取代的黃嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為取代的黃嘌呤衍生物的新穎化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。例如，本發(fā)明涉及新的取代黃嘌呤衍生物，其是己酮可可堿的衍生物。本發(fā)明還提供含有一種或多種本發(fā)明化合物和載體的組合物，和所公開的化合物和組合物在治療己酮可可堿和相關(guān)化合物對(duì)其有益的疾病和病癥的方法中的用途。
【專利說明】取代的黃嘌呤衍生物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年4月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/623, 858的優(yōu)先權(quán)權(quán)益， 將其全部教導(dǎo)通過引用并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004]目前許多藥物具有差的吸收、分布、代謝和/或排泄（ADME)性質(zhì)，這阻止了其廣泛 應(yīng)用。差的ADME性質(zhì)也是未能成為臨床試驗(yàn)的候選藥物的主要理由。盡管在一些情況中 可以使用制劑技術(shù)和前藥策略來改善某些ADME性質(zhì)，但是這些方法未能克服許多藥物和 候選藥物存在的固有的ADME問題。一個(gè)固有問題是快速代謝，其使得本來在治療疾病中非 常高效的許多藥物過快地從機(jī)體清除。對(duì)于快速藥物清除的一種可能的解決方法是頻繁或 高劑量給藥，從而獲得足夠高的藥物血漿水平。然而，這會(huì)引起許多潛在的治療問題，例如 患者對(duì)給藥方案的差的順應(yīng)性、在較高劑量時(shí)變得更嚴(yán)重的副作用以及增加的治療成本。
[0005] 在一些選擇性情況下，代謝抑制劑將和快速清除的重要藥物一起施用。用于治療 HIV感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是這種情況。這些藥物通常和利托那韋（ritonavir) - 起施用，利托那韋是一種細(xì)胞色素P450酶CYP3A4的抑制劑，該酶負(fù)責(zé)藥物的代謝。利托那 韋本身具有副作用，且其增加了HIV患者的藥物負(fù)擔(dān)，所述HIV患者必須一直服用不同藥物 的組合。類似地，正在測(cè)試經(jīng)受快速CYP2D6代謝的右美沙芬和CYP2D6抑制劑奎尼丁組合， 用于治療假性延髓疾病。
[0006] 通常，藥物和細(xì)胞色素P450抑制劑的組合不是降低藥物清除的令人滿意的策略。 CYP酶活性的抑制可以通過同一種酶影響其他藥物的代謝和清除。這可以引起其他藥物在 機(jī)體內(nèi)積累到毒性水平。
[0007] 用于改善藥物的代謝性質(zhì)的可能具有吸引力的策略是氘改性（如果起作用）。在 該方法中，人們?cè)噲D通過用氘原子代替一個(gè)或多個(gè)氫原子來減慢CYP介導(dǎo)的代謝。氘是氫 的安全、穩(wěn)定、非放射性同位素。氘與碳形成的鍵比氫與碳形成的鍵更強(qiáng)。在選擇性情況下， 由氘賦予的增加的鍵強(qiáng)度可以正面影響藥物的ADME性質(zhì)，產(chǎn)生藥物效力、安全性和耐受性 改善的可能性。同時(shí)，因?yàn)殡拇笮『托螤詈蜌浠旧舷嗤?，與僅包含氫的原有化學(xué)實(shí)體相 t匕，預(yù)期由氘代替氫不會(huì)影響藥物的生化效力和選擇性。
[0008] 在過去的35年內(nèi)，已經(jīng)報(bào)告了極少百分比的批準(zhǔn)藥物的氘置換對(duì)代謝速度的 影響（例如參見131&1^，]\0等，】？1131'1113(3；[，1975,64:367-91;卩08七61'，六13，六(1￥01'1^1^8 1985,14:1-40( "Foster"）；Kushner，DJ等，CanJPhysiolPharmacol1999,79-88; Fisher,MB等，CurrOpinDrugDiscovDevel, 2006, 9:101-09( "Fisher")）。結(jié)果是變化 的和無(wú)法預(yù)測(cè)的。對(duì)于一些化合物，氘化引起體內(nèi)代謝清除降低。對(duì)于其他化合物，代謝沒 有變化。再其他化合物證實(shí)代謝清除降低。氘效果的易變性也導(dǎo)致專家懷疑或取消氘改性 作為抑制不利代謝的可行的藥物設(shè)計(jì)策略。（參見Foster第35頁(yè)和Fisher第101頁(yè)）。
[0009] 即使當(dāng)氘原子結(jié)合在已知的代謝位置時(shí)，氘改性對(duì)藥物代謝性質(zhì)的影響仍是無(wú)法 預(yù)測(cè)的。只有通過實(shí)際制備并測(cè)試氘化藥物，人們才可以確定代謝速度是否和其未氘化對(duì) 應(yīng)物不同，以及代謝速度和其未氘化對(duì)應(yīng)物有多少不同。許多藥物具有可能代謝的多個(gè)位 置。需要氘置換的位置和觀察對(duì)代謝的影響（如果有的話）所需的氘化程度對(duì)各種藥物而 言將是不同的。
