專利名稱：嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變，特別是多發(fā)性神經(jīng)病、軸突變性(neuritide)和肌病中的用途，以及嘧啶核苷酸在刺激神經(jīng)再生中的用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)系統(tǒng)病變是創(chuàng)傷學(xué)中排第一的事件，但也可在炎性疾病、代謝疾病、內(nèi)分泌疾病、血管疾病及中毒性疾病中伴隨發(fā)生。
科學(xué)家們認(rèn)為，軸突對于外周神經(jīng)的效能來說很重要，原因在于軸突似乎對于補給物質(zhì)及信息的轉(zhuǎn)運和傳導(dǎo)很重要。
在神經(jīng)系統(tǒng)病變含有神經(jīng)通路截斷時，軸突開始在損傷區(qū)域長芽，并可觀察到自我修復(fù)系統(tǒng)在神經(jīng)中形成，從而導(dǎo)致神經(jīng)的再生，例如在多發(fā)性神經(jīng)病中即是如此。
根據(jù)經(jīng)驗，可在修復(fù)系統(tǒng)中識別出三個時期。
1.創(chuàng)傷后1～2天的潛伏期。
軸突在損傷部位變質(zhì)。發(fā)生斷裂。表面組織的髓磷脂也參與此過程，并約在8天內(nèi)分解。
2.從第2天到第12天的再生期。
在被截斷的神經(jīng)區(qū)的近端及遠(yuǎn)端殘端，施萬細(xì)胞自我分裂。新的軸突長出芽并蓄積蛋白、脂質(zhì)及RNA。Bungner氏帶試圖重建截斷絲片間的連接。新軸突沿此遷移。
3.從第12天到第90天的成熟期。
由于髓鞘形成，新神經(jīng)絲變厚。新的細(xì)胞結(jié)構(gòu)得以形成。
為了使這種修復(fù)系統(tǒng)可運轉(zhuǎn)，需要某些物質(zhì)如胞苷和尿苷作為能量的供應(yīng)者。核酸是神經(jīng)再生的基礎(chǔ)。神經(jīng)細(xì)胞攝入核苷并將其轉(zhuǎn)化成核苷酸。核苷酸進(jìn)入軸突，后者明確地參與再生過程。因而胞苷及尿苷影響神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)組分的新的合成(J.Cervos-Navarro，rzte Zeitung，1992，No.13l，p.2)。
在多發(fā)性神經(jīng)病患者的臨床研究中，胞苷和尿苷混合物的外用可使多發(fā)性神經(jīng)病的典型癥狀得到緩解。
一項對Wistar大鼠的研究證明了尿苷單磷酸(UMP)和胞苷單磷酸(CMP)的活性成分組合制劑在創(chuàng)傷病變的外周神經(jīng)的再生方面的良好效果。
在此系列試驗中，給一組受試動物施用UMP，另一組施用CMP，還有一組施用UMP和CMP的混合物。只有施用了UMP和CMP混合物的活性組合制劑組在延展的髓鞘區(qū)基底上表現(xiàn)出絲狀區(qū)的擴大。對神經(jīng)絲進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析證明UMP/CMP組中清楚地發(fā)生了平均絲狀區(qū)的擴大，這是髓鞘和軸突區(qū)擴大的結(jié)果。
僅單獨施用UMP或CMP物質(zhì)的受試動物未顯示出相似的結(jié)果(B.Wattig等，Zeitschrift für klinische Medizin，1991，46，1371-1373)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供生理學(xué)上可良好接受的物質(zhì)，其可用于治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的病變及刺激神經(jīng)的再生。
此目的由獨立權(quán)利要求1的技術(shù)教導(dǎo)得以達(dá)成?？捎蓮膶贆?quán)利要求、說明書及實施例顯而易見本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)點、特征及細(xì)節(jié)。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，就治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和刺激神經(jīng)再生來說，不必使用至少兩種嘧啶核苷酸的活性組合制劑，而只需使用其中的單個物質(zhì)就可以表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。
上述所提到的動物試驗研究的結(jié)果認(rèn)為UMP及CMP單個物質(zhì)不能分別有效地治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的病變及刺激神經(jīng)的再生。與此不同，可以證明在此適應(yīng)癥中UMP及CMP顯示出很好的效果。因此，本發(fā)明涉及單個嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和/或刺激神經(jīng)再生中的用途。外周神經(jīng)系統(tǒng)病變的實例可以是多發(fā)性神經(jīng)病、軸突變性及肌病。
優(yōu)選的適應(yīng)癥是脊柱退行性疾病、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病、濫用酒精后的多發(fā)性神經(jīng)病、其他中毒性多發(fā)性神經(jīng)病、面部神經(jīng)輕癱、面部神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、根軸突變性(root neuritides)、頸神經(jīng)根綜合征、肩臂綜合征、坐骨神經(jīng)痛、腰痛、肋間神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛及帶狀皰疹。
