的全面評估的已驗證工具。它代表得到狼瘡研究領(lǐng)域的一組專家的一致同意。SLEDAI2K評估9種器官系統(tǒng)中的24項描述信息(十六項臨床表現(xiàn)形式和八項實驗室量度)。描述信息是用二分法評分(在先前30天內(nèi)存在/不存在)基于臨床重要性以不同權(quán)重給出。描述信息應(yīng)歸因于活動性SLE，否則不應(yīng)計分。SLEDAI 2K打算評估當(dāng)前狼瘡活動性而非慢性損傷。
如本文所用，“評估者/醫(yī)師全面評估(EGA)”是一種視覺模擬量表(VisualAnalogue Scale)。它根據(jù)醫(yī)師主觀評估來度量疾病活動性,從無活動性到加重的疾病活動性。在每次訪視時(除篩選以外)進(jìn)行EGA。如本文所用，“患者全面評估(PGA)”是一種視覺模擬量表。它度量他/她的總體健康狀況的個體感受，從極好到極差。如本文所用，“不良事件”或“AE”意指投與藥物產(chǎn)品的臨床試驗個體中的任何不適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)事件并且其與治療不具有因果關(guān)系。因此不良事件可為任何不利且非預(yù)期的征象，包括異常的實驗室研究結(jié)果、癥狀或與使用研究性藥物產(chǎn)品短暫相關(guān)的疾病，無論是否考慮與研究性藥物產(chǎn)品相關(guān)。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的載劑”是指適于供人類和/或動物使用而無過度不良副作用(例如毒性、刺激以及過敏反應(yīng))并且與合理的效益/風(fēng)險比相稱的載劑或賦形劑。它可以是藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑，用于向個體遞送本發(fā)明化合物。當(dāng)提及給藥時，符號標(biāo)識“BID”指示劑量是以每天兩次投與。符號標(biāo)識“QD”指示
劑量是以每天一次投與。使用鼠類模型進(jìn)行多個實驗以測試?yán)聦钳彵憩F(xiàn)形式的作用(參看實例I. 1-1.4)。然而，尚未報道拉喹莫德對人類的狼瘡關(guān)節(jié)炎的作用。因此，根據(jù)這些實驗的鼓舞人心的結(jié)果，起始臨床試驗(參看實例2)。先前已在例如美國專利第6，077, 851號中暗示拉喹莫德用于SLE的用途。然而，在沒有經(jīng)驗證據(jù)的情況下，僅僅根據(jù)這篇揭示案不能斷然確定拉喹莫德將有效治療由SLE引起的所有并發(fā)癥?！?851專利未揭示拉喹莫德用于與本發(fā)明相關(guān)的SLE的特定亞群的用途。也就是說，’851專利未揭示拉喹莫德用于狼瘡關(guān)節(jié)炎的用途。另一方面，本發(fā)明人已驚訝地發(fā)現(xiàn)拉喹莫德尤其有效用于治療狼瘡關(guān)節(jié)炎。如本申請案中所用的拉喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽以及鐵鹽。拉喹莫德的鹽調(diào)配物和其制備方法描述于例如美國專利申請公開案第2005/0192315號和PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，所述公開案特此以引用的方式并入本申請案中。劑量單位可包含單一化合物或其化合物的混合物。劑量單位可制成口服劑型，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑以及顆粒劑。拉喹莫德可以與關(guān)于預(yù)期投藥形式適當(dāng)選擇并且與常規(guī)制藥實踐一致的合適藥學(xué)稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(本文統(tǒng)稱為藥學(xué)上可接受的載劑)混合投與。單位優(yōu)選地呈適于經(jīng)口投與的形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與藥學(xué)上可接受的載劑混合并且以片劑或膠囊、脂質(zhì)體形式或以聚結(jié)粉末形式共同投與。合適的固體載劑的實例包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑可容易調(diào)配并且可制得易于吞咽或咀嚼；其它固體形式包括顆粒和松散粉末(bulk powder )。片劑可含有合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味齊U、流動誘導(dǎo)劑和熔融劑。舉例來說，為以片劑或膠囊的單位劑型經(jīng)口投與，活性藥物組分可與例如乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、鹿糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸I丐、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素等口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載劑組合。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或@ -乳糖)、玉米淀粉、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸鈉、滑石等。崩解劑包括(不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、乙醇酸淀粉鈉等?？捎糜谡{(diào)配本發(fā)明的口服劑型的技術(shù)、藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑的特定實例描述于例如美國專利申請公開案第2005/0192315號、PCT國際申請公開案第W02005/074899 號、第 WO 2007/047863 號以及第 WO 2007/146248 號中。

