用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)和式(IA)的化合物或其可藥用鹽，以及其多晶型物、溶劑化物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和水合物。包含有效量的式(I)和式(IA)的化合物的藥物組合物以及用來(lái)治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法可以被配制來(lái)用于口腔、頰部、直腸、局部、經(jīng)皮、透粘膜、靜脈內(nèi)、腸胃外、糖漿或注射施藥。這種組合物可以用于治療癲癇、雙相性障礙、三叉神經(jīng)痛、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇、雙相性障礙、躁狂癥、幻肢綜合征、復(fù)合性局部疼痛綜合征、陣發(fā)性劇痛癥、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、間歇性爆發(fā)障礙、邊緣型人格障礙、先天性肌強(qiáng)直和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
【專利說(shuō)明】用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物和方法
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年5月7日提交的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 1782/CHE/2012的權(quán) 益，對(duì)于所有的目的依賴于該臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容，并且該全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引 用并入本申請(qǐng)中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本公開(kāi)內(nèi)容總體涉及用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的化合物和組合物。更具體而言，本 發(fā)明涉及用可藥用劑量的化合物、晶體、酯類、鹽類、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、水 合物、前藥或者它們的混合物來(lái)治療對(duì)象。

【背景技術(shù)】
[0004] 諸如周期性癱瘓、非營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直癥、周期性共濟(jì)失調(diào)、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙、QT 間期延長(zhǎng)綜合癥、偏頭痛以及癲癇的疾病都有周期性的特征。在兩次疾病發(fā)作的間隙，受影 響人通常是完全健康的。壓力和積勞經(jīng)常導(dǎo)致上述疾病的發(fā)作，各種飲食因素也會(huì)增加發(fā) 作出現(xiàn)的可能性。用于治療這些疾病的藥物明顯重疊。
[0005] 碳酸酐酶抑制劑對(duì)許多患有周期性癱瘓、周期性共濟(jì)失調(diào)和偏頭痛的患者有效 果。鹽酸美西律是一種有效的抗心律失常藥物，可以有利于治療患有先天性副肌強(qiáng)直的患 者的肌強(qiáng)直?？贵@厥劑卡馬西平對(duì)于治療發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作性動(dòng)作是極為 有效的藥物。上述疾病傾向于在嬰兒期或兒童期出現(xiàn)，且在青春期和青年期惡化。在某些 情況下，這些疾病在中老年期在嚴(yán)重性和發(fā)作頻率方面會(huì)減輕。
[0006] 癲癇和中風(fēng)是最常見(jiàn)的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。涸谌魏螘r(shí)候，在普通人群中，1000人 中有7人患有癲癇。癲癇通常在童年期出現(xiàn)，可能會(huì)影響教育、就業(yè)、人際關(guān)系和自我價(jià)值 感的發(fā)展?？焖俸驼_的診斷以及適當(dāng)?shù)纳鐣?huì)和醫(yī)療管理將會(huì)優(yōu)化這種情況。家庭醫(yī)生 和神經(jīng)科醫(yī)生一起能確認(rèn)（a)發(fā)作是否代表癲癇發(fā)作，且（b)如果是，其代表哪種癲癇綜合 征。
[0007] 家庭醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生之間的協(xié)調(diào)的合作關(guān)系有助于癲癇疾病的識(shí)別和護(hù)理。隨 著在癲癇患者的護(hù)理中家庭醫(yī)生的作用越來(lái)越重要，在此描述的原則會(huì)被越來(lái)越多地使 用。三叉神經(jīng)痛定義為在一或多條三叉神經(jīng)的神經(jīng)枝里，突然的、通常是單邊的、劇烈、暫短 的、刺穿且反復(fù)發(fā)作的痛疼，這種疼痛對(duì)生活品質(zhì)很很大影響。診斷僅憑病歷，且需要花費(fèi) 時(shí)間才能識(shí)別其關(guān)鍵的特征及辨別牙疼或一種三叉自主神經(jīng)性頭痛。大部分三叉神經(jīng)疼痛 為自發(fā)性的，不過(guò)小部分為由于例如可以在CT或MRI中檢出的腫瘤或多發(fā)性硬化導(dǎo)致的。
[0008] 最近發(fā)布的國(guó)際指導(dǎo)方針推薦卡馬西平和奧卡西平為一線藥物。對(duì)于拉莫三嗪和 巴氯芬的使用僅僅有有限的證據(jù)。如果藥物的效果或耐受性降低，需要考慮手術(shù)。
[0009] 急性病癥的處理通常依賴于解決疾病的潛在病理和癥狀。當(dāng)前，在本領(lǐng)域中需要 新的組合物以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或緩 解諸如神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病狀的影響的方法。
[0011] 本發(fā)明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種 式I的化合物或式I的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質(zhì)或稀釋劑 的藥物組合物。這些組合物可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其相關(guān)并發(fā)癥。
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種式I的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1各自獨(dú)立地表示氧（〇)、D、氫（H)或氟（F); R3各自獨(dú)立地表示H、D、


a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個(gè)b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、CrC6的烷基、-NH2或-COCH 3。 2. R-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式的式IA的化合物和組合物，
或者其可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體；其 中， R1各自獨(dú)立地表示氧（〇)、D、氫（H)或氟（F); R3各自獨(dú)立地表示H、D、

e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、CrC6的烷基、-NH2或-COCH 3。
3. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
4. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求2的化合物和可藥用的載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來(lái)通過(guò)口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來(lái)治療潛在的病因。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來(lái)通過(guò)口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來(lái)治療潛在的病因。
7. 權(quán)利要求5的化合物和組合物被配制來(lái)用于治療癲癇、雙相性障礙、三叉神經(jīng)痛、注 意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD)、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇、雙相性障礙、躁狂癥、幻肢綜合 征、復(fù)合性局部疼痛綜合征、陣發(fā)性劇痛癥、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、間歇性爆發(fā)障礙、邊緣型人格障 礙、先天性肌強(qiáng)直和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
8. 權(quán)利要求6的化合物和組合物被配制來(lái)用于治療癲癇、雙相性障礙、三叉神經(jīng)痛、注 意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD)、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇、雙相性障礙、躁狂癥、幻肢綜合 征、復(fù)合性局部疼痛綜合征、陣發(fā)性劇痛癥、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、間歇性爆發(fā)障礙、邊緣型人格障 礙、先天性肌強(qiáng)直和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
9. 一種5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺和R-硫辛酸的分子結(jié)合物。
10. -種5H-二苯并[b, f]氮雜卓-5-甲酰胺和二十碳五烯酸的分子結(jié)合物。
11. 一種5H-二苯并[b, f]氮雜卓-5-甲酰胺和二十二碳六烯酸的分子結(jié)合物。
12. -種10-氧代-10, 11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺和R-硫辛酸的 分子結(jié)合物。
13. -種10-氧代-10, 11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺和二十碳五烯酸 的分子結(jié)合物。
14. 一種10-氧代-10, 11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺和二十二碳六烯 酸的分子結(jié)合物。
【文檔編號(hào)】A61P25/18GK104350041SQ201380030626
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月7日
【發(fā)明者】M·坎杜拉 申請(qǐng)人:塞利克斯比奧私人有限公司