[0010] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0011] 本發(fā)明涉及作為取代的黃嘌呤衍生物的新穎化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。例如， 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)上與己酮可可堿（pentifylline)相關(guān)的新穎的取代的黃嘌呤衍生物。本 發(fā)明還提供含有一種或多種本發(fā)明化合物和載體的組合物，和所公開的化合物和組合物在 治療己酮可可堿和相關(guān)化合物對(duì)其有益的疾病和病癥中的用途。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 術(shù)語(yǔ)"改善"和"治療"可互換使用，并包括治療性治療和預(yù)防性治療兩者。這兩 個(gè)術(shù)語(yǔ)是指降低、抑制、減弱、削弱、阻止疾?。ɡ纾景l(fā)明描述的疾病或紊亂）的發(fā)展或 進(jìn)展或使疾病的發(fā)展或進(jìn)展穩(wěn)定、減輕疾病的嚴(yán)重程度或改善與疾病有關(guān)的癥狀。
[0014] "疾病"是指損害或干擾細(xì)胞、組織或器官的正常功能的任何病癥或紊亂。
[0015] 應(yīng)理解，取決于用于合成的化學(xué)材料的來源，合成化合物中發(fā)生天然同位 素豐度的一些變化。因此，己酮可可堿的制劑將固有地包含少量氘化的同位素異數(shù) 體（isotopologues)。盡管有著這種變化，與本發(fā)明化合物的穩(wěn)定的同位素置換程 度相比，天然豐度穩(wěn)定的氫和碳同位素的濃度是小且不重要的。例如參見WadaE 等,,Seikagaku, 1994, 66:15；GannesLZ等人，CompBiochemPhysiolMolIntegr Physiol, 1998, 119:725。在本發(fā)明化合物中，當(dāng)特定位置指明含有氘時(shí)，應(yīng)理解該位置的氘 的豐度顯著大于氘的天然豐度（〇. 015% )。所述化合物中指明含有氘的位置的指明為氘的 各原子處的最低同位素富集系數(shù)通常為至少3340(50. 1 %氘結(jié)合）。
[0016] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"同位素富集系數(shù)"指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之 比。
[0017] 在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的各指明的氘原子的同位素富集系數(shù)為至少 3500 (各指明的氘原子處的52. 5 %氘結(jié)合）、至少4000 (60 %氘結(jié)合）、至少4500 (67. 5 % 氘結(jié)合）、至少5000 (75 %氘）、至少5500 (82. 5 %氘結(jié)合）、至少6000 (90 %氘結(jié)合）、至 少6333. 3 (95 %氘結(jié)合）、至少6466. 7 (97 %氘結(jié)合）、至少6600 (99 %氘結(jié)合）或至少 6633. 3(99. 5%氘結(jié)合）。
[0018] 本發(fā)明化合物中，非特別稱為特定同位素的任何原子是指代表該原子的任何穩(wěn)定 的同位素。除非另有說明，當(dāng)一個(gè)位置特別地稱為"H"或"氫"時(shí)，則該位置應(yīng)理解為含有 天然豐度同位素組成的氫。同樣，除非另有說明，當(dāng)一個(gè)位置特別地稱為"D"或"氘"時(shí)，該 位置應(yīng)理解為含有豐度比氘的天然豐度（0. 015% )至少大3340倍的氘（即，至少50. 1% 氘結(jié)合）。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"同位素異數(shù)體"是指僅在其同位素組成上不同于本發(fā)明特定化合物的種類。
[0020] 當(dāng)指本發(fā)明化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)"化合物"是指除了所述分子的組成原子之間的同位素 變化之外，具有同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子集合。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由包含指定氘原 子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)代表的化合物也將包含較少量的在該結(jié)構(gòu)中指定的氘位置中的一個(gè)或 多個(gè)具有氫原子的同位素異數(shù)體。這種同位素異數(shù)體在本發(fā)明化合物中的相對(duì)含量將取決 于許多因素，包括用于制備所述化合物的氘化試劑的同位素純度和用于制備所述化合物的 各個(gè)合成步驟中氘結(jié)合的效率。然而，如上所述，這種同位素異數(shù)體的總相對(duì)含量將小于化 合物的49. 9%。
[0021] 本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物的鹽。本發(fā)明化合物的鹽在酸和所述化合物的堿性基 團(tuán)（例如氨基官能團(tuán)）之間形成，或在堿和所述化合物的酸性基團(tuán)（例如羧基官能團(tuán)）之 間形成。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，所述化合物是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
[0022] 本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受"是指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于和人及 其他哺乳動(dòng)物的組織接觸，而無(wú)不當(dāng)毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比 率相稱的組分。"藥學(xué)可接受的鹽"是指一經(jīng)施用于接受者，能夠直接或間接提供本發(fā)明化 合物的任何無(wú)毒鹽。"藥學(xué)可接受的抗衡離子"是一經(jīng)施用于接受者就從鹽中釋放的無(wú)毒鹽 的離子部分。