用于制備適用于本發(fā)明的劑型的一般技術(shù)和組合物描述于以下參考文獻(xiàn)中7現(xiàn)代制藥學(xué)(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克(Banker)和羅德斯(Rhodes)編,1979);藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人,1981);安斯艾爾(Ansel),藥物劑型引言(Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms)第 2 版(1976);雷明頓氏制藥科學(xué)(Remington，sPharmaceutical Sciences),第17版(美國賓夕法尼亞州伊斯頓市默克出版公司(MackPublishing Company, Easton, Pa. ) , 1985);制藥科學(xué)進(jìn)展(Advances in PharmaceuticalSciences)(戴維甘德頓(David Ganderton),崔佛瓊斯(Trevor Jones)編，1992);制藥科學(xué)進(jìn)展(Advances in Pharmaceutical Sciences)第 7卷(戴維甘德頓(David Ganderton),崔佛瓊斯(Trevor Jones),詹姆斯麥吉尼蒂(James McGinity)編，1995);用于藥物劑型的水性聚合物涂層(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(藥物和制藥科學(xué)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，36系列(詹姆斯麥吉尼蒂(James McGinity)編，1989);藥物微粒載劑治療應(yīng)用藥物和制藥科學(xué)(PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences),第61卷(阿倫霍蘭德(Alain Holland)編，1993);藥物向胃腸道的遞送(DrugDelivery to the Gastrointestinal Tract)(生物科學(xué)中的埃利斯霍伍德叢書制藥技術(shù)系列(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in PharmaceuticalTechnology) ; J. G.哈迪(J. G. Hardy), S. S.戴維斯(S. S. Davis),克萊夫 G.威爾遜(CliveG. Wilson)編)；現(xiàn)代制藥學(xué)藥物和制藥科學(xué)(Modern Pharmaceutics Drugs and thePharmaceutical Sciences),第 40 卷(吉爾伯特 S.班克(Gilbert S. Banker),克里斯多夫T.羅德斯(Christopher T. Rhodes)編)。這些參考文獻(xiàn)特此以全文引用的方式并入本申請案中。通過參考以下的實驗細(xì)節(jié)將更好地理解本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)容易了解到所詳述的特定實驗僅說明本發(fā)明，而本發(fā)明在其后所附權(quán)利要求書中更充分地描述。實驗細(xì)節(jié)
實例I :評估動物模型中拉喹莫德對SLE的作用系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種廣泛性自身免疫性病癥，其特征在于缺陷性T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)和形成多種對自身抗原或改變的自身抗原具有反應(yīng)性的抗體。SLE的特征主要在于存在抗DNA抗體。這些自身抗體中的一些與相應(yīng)的自身抗原組合，在循環(huán)血液或直接在組織中形成免疫復(fù)合物，從而產(chǎn)生嚴(yán)重破壞。由免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎小球腎炎實際上是SLE患者的主要死亡原因。(NZBxNZW) Fl是自發(fā)地發(fā)展SLE樣疾病的易患狼瘡型小鼠，所述SLE樣疾病包括抗dsDNA抗體(Ab)、蛋白尿以及免疫復(fù)合物沉著(I⑶)。(NZBxNZff) Fl(NZB/W)鼠類模型是自發(fā)性SLE的特點。在許多研究中，評估了(NZBxNZW) Fl模型中不同劑量的拉喹莫德對SLE的作用。所述研究還包括了陰性對照(水)；和陽性對照，包括環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)和甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)。實例I. I-使用(NZBxHZW)Fl小鼠模型所得的拉喹莫德、癌得星(Cytoxan，CTX)以 及甲氨蝶呤(MTX)對狼瘡表現(xiàn)形式的作用本研究調(diào)查了拉喹莫德(一種SLE免疫調(diào)節(jié)劑)在SLE鼠類模型中的作用，并且與參考物質(zhì)CTX和MTX比較了治療作用。CTX是一種烷化劑，已經(jīng)成為大多數(shù)嚴(yán)重形式的狼瘡的疾病管理的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)物。MTX是一種抗代謝物藥物，用于治療癌癥和自身免疫疾病。它通過經(jīng)由抑制二氫葉酸還原酶而對葉酸的代謝進(jìn)行抑制來起作用，并且阻斷快速增殖細(xì)胞中的DNA合成。這些作用包括免疫抑止。CTX與MTX在先前研究中都顯示了功效。以治療性模式施用拉喹莫德以及參考化合物CTX和MTX，在>80%的動物中存在鼠類SLE模型的特征變化蛋白尿(PU)的時候開始治療，并且此后的觀察和治療時間是12周。拉喹莫德每日經(jīng)口施用，劑量為25mg/kg。CTX每周一次腹膜內(nèi)施用，劑量為25mg/kg。MTX一周3次經(jīng)口施用，35 iig/小鼠。此外，每周記錄體重變化，并且在實驗結(jié)束時，防腐保存兩個腎，一個用于可能的常規(guī)組織學(xué)，而一個用于腎小球中的免疫復(fù)合物檢測(I⑶)。通過評分和通過影像分析對I⑶進(jìn)行評估。80只動物參與了所述研究。在治療時間期間，4只動物死亡，2只來自媒劑治療組，而2只來自MTX治療組。PU測量之后的疾病嚴(yán)重程度顯示，對照(水治療、媒劑)組逐漸增加，而治療組與媒劑組之間大約在觀察的第8-12周時顯現(xiàn)實質(zhì)性差異。在第12周的觀察時，拉喹莫德和CTX治療使蛋白尿顯著減弱(通過麗U檢驗，分別為p〈. 01和P〈0.05)。在實驗結(jié)束時，通過兩種方法評估ICD，并且這兩種方法的結(jié)果顯示良好的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)0. 993)。免疫復(fù)合物沉著顯著地被拉喹莫德和CTX抑制(分別為p〈0. 001和p〈0. 05)，所述結(jié)果在最后一周與數(shù)據(jù)良好地相關(guān)(I⑶與PU的組平均值的相關(guān)系數(shù)0. 8199)。因此，拉喹莫德和參考藥物CTX使鼠類SLE模型的蛋白尿和腎中的免疫復(fù)合物沉著顯著地減弱。MTX未能抑制所述癥狀。實例I. 2-證實(NZBxNZW) Fl樽型中拉喹莫德對SLE-劑量反應(yīng)研究的功效這是一項存活劑量反應(yīng)研究，用于確定拉喹莫德是否有效抑止(NZBxNZW) Fl小鼠中的癥狀。所用的陽性對照是癌得星。