嘧啶核苷酸優(yōu)選合適的尿苷-5’-單磷酸、尿苷-5’-二磷酸、尿苷-5’-三磷酸、胞苷-5’-單磷酸、胞苷-5’-二磷酸或胞苷-5’-三磷酸。根據(jù)本發(fā)明的用途，這些尿苷磷酸和胞苷磷酸中特別適合的是UMP和CMP，其中UMP比CMP更為優(yōu)選。
施用嘧啶核苷酸的日劑量為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，更優(yōu)選7～40mg，最優(yōu)選10～35mg。
嘧啶核苷酸的另一用途是制備藥物組合物，該藥物組合物適用于治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的病變和/或刺激神經(jīng)的再生。
此類藥物組合物除了包含嘧啶核苷酸外，還可分別包含常用的固體或液體基質(zhì)、稀釋劑或溶劑和常用的藥用輔料。該藥物組合物可以用已知的方式制備，根據(jù)所需應(yīng)用類型，嘧啶核苷酸的活性成分濃度為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，更優(yōu)選7～40mg，最優(yōu)選10～35mg。
適合采用以下方式施用本發(fā)明的嘧啶核苷酸及本發(fā)明的藥物組合物靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、直腸、陰道、經(jīng)皮、局部、真皮內(nèi)、腸內(nèi)、口服、胃內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、透皮、舌下或其他方式。
優(yōu)選的藥物組合物以適合于口服的施用劑型存在。這些劑型是例如片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、溶液、分散劑、懸浮劑、包埋劑(deposits)或吸入溶液。
例如可將嘧啶核苷酸與已知的輔料混合獲得適當(dāng)?shù)钠瑒?，所述輔料如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等惰性稀釋劑，如玉米淀粉或海藻酸等崩解劑，如淀粉、明膠等粘合劑，如硬脂酸鎂或滑石等潤滑劑，和/或羧基聚亞甲烯、羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙烯乙酸酯等為達(dá)到儲存效果的試劑。片劑也可包括數(shù)層。
相應(yīng)地，可以用諸如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖等片劑包衣中常用的試劑將制備成類似片劑的片芯進(jìn)行包衣，從而制成包衣片。因此，包衣也可有數(shù)層，其中輔料可使用上述片劑所用的輔料。
含本發(fā)明活性成分的溶液或懸浮液還可包含諸如甜味劑、環(huán)己基氨基磺酸鹽或糖之類的增味劑以及諸如香精或橙提取物之類的芳香劑。另外，它們還可包含諸如羧甲基纖維素鈉之類的懸浮輔料或?qū)αu基苯甲酸酯之類的防腐劑。也可制備含活性成分的膠囊劑，例如可通過將活性成分與諸如乳糖或山梨醇之類的惰性載體混合，然后將其裝入明膠膠囊中來制備。
例如，優(yōu)選組合物可包含例如二水檸檬酸鈉、無水檸檬酸、硬脂酸鎂、高分散的二氧化硅、甘露醇、明膠，如果需要還包含著色劑。
也可制備適當(dāng)?shù)乃▌缈赏ㄟ^將活性成分與諸如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物之類的基質(zhì)分別混合來制備。
當(dāng)然也可考慮腸胃外制劑，如注射劑或輸液。將嘧啶核苷酸溶于生理鹽水中的注射液特別適合于腸胃外使用。
制備各種制劑的方法及各種不同的使用方法對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說是已知的，詳細(xì)情況可參見例如“Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton PA”。
具體實施例方式
實施例下面以尿苷-5’-單磷酸(UMP)和腰痛適應(yīng)癥為例說明嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的病變及刺激神經(jīng)的再生中的效果。
將80位20～63歲的女性及男性患者隨機分成2組，一組用UMP治療，另一組用安慰劑治療。
治療持續(xù)4天，只要癥狀緩解到不需要進(jìn)一步治療的程度，即可提前終止治療。
將19.349mg UMP(相當(dāng)于質(zhì)量為12.834mg的尿苷)溶于250ml生理鹽水的注射液中，在30分鐘期間內(nèi)注入手臂的靜脈內(nèi)，每日一次。對照組僅注射不含活性成分的250ml生理鹽水。
表1

在多個實施方案中，本發(fā)明的白蛋白融合蛋白具有與治療性蛋白質(zhì)的治療活性和/或生物活性相對應(yīng)的治療活性和/或生物活性，所述治療性蛋白質(zhì)對應(yīng)于表1相應(yīng)行所列白蛋白融合蛋白的治療性蛋白質(zhì)部分(參見例如表1<p>

表II證明，UMP組患者的疼痛減輕狀況明顯優(yōu)于安慰劑組。在隨后三天中，可觀察到UMP組患者的疼痛減輕狀況的差值、每日疼痛持續(xù)時間的差值、以及手指-地面間距離的差值(ΔUMP)慢慢地接近安慰劑組患者的相應(yīng)差值(Δ安慰劑)，但UMP組患者的上述測試參數(shù)絕對值總是低于安慰劑組的相應(yīng)絕對值。