[0023] 通常用于形成藥學(xué)可接受的鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，例如硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸（bitartaric acid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸（besylicacid)、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸， 以及相關(guān)無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。因此，這種藥學(xué)可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、 亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴 化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸 鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁 炔 -1，4-二酸鹽（butyne-1, 4-dioate)、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯 甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磺 酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥 乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽 和其他鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括與無(wú)機(jī)酸（例如鹽酸和氫溴酸） 形成的那些鹽，和特別是與有機(jī)酸（例如馬來酸）形成的那些鹽。
[0024] 本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的溶劑合物和水合物。如本發(fā)明所使用，術(shù)語(yǔ)"水合 物"是指還包括通過非共價(jià)分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水的化合物。如 本發(fā)明所使用，術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指還包括通過非共價(jià)分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非 化學(xué)計(jì)量的溶劑的化合物，所述溶劑例如為水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2_丙醇等。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"烷基"是指一價(jià)飽和烴基。C1-C6烷基是具有1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基 可以是直鏈的或支鏈的。燒基的實(shí)例包括甲基；乙基；丙基，包括正 -丙基和異丙基；丁基， 包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如正戊基、異戊基和新戊基；和己基， 包括例如正己基和2-甲基戊基。
[0026] 應(yīng)當(dāng)理解，在一些情況下，式A、B、B-I、B-II和E中攜帶取代基Xla和Xlb;X2a和X2b; X3a和X3b ;X4a和X4b ;及X5a和X5b的碳原子可以是手性的（當(dāng)Xla和Xlb彼此不同時(shí)；當(dāng)X2a和 X2b彼此不同時(shí)；當(dāng)X3a和X3b彼此不同時(shí)；X4a和X4b彼此不同時(shí)；及當(dāng)X5a和X5b彼此不同時(shí)）； 和在其他情況下，它可以是非手性的（當(dāng)Xla和Xlb相同時(shí)；當(dāng)X2a和X21^B同時(shí)；當(dāng)X3a和X3b 相同時(shí)；當(dāng)X4a和X4b相同時(shí)；及當(dāng)X5a和X5b相同時(shí)）。因而，本發(fā)明的手性化合物可以作為 單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體存在，或作為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或非手性（Scalemic)混合物存 在。因此，本發(fā)明的化合物將包含外消旋和非手性對(duì)映異構(gòu)體混合物，以及基本上不含其他 可能的立體異構(gòu)體的單個(gè)各自的立體異構(gòu)體。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含其它立體 異構(gòu)體"指存在小于25%的其它立體異構(gòu)體、優(yōu)選小于10%的其它立體異構(gòu)體、更優(yōu)選小于 5 %的其它立體異構(gòu)體和最優(yōu)選小于2 %的其它立體異構(gòu)體，或小于"X" ％的其它立體異構(gòu) 體（其中X為〇至100之間的數(shù)字，包括端值）。獲得或合成給定化合物的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體 的方法是本領(lǐng)域熟知的，且可適用于最終化合物或適用于原料或中間體（可實(shí)行的話）。