根據(jù)PU評分，將七十一只截止7月齡時發(fā)展自發(fā)性疾病(如由蛋白尿所度量)的小鼠分成6 個實驗組(水、CTX、拉喹莫德0. 2mg/kg、拉喹莫德I. Omg/kg、拉喹莫德5. Omg/kg、拉喹莫德25. Omg/kg)o水和拉喹莫德經(jīng)口投與(200iU/小鼠)，一周5天。CTX每周一次經(jīng)腹膜內(nèi)投與(200 Ul/小鼠)。在第I、5、15以及37周時，采集血液樣品。制備血清樣品用于檢測抗dsDNA抗體。37周(257天)的治療之后,處死小鼠。本研究揭示拉喹莫德治療抑制了 NZB/W小鼠的疾病臨床癥狀，特別是蛋白尿和抗dsDNA水平，從而延長存活。所有劑量的拉喹莫德的治療與媒劑治療相比都消除了蛋白尿的進(jìn)展，而1、5以及25mg/kg的具體劑量與陽性對照環(huán)磷酰胺(CTX) —樣有效。0. 2mg/ml的劑量消除了蛋白尿，但與較高劑量相比，未達(dá)到相同程度。在抗dsDNA水平方面，抗體水平隨時間存在劑量依賴性降低。最后，所有劑量都產(chǎn)生顯著的存活延長。實例I. 3-證實(NZBxNZW) Fl樽型中柃喹草德對SLE的功效本研究檢查了拉喹莫德(0. 2和5mg/kg)相對于CTX和媒劑處理的(NZBxNZZW) Fl小鼠的作用。根據(jù)評分，將七十只截止7月齡時發(fā)展自發(fā)性疾病(如由蛋白尿所度量)的小鼠分成4個實驗組(水、CTX、拉喹莫德0. 2mg/kg、拉喹莫德5. Omg/kg)。水和拉喹莫德經(jīng)口投與(200iU/小鼠)，一周5天。CTX每周一次經(jīng)腹膜內(nèi)投與(200 u I/小鼠)。在第1、5以及11周時，采集血液樣品。制備血清樣品用于檢測抗dsDNA抗體。13周的治療之后，處死小鼠并且評估它們的腎中的免疫復(fù)合物沉著。本研究證實，如由蛋白尿所度量，拉喹莫德消除了 NZB/W小鼠中的疾病進(jìn)展。當(dāng)著眼于其它終點，特別是抗dsDNA水平和免疫復(fù)合物沉著時，用5mg/kg進(jìn)行治療的表現(xiàn)類似于陽性對照CTX。低劑量(0. 2mg/kg)下的治療防止蛋白尿增加，但不抑制抗dsDNAAb效價和 ICD。實例I. 4-非GLP體內(nèi)評估MRL/lor狼瘡小鼠樽型中的拉喹莫德本研究評估拉喹莫德在MRL/lpr狼瘡小鼠模型中的功效。監(jiān)測動物直到它們的尿液蛋白尿達(dá)到>200mg/dL，此時將它們加入所述研究。除周末以外每天對動物進(jìn)行給藥1或5mg/kg拉喹莫德,經(jīng)口 ；100mg/kg霉酹酸嗎啉乙酯(MMF,CellCept ),經(jīng)口 ；或媒劑(水 DDff),經(jīng)口。在研究的生命區(qū)段期間，監(jiān)測蛋白尿、踝和爪直徑、dsDNA自身抗體水平以及存活。在結(jié)束時，采集血液樣品用于測定dsDNA自身抗體水平，采集脾臟并稱重，然后進(jìn)行處理以分離脾細(xì)胞，對所述脾細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。采集腎臟、肺、皮膚、淋巴結(jié)、唾液腺以及關(guān)節(jié)，進(jìn)行處理以用于組織學(xué)檢查，并由對治療不知情的組織病理學(xué)家進(jìn)行評分。總體來說，在實驗的生命階段期間，在各測量中在用拉喹莫德治療的動物中似乎存在一種劑量依賴性功效的趨勢。數(shù)據(jù)的高度可變性導(dǎo)致這些趨勢不是很明顯，除一些偶發(fā)的時間點以外。對腎臟的組織病理學(xué)分析揭示，與媒劑治療相比，MMF和拉喹莫德治療在5mg/kg治療時使腎小球腎炎顯著減少。對于肺BALT增生，在MMF治療與媒劑治療組之間檢測到顯著差異。任何測試物品治療對皮膚或淋巴結(jié)的組織病理學(xué)均無作用。當(dāng)通過組織病理學(xué)評分對唾液腺發(fā)炎進(jìn)行評估時，與媒劑治療相比，MMF與5mg/kg拉喹莫德治療都可見顯著降低。與媒劑對照相比，這兩種劑量的拉喹莫德都可見骨吸收的顯著降低。與媒劑治療相比，5mg/kg的拉喹莫德治療檢測到軟骨損傷的顯著降低。與媒劑對照相比，可見關(guān)節(jié)發(fā)炎的顯著減少。在任何治療組之間都未檢測到關(guān)節(jié)翳的顯著差異。在MMF與5mg/kg的拉喹莫德治療之間觀察到顯著差異，表明較高劑量的測試物品與MMF治療相類似。唾液腺發(fā)炎顯著減少，因為較高劑量的拉喹莫德比較低劑量產(chǎn)生顯著較低的評分。與媒劑相比，5mg/kg的拉喹莫德治療使關(guān)節(jié)發(fā)炎顯著減少。存在一種關(guān)節(jié)翳減小的趨勢，然而治療組之間的關(guān)節(jié)參數(shù)無其它顯著差異。這種顯著性缺失可能是由于數(shù)據(jù)的高度可變性。對脾臟進(jìn)行稱重，然后分離脾細(xì)胞并進(jìn)行計數(shù)。然后以總脾臟細(xì)胞的百分率表示脾細(xì)胞。脾臟重量顯示一種所有測試物品治療都減小的趨勢，但這種減小未達(dá)到統(tǒng)計顯著。因此，與媒劑相比，所有治療的脾細(xì)胞計數(shù)都顯著降低。當(dāng)脾細(xì)胞是以總脾臟細(xì)胞的百分率表示時，與媒劑相比，5mg/kg的拉喹莫德治療檢測到脾細(xì)胞百分率顯著降低。實例2 :臨床試驗(IIa階段)-評估拉喹莫德對狼瘡關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)行一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗來評估拉喹莫德(0. 5毫克/天和I毫克/天)在患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中的安全性、耐受 性、生物標(biāo)志物以及臨床作用。盡管關(guān)節(jié)、肌肉以及它們的支撐結(jié)構(gòu)構(gòu)成SLE中最常涉及到的系統(tǒng)，但迄今為止進(jìn)行的極少臨床試驗著重于評估這種器官系統(tǒng)對于治療的反應(yīng)。SLE中的臨床試驗中通常使用的已驗證結(jié)果量度(例如SLEDAI 2K或BILAG)不是特定的或可能不夠靈敏以致不能評估狼瘡關(guān)節(jié)炎活動性和其對治療的反應(yīng)。