因此，所完成的臨床研究確切證明了單獨施用嘧啶核苷酸的藥效，而且也證明了迄今科學(xué)文獻(xiàn)中所持有的認(rèn)為只有嘧啶核苷酸組合物才能獲得適當(dāng)效果的觀點是不對的。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.尿苷-5’-單磷酸或胞苷-5’-單磷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和/或刺激神經(jīng)再生中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于使用尿苷-5’-單磷酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槎喟l(fā)性神經(jīng)病、軸突變性和/或肌病。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的多發(fā)性神經(jīng)病、軸突變性和/或肌病為脊柱退行性疾病、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病、濫用酒精后的多發(fā)性神經(jīng)病、其他中毒性多發(fā)性神經(jīng)病、面部神經(jīng)輕癱、面部神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、根軸突變性、頸神經(jīng)根綜合征、肩臂綜合征、坐骨神經(jīng)痛、腰痛、肋間神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和/或帶狀皰疹。
5.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中施用所述尿苷-5’-單磷酸或胞苷-5’-單磷酸的日劑量為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，最優(yōu)選7～40mg。
6.尿苷-5’-單磷酸或胞苷-5’-單磷酸在制備治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和/或刺激神經(jīng)再生的藥物組合物中的用途。
7.藥物組合物，該藥物組合物含有作為藥學(xué)活性成分的尿苷-5’-單磷酸或胞苷-5’-單磷酸，和選擇性地含有生理學(xué)上可接受載體、輔料和/或稀釋劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中單劑量藥物組合物中的嘧啶核苷酸的含量為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，最優(yōu)選7～40mg。
9.如權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，該藥物組合物適于口服或注射。
權(quán)利要求
1.嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和/或刺激神經(jīng)再生中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述外周神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槎喟l(fā)性神經(jīng)病、軸突變性和/或肌病。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的多發(fā)性神經(jīng)病、軸突變性和/或肌病為脊柱退行性疾病、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病、濫用酒精后的多發(fā)性神經(jīng)病、其他中毒性多發(fā)性神經(jīng)病、面部神經(jīng)輕癱、面部神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、根軸突變性、頸神經(jīng)根綜合征、肩臂綜合征、坐骨神經(jīng)痛、腰痛、肋間神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和/或帶狀皰疹。
4.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中所述的嘧啶核苷酸是尿苷-5’-單磷酸、尿苷-5’-二磷酸、尿苷-5’-三磷酸、胞苷-5’-單磷酸、胞苷-5’-二磷酸或胞苷-5’-三磷酸。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述的嘧啶核苷酸為尿苷-5’-單磷酸。
6.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中施用所述嘧啶核苷酸的日劑量為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，最優(yōu)選7～40mg。
7.嘧啶核苷酸在制備治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變和/或刺激神經(jīng)再生的藥物組合物中的用途。
8.藥物組合物，該藥物組合物含有作為藥學(xué)活性成分的嘧啶核苷酸，和選擇性地含有生理學(xué)上可接受的載體、輔料和/或稀釋劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中單劑量藥物組合物中的嘧啶核苷酸的含量為1～100mg，優(yōu)選5～50mg，最優(yōu)選7～40mg。
10.如權(quán)利要求8或9所述的藥物組合物，該藥物組合物適于口服或注射。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶核苷酸在治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病變尤其是多發(fā)性神經(jīng)病、軸突變性(neuritides)和肌病中的用途，以及嘧啶核苷酸在刺激神經(jīng)再生中的用途。
文檔編號A61K31/70GK1646139SQ03808106
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日
發(fā)明者莫妮卡·赫丁-埃克瑞 申請人:特羅姆斯道夫醫(yī)藥兩合有限公司