[0027] 除非另有說明，當(dāng)公開的化合物以不指定立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)命名或描述，并具有一 個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，應(yīng)理解表示所述化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。
[0028] 如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定化合物"是指具有足以允許其制備的穩(wěn)定性并在足 夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持化合物完整性，從而用于本發(fā)明詳述目的（例如，配制成治療產(chǎn)物、用于 制備治療化合物的中間體、可分離或可儲(chǔ)存的中間化合物、治療對(duì)治療劑起反應(yīng)的疾病或 病癥）的化合物。
[0029] "D"是指氘。"立體異構(gòu)體"是指對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體兩者。"Tert"、^"和 "t_"分別指叔位的。"US"指美國(guó)。
[0030] 整個(gè)說明書中，變量可以泛指（例如，"各R"）或可以特指（例如，R1Jj3等）。 除非另有說明，當(dāng)變量泛指時(shí)，意味著包含特定變量的所有【具體實(shí)施方式】。
[0031] 治療化合物
[0032] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式A的化合物：
[0033]
[0034] 或其藥學(xué)可接受的5￡，
【權(quán)利要求】
1. 式A的化合物： 或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中 Xla、Xlb、X2a、X2b、X3a、X 3b、X4a、X4b、X5a、Xa 和 X6 各自獨(dú)立地為氫或氘；和 R1、R2和R3各自獨(dú)立地為CH3或CD 3 ; 條件是如果每個(gè)X為氫,則至少一個(gè)R為⑶3。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X1IP Xlb各自為氫。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X1IP Xlb各自為氘。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Xla為氘和Xlb為氫。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中攜帶Xla和Xlb的碳具有下述立體化學(xué)：
6. 權(quán)利要求4的化合物，其中攜帶Xla和Xlb的碳具有下述立體化學(xué)：
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中X2a和X2b各自為氫。
8. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中X2a和X2b各自為氘。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為CH3。
10. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為⑶3。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為CH3。
12. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為⑶3。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為CH3。
14. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為⑶3。
15. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)X2為氫；每個(gè)X3為氫；每個(gè)X4為氫； 和每個(gè)X5為氫。
16. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)X2為氘；每個(gè)X3為氘；每個(gè)X4為氘； 和每個(gè)X5為氘。
17. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)X2為氘；每個(gè)X3為氘；每個(gè)X4為氘； 和每個(gè)X5為氫。
18. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)X2為氫；每個(gè)X3為氫；每個(gè)X4為氫； 和每個(gè)X5為氘。
19. 式B的化合物：
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3和R2各自獨(dú)立地選自-CH3和-⑶ 3 ;X3a和X3b各自為氫或 各自為氘；X4a和X4b各自為氫或各自為氘；X5a和X5b各自為氫或各自為氘；X 6為氫或氘；且 (a) Xla為氣和Xlb為氫,或（b) Xla和