本研究通過使用器官特定結(jié)果量度(腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目)來評估狼瘡關(guān)節(jié)炎活動性。如由FDA指南(FDA，2005)所提出，這些肌肉骨骼器官特定表現(xiàn)形式是與SLE的一般表現(xiàn)形式一起被評估，如由BILAG和SLEDAI 2K核心(記分)所捕獲。研究群體和個體數(shù)目登記約90名患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。(每個治療組約30名個體)。中途退出者無人接替。研究持續(xù)時間整個研究持續(xù)時間長達(dá)20周，其中篩選期長達(dá)2周，治療期為12周并且追蹤期為4周。研究性藥物產(chǎn)品和劑量拉喹莫德/相匹配的安慰劑每天一次經(jīng)口投與含有0. 5mg拉喹莫德和/或相匹配的安慰劑的膠囊I.拉喹莫德0. 5mg組-I個含有0. 5mg拉喹莫德的膠囊和I個相匹配的安慰劑膠囊。2.拉喹莫德Img組-2個含有0. 5mg拉喹莫德的膠囊。3.安慰劑組-2個安慰劑膠囊。納入/排除準(zhǔn)則納入準(zhǔn)則所有個體必須滿足以下所有納入準(zhǔn)則方為合格的I.個體被診斷患有SLE，截止篩選訪視時達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于SLE的至少4個分類準(zhǔn)則(1997年修訂版)。所有個體都應(yīng)具有異常的抗核抗體效價。[就不同病例來說，有可能在篩選與基線之間再次評估抗核抗體或抗dsDNA]。2.個體患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎，如由以下所有項所表明a.在篩選和基線訪視時存在至少4個觸痛關(guān)節(jié)和4個腫脹關(guān)節(jié)[在所評估的28個關(guān)節(jié)中]。b.在篩選和基線訪視時存在中度或重度關(guān)節(jié)炎，如由> I關(guān)節(jié)患有活動性滑膜炎并且運動功能范圍的部分喪失來表明。3.個體年齡應(yīng)在18歲與75歲之間(包括18歲與75歲)。4.個體是自愿的并且能夠提供書面知情同意書。棑除準(zhǔn)則 個體存在以下任何一項即杜絕加入研究I.在篩選訪視時GFR ( 30ml/min/l. 73m2，如由MDRD公式所計算。2.在篩選訪視時血紅蛋白〈8. 5g/dl或嗜中性粒細(xì)胞〈1000/mm3或血小板〈50，000/mm3 的個體。3.藥物誘發(fā)性狼瘡的任何先前診斷。4.具有嚴(yán)重的不穩(wěn)定性和/或進(jìn)行性CNS狼瘡和/或與顯著認(rèn)知障礙相關(guān)的個體。5.如通過病歷、身體檢查、心電圖(ECG)、實驗室測試或造影所確定，具有臨床上顯著或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或外科病狀的個體，即在研究人員的建議下將不能安全并完整地參與研究。所述病狀可包括a.不能被研究協(xié)議所允許的標(biāo)準(zhǔn)治療良好控制的心血管或肺部病癥。b.代謝或血液疾病。c.任何形式的急性或慢性肝病，包括乙型肝炎抗原(HBsAg)或抗丙型肝炎病毒(抗HCV)血清陽性個體。d.已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性狀態(tài)。e.具有已知的活動性肺結(jié)核的個體。f.在篩選時系統(tǒng)性感染。g.藥物和/或酒精濫用史。h.目前嚴(yán)重的精神病癥。6 在篩選時ALT或AST的血清升高彡2. 5倍的正常值上限(upper limitof norma I, ULN )的個體。7.在篩選時直接或總膽紅素彡2倍的正常值上限(ULN)的個體。8.需要用免疫抑止藥物或全身性皮質(zhì)類固醇(不包括吸入性類固醇)長期治療的除SLE以外的醫(yī)學(xué)病狀。9.在距篩選5年內(nèi)具有惡性疾病(基底細(xì)胞癌(已完全切除)除外)史的個體。10.在篩選時處于懷孕期或哺乳期或者打算在研究期內(nèi)懷孕或哺乳的婦女。11.不實施可接受的節(jié)育方法的有生育可能性的婦女[本研究中可接受的節(jié)育方法為手術(shù)絕育、子宮內(nèi)節(jié)育器、口服避孕藥、避孕貼片、長效注射避孕藥、配偶輸精管切除術(shù)、雙重保護(hù)方法(具有殺精劑的避孕套或避孕膜)]。12.用口服皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍)進(jìn)行治療并且已在篩選之前不到4周內(nèi)起始這種治療的個體。13.在基線時用多于10毫克/天的潑尼松龍(或等效物)進(jìn)行治療或在基線之前至少2周皮質(zhì)類固醇給藥方案不穩(wěn)定的個體。[穩(wěn)定劑量定義為< 5mg潑尼松龍(或等效物)增加或減少，并且在基線前的最后2周內(nèi)無IV或IA類固醇投與。]14.用MTX進(jìn)行治療并且已在篩選之前的12周內(nèi)起始這種治療的個體。15.用劑量>20毫克/周的MTX進(jìn)行治療或在篩選之前至少6周未維持穩(wěn)定劑量的個體。16.用6_MP、AZA或MMF進(jìn)行治療并且已在篩選之前的12周內(nèi)起始這種治療或在篩選之前至少6周未維持穩(wěn)定劑量的個體。
17.用抗瘧藥進(jìn)行治療并且在篩選時未維持穩(wěn)定劑量的個體。18.在基線之前2周內(nèi)用NSAID或C0X2抑制劑進(jìn)行新連續(xù)治療(>3天)或連續(xù)治療的劑量變化。19.在篩選之前的12周內(nèi)用環(huán)孢霉素(cyclosporine)、IV Ig、阿巴西普(abatacept)、來氟米特(Leflunomide)、血衆(zhòng)除去法(plasmaphersis)或任何生物劑進(jìn)行治療的個體。20.在篩選之前的24周內(nèi)用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗(rituximab)進(jìn)行治療的個體。21.在篩選之前的24周內(nèi)接受任何研究性藥療法的個體。22.在基線訪視之前的2周內(nèi)使用CYP3A4抑制劑(對于氟西汀(fluoxetine)來說為I個月)。23.在篩選訪視之前的2年內(nèi)使用胺碘酮(amiodarone)。24.已知藥物過敏將杜絕投與研究藥療法，例如已知對甘露糖醇、葡甲胺(meglumine)或硬脂酰反丁烯二酸鈉過敏。25.不能遵守研究訪視和研究程序的計劃進(jìn)度表的個體。研究設(shè)計這是一項IIa階段、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，用于評估兩種劑量的拉喹莫德在患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的安全性、耐受性、藥物動力學(xué)、生物標(biāo)志物以及臨床作用。本研究評估兩種劑量的拉喹莫德(0. 5毫克/天和I毫克/天)在患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的安全性、耐受性。本研究還評估拉喹莫德(0. 5毫克/天和I毫克/天)在患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的生物標(biāo)志物和臨床作用。在基線之前長達(dá)2周內(nèi)評估個體的研究合格性。個體初始以1:1比率隨機(jī)分配到以下兩個治療組之一I.拉喹莫德 0. 5mg。2.相匹配的安慰劑。在研究安全性委員會批準(zhǔn)后，根據(jù)至少10名已完成至少4周治療的個體的數(shù)據(jù)，起始Img拉喹莫德劑量組的登記。在批準(zhǔn)后，隨機(jī)分配到以下i土治療組之一，分配比率使得可達(dá)到總目標(biāo)登記人數(shù)為每個治療組約30名個體。I.拉喹莫德 0. 5mg。
2.拉喹莫德lmg。3.相匹配的安慰劑。根據(jù)研究協(xié)議，在整個試驗期間，使個體保持其穩(wěn)定的背景護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)藥療法。在篩選時、基線時以及在第2周、第4周、第8周、第12周和第16周時進(jìn)行預(yù)定的診所內(nèi)訪視。在第12周訪視時中止用拉喹莫德/安慰劑治療并且在第16周時進(jìn)行追蹤/研究完成訪視。在第12周訪視之前提前中止研究藥物的個體優(yōu)選地在治療終止訪視的4周(28天)內(nèi)參加追蹤研究完成訪視?？稍谘芯科趦?nèi)的任何時間進(jìn)行出于安全性或出于任何其它原因的未預(yù)定訪視。
在研究期內(nèi)，除了常規(guī)安全性實驗室和物理測試、PK分析以及疾病相關(guān)免疫學(xué)測試/生物標(biāo)志物之外，還評估不列顛群島狼瘡評估組(BILAG)評分、SLE疾病活動性指數(shù)(SLEDAI 2K)、腫脹和觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)、患者全面評估評分(PGA)、評估者全面評估評分(EGA)和患者疼痛評估(PtP)。在研究期內(nèi)允許的相伴藥療法所允許的相伴藥療法的劑量在整個研究內(nèi)(從篩選到追蹤期完成，如研究協(xié)議中所定義)保持穩(wěn)定。在整個研究治療期內(nèi)，研究協(xié)議所不允許的用于SLE的任何新藥療法/治療或劑量增加導(dǎo)致嚴(yán)重違反協(xié)議并且被認(rèn)為是治療失敗。在整個研究治療期內(nèi)，研究協(xié)議所不允許的劑量或劑量方案降低也導(dǎo)致嚴(yán)重違反協(xié)議。此外，在整個研究治療期內(nèi)的任何時間投與個體的任何新生物治療、新免疫抑止藥物或細(xì)胞毒性藥物、血漿除去法或IV-Ig都被認(rèn)為是治療失敗并且導(dǎo)致提前中止治療。皮質(zhì)類固醇所允許的本底劑量的口服皮質(zhì)類固醇(至多IOmg潑尼松(prednisone)/潑尼松龍或等效物)在整個研究內(nèi)保持穩(wěn)定。穩(wěn)定劑量被定義為潑尼松/潑尼松龍(或等效物)相比于基線的變化<5mg。IV、頂或關(guān)節(jié)內(nèi)(IA)劑量不被允許。免疫抑Ih劑I.研究協(xié)議所允許的免疫抑止劑治療(AZA、6MP、MTX、MMF)在整個研究內(nèi)保持穩(wěn)定。在治療期內(nèi)用新免疫抑止劑或細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行治療導(dǎo)致提前中止治療并且被認(rèn)為是治療失敗。在治療期內(nèi)的劑量增加被認(rèn)為是治療失敗。2.在整個治療期內(nèi)用任何新生物治療(例如阿巴西普、抗TNF、利妥昔單抗、其它)進(jìn)行治療被認(rèn)為是嚴(yán)重違反協(xié)議和治療失敗并且導(dǎo)致提前中止治療。甚它I.用消炎藥(NSAID)或C0X2抑制劑進(jìn)行治療在試驗期間保持穩(wěn)定。在整個治療期內(nèi)的新治療或劑量變化被認(rèn)為是治療失敗。2.用非類固醇消炎藥(NSAID)或C0X2抑制劑進(jìn)行治療在試驗期間保持穩(wěn)定。在整個治療期內(nèi)用NSAID或C0X2抑制劑進(jìn)行新連續(xù)治療(>3天)被認(rèn)為是違反協(xié)議和治療失敗。允許按需治療(< 3天連續(xù)治療)。3.在整個試驗內(nèi)允許骨保護(hù)療法(例如雙膦酸酯)。4.允許在治療期內(nèi)使用CYP1A2底物(例如華法林(Warfarin))，但應(yīng)對用這些藥療法治療的個體監(jiān)測可能的作用降低。
追蹤期在整個追蹤期內(nèi)，竭盡所能維持穩(wěn)定劑量的本底藥療法(例如NSAID、C0X2抑制齊U、抗瘧藥、類固醇、免疫抑止劑)或在治療期內(nèi)所開具的任何其它藥物。在研究期內(nèi)不被允許的相伴藥療法I.在研究過程中不允許除上文所列的狼瘡關(guān)節(jié)炎治療藥物以外的藥物。
2.在整個研究治療期內(nèi)，用于SLE的補救治療(協(xié)議所不允許的任何新藥療法/治療或劑量增加)導(dǎo)致嚴(yán)重違反協(xié)議并且被認(rèn)為是治療失敗。在整個研究治療期內(nèi)，任何新生物治療或新免疫抑止劑或細(xì)胞毒性藥物、IV-Ig或血衆(zhòng)除去法都被認(rèn)為是治療失敗并且導(dǎo)致提前中止治療。3.在整個研究治療期內(nèi)，協(xié)議所不允許的劑量或劑量方案降低導(dǎo)致嚴(yán)重違反協(xié)議。4.用NSAID或C0X2抑制劑進(jìn)行的新連續(xù)治療(>3天)被認(rèn)為是違反協(xié)議和治療失敗。5.在整個研究內(nèi)(從基線之前的2周到追蹤期結(jié)束)不允許CYP3A4抑制劑。在拉喹莫德治療中止的情況下，應(yīng)特別注意在長達(dá)30天內(nèi)避免作為CYP3A4抑制劑的藥物。PK 分析藥物動力學(xué)(PK)/群體PK研究(PPK)如下從所有個體中采集用于PK評估的血液樣品第4周訪視-以下時間的完全PK特征曲線給藥前、給藥后15分鐘、30分鐘以及I小時、I. 5小時、2小時、3小時、4小時、6小時和24小時；第2周和第12周訪視-給藥之前(谷血漿水平)。監(jiān)測計劃和安全件終Ih規(guī)則在下文列出的任何事件中，立即使個體中止參與研究。對個體進(jìn)行追蹤直到癥狀或?qū)嶒炇耶惓Ｏ嘶蚍€(wěn)定化。肝功能測試:I. ALT或AST的任何增加彡3倍ULN，組合以下任一種情形a.未用華法林治療的個體的INR升高彡I. 5倍ULN。b.用華法林治療的個體的INR顯著升高(根據(jù)研究人員判斷，與通常目標(biāo)INR相比)。c.總膽紅素升高> 2倍ULN (并且無溶血跡象(網(wǎng)狀細(xì)胞計數(shù)升高或結(jié)合球蛋白減少))。d. ALT或AST的任何增加彡3倍ULN，并且出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹或嗜曙紅細(xì)胞增多的惡化。e. ALT或AST的任何增加達(dá)到彡5倍但〈8倍ULN的水平，其重復(fù)測量持續(xù)彡2周。f. ALT或AST的任何增加達(dá)到彡8倍ULN的水平。血液學(xué)異常(SLE相關(guān))I.嗜中性白血球減少-絕對嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)〈1000/mm3。2.血小板減少-PLT〈50，000/mm3,連續(xù)2次訪視(間隔至少2周)。3. Hgb〈8gr/DL_連續(xù)2次訪視(間隔至少2周)。退出準(zhǔn)則/治療失敗
I.在研究期內(nèi)任何時間的腫脹或觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)相比于基線增加50%的個體被認(rèn)為是治療失敗并且退出研究。結(jié)果量度反應(yīng)定義■ BILAG MSK反應(yīng)被定義為從基線時的肌肉骨盤A或B變?yōu)長OV時的C或D。■ BILAG實質(zhì)性反應(yīng)者(SR)被定義為倘若至少一個系統(tǒng)在基線時為A或B，那么所有系統(tǒng)的最后觀測值(LOV)為C或D/E?！?SLEDAI 2K反應(yīng)-至少4個點的SLEDAI相比于基線有所降低■醫(yī)學(xué)/干預(yù)爆發(fā)被定義為以下任一種情況: □類固醇相比于先前劑量或相比于基線增加至少5毫克/天或任何IV、IM或關(guān)節(jié)內(nèi)劑量?！?NSAID或C0X2抑制劑的新連續(xù)治療(>3天)或其劑量增加?！跤妹庖咭种顾幬镞M(jìn)行新治療或免疫抑止藥物相比于先前劑量或相比于基線劑量增加?！跤蒙飫VIG或血漿除去法進(jìn)行治療。□用抗瘧藥進(jìn)行新治療或抗瘧藥相比于先前劑量或相比于基線劑量增加。臨床作用結(jié)果暈度狼瘡關(guān)節(jié)炎I.在第12周時腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)的變化以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)在第12周時的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。2.在第12周時觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)的變化以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)在第12周時的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。3.在第12周時腫脹和觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)的變化以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)在第12周時的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)加腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。4.在第12周時具有BILAG肌肉骨骼(MSK)反應(yīng)并且沒有治療失敗的比例以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)從隨機(jī)群體中計算的在第12周時具有BILAGMSK反應(yīng)并且未經(jīng)歷治療失敗的個體的數(shù)目和百分比。狼瘡關(guān)節(jié)炎的特征在于關(guān)節(jié)觸痛和腫脹。使用觸痛和腫脹的關(guān)節(jié)的數(shù)目來評估狼瘡關(guān)節(jié)炎活動性。“關(guān)節(jié)觸痛”被定義為靜止時在壓力下或在關(guān)節(jié)/關(guān)節(jié)操作的被動運動時關(guān)節(jié)中存在觸痛和/或疼痛。“關(guān)節(jié)腫脹”是沿關(guān)節(jié)邊緣可檢測到的軟組織腫脹。一般 SLEI.在第12周時為實質(zhì)性BILAG反應(yīng)者并且沒有治療失敗的比例以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)從隨機(jī)群體中計算的在第12周時具有實質(zhì)性BILAG反應(yīng)并且未經(jīng)歷治療失敗的個體的數(shù)目和百分比。2.在第12周時為SLEDAI 2K反應(yīng)者并且沒有治療失敗的比例以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)從隨機(jī)群體中計算的在第12周時具有SLEDAI反應(yīng)并且未經(jīng)歷治療失敗的個體的數(shù)目和百分比。3.在治療期內(nèi)任何時間具有新BILAG A或B的個體的比例以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)從隨機(jī)群體中計算的在整個治療期(12周)內(nèi)任何系統(tǒng)中經(jīng)歷新BILAG A或B的個體的數(shù)目和百分比。4.在整個治療期內(nèi)具有新的醫(yī)學(xué)/干預(yù)爆發(fā)的個體的比例以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)從隨機(jī)群體中計算的在治療期內(nèi)任何時間具有新的醫(yī)學(xué)干預(yù)爆發(fā)的個體的數(shù)目和百分比。5.患者和評估者全面評估(PGA和EGA)從基線到第12周的變化以表格和圖形形式按治療組呈現(xiàn)在第12周時的PGA和EGA以及與基線相比的變 化的描述性統(tǒng)計。6. SLEDAI 2K與基線相比的變化以表格和圖形形式按試驗周數(shù)和治療組呈現(xiàn)SLEDAI 2K以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。7.抗 dsDNA、C3、C4 以及 CH50 的變化以表格和圖形形式按試驗周數(shù)和治療組呈現(xiàn)抗dsDNA、C3、C4、CH50以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。類似地，以表格形式按試驗周數(shù)和治療組呈現(xiàn)從基線時的正常變?yōu)楫惓５膫€體的數(shù)目和百分比。8.在第12周時的細(xì)胞因子和趨化因子(血清、PBMC上清液)、基因表達(dá)和細(xì)胞表面標(biāo)志物(PBMC)以表格和圖形形式按試驗周數(shù)和治療組呈現(xiàn)在第12周時的生物標(biāo)志物以及與基線相比的變化的描述性統(tǒng)計。關(guān)節(jié)觸痛和腫脹是二分法量度(腫脹對非腫脹以及觸痛對非觸痛)。在所有研究訪視(包括篩選、基線以及第2周、第4周、第8周、第12周和第16周訪視)時檢查六十八(68)個關(guān)節(jié)的腫脹。這些關(guān)節(jié)包括顳下頜(n=2)、胸骨鎖骨(n=2)、肩峰鎖骨(n=2)、肩(R&L，n=2)Jf(R&L，11=2)、手腕(1 ^、n=2)、掌指(R&L X5，n=10)、拇指指間(n=2)、遠(yuǎn)端指間(n=2)、近端指間(n=8)、臀(n=2)、膝(R&L, n=2)、踝榫(n=2)、踝跑骨(n=2)、跖趾(n=10)、拇趾趾間(n=2)以及趾近端/遠(yuǎn)端趾間(n=8)。在所有研究訪視時檢查六十六(66)個關(guān)節(jié)的腫脹。這些關(guān)節(jié)包括顳下頜(n=2)、胸骨鎖骨(n=2)、肩峰鎖骨(n=2)、肩(R&L，n=2)J^(R&L，11=2)、手腕(1 ^，n=2)、掌指(R&LX5, n=10)、拇指指間(n=2)、遠(yuǎn)端指間(n=2)、近端指間(n=8)、膝(R&L, n=2)、踝榫(n=2)、踝跗骨(n=2)、跖趾(n=10)、拇趾趾間(n=2)以及趾近端/遠(yuǎn)端趾間(n=8)。在篩選和基線訪視時(在所評估的28個關(guān)節(jié)中)具有至少4個觸痛和4個腫脹關(guān)節(jié)的個體對本研究來說是合格的。患者全面評估(PGA)是一種視覺模擬量表。它度量他/她的總體健康狀況的個體感受，從極好到極差。在每次訪視時(除篩選以外)進(jìn)行PGA。重要的是在任何訪視時要在進(jìn)行其它計劃好的訪視活動/評估之前盡可能早地收集患者全面評估，以從患者角度將潛在影響降到最小。評估者/醫(yī)師全面評估(EGA)是一種視覺模擬量表。它根據(jù)醫(yī)師主觀評估來度量疾病活動性，從無活動性到加重的疾病活動性。在每次訪視時(除篩選以外)進(jìn)行EGA。
安全性和耐受性結(jié)果暈度安全件I.不良事件(AE)的發(fā)生率、頻率以及嚴(yán)重程度。2.臨床實驗室值的變化。3.生命征象的變化。4. ECG 的變化。由根據(jù)MedDRA詞典的系統(tǒng)器官分類(System Organ Class)、高級別組術(shù)語(High Level Grouped Term)、高級別術(shù)語(High Level Term)以及優(yōu)選術(shù)語(preferredterminology)呈現(xiàn)不良事件的發(fā)生率和頻率。耐等件I.提前中止治療的個體的比例。2.由于AE而提前中止治療的個體的比例。3.提前中止治療的時間。4.由于AE而提前中止治療的時間。耐受性分析是基于未能完成研究的個體的數(shù)目(％)、由于不良事件而未能完成研究的個體的數(shù)目(％)。通過卡普蘭-麥耶曲線(Kaplan-Meier curve)呈現(xiàn)退出時間。結(jié)果 本研究評估日劑量為0. 5mg和I. Omg的拉喹莫德與安慰劑相比在患有活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中的功效、耐受性以及安全性。與投與安慰劑相比，在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德降低個體的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)。與投與安慰劑相比，在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德降低個體的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)。與投與安慰劑相比，在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德改善個體的BILAG MSK 反應(yīng)。與投與安慰劑相比，在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德改善個體的BILAG評分。在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德降低個體的C反應(yīng)性蛋白質(zhì)水平、血清細(xì)胞因子水平、血清趨化因子水平和/或抗dsDNA水平。在研究期內(nèi)每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德降低個體的疾病活動性評分(使用28個關(guān)節(jié)計數(shù)(DAS28)、66個腫脹/68個觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)(JC66/68))和/或降低個體的醫(yī)師全面評估(PGA)評分。與投與安慰劑相比，每日經(jīng)口投與0. 5mg或Img拉喹莫德被良好耐受并且不具毒性。參考文獻(xiàn)I. “系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)”，默克手冊(The MerckManual),第17版，醫(yī)學(xué)博士馬克H.比爾斯(Mark H. Beers1MD),醫(yī)學(xué)博士羅伯特貝爾考(Robert Berkow, MD)編，美國新澤西州懷特豪斯站默克研究實驗室(WhitehouseStation, NJ:Merck Research Labs)，1999。
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TQT-LAQ-122.在健康男性和女性中進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、平行組、完全QT/QTc試驗，使用臨床和超治療劑量與安慰劑相比評估拉喹莫德對心臟復(fù)極化的作用，其中莫西沙星作為陽性對照(A Double-Blind, Randomized, Parallel Group, Thorough QT/QTcTrial in Healthy Men and Women to Assess the Effect of Laquinimod on CardiacRepolarization Using a Clinical and a Supratherapeutic Dose Compared toPlacebo, with Moxifloxacin as aPositive Control).美國北達(dá)科他州 PRACS 塞特羅研究院(PRACS Institute Cetero Research, ND, USA).最終報告(Final Report)，2009 年 6月。28.美國專利第6，077，851號，2000年6月20日頒予比約克(BjoriO等人。29.華萊士 D.J. (Wallace D. 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32.伊CS (Yee CS)，卡羅琳 戈登(Caroline Gordon)等人，不列顛群島狼瘡評估組2004指數(shù)，一種評估SLE活動性的可靠工具(British Isles Lupus Assessment Group2004Index. A reliable tool for assessment of SLE activity).關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病(Arthritis&Rheumatism) . 2006; 54:3300-3305。
權(quán)利要求
1.一種治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德(Iaquinimod)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述量有效降低所述個體的活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的臨床征象或癥狀。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述拉喹莫德的藥學(xué)上可接受的鹽是拉喹莫德鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I到3中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述周期性投與是經(jīng)ロ實現(xiàn)的。
5.根據(jù)權(quán)利要求I到4中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是0. 5-1.0毫克/天。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是0.5毫克/天。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是I.0毫克/天。
8.根據(jù)權(quán)利要求I到7中任ー權(quán)利要求所述的方法，其進(jìn)ー步包含投與皮質(zhì)類固醇、免疫抑止劑、抗拒藥、非類固醇消炎藥、C0X2抑制劑、阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)和 / 或貝利單抗(belimumab)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其中所述免疫抑止藥物是硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、來氟米特(leflunomide)、環(huán)孢霉素(cyclosporine)或其它|丐調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求I到9中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所述周期性投與持續(xù)至少12周。
11.根據(jù)權(quán)利要求I到10中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽是作為活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的單ー療法投與。
12.根據(jù)權(quán)利要求I到10中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽是作為另ー種活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎治療的輔助療法投與。
13.根據(jù)權(quán)利要求I到12中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I到13中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求I到14中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述周期性投與改善所述個體的BILAG MSK反應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求I到15中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述周期性投與改善所述個體的BILAG評分。
17.根據(jù)權(quán)利要求I到16中任ー權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體是人類。
18.—種拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。
19.ー種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供用于治療罹患活動性狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療罹患狼瘡關(guān)節(jié)炎的個體。
文檔編號A01N43/42GK102781239SQ201180012107
公開日2012年11月14日 申請日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日
發(fā)明者諾拉·塔克斯克, 阿瑟·哈維夫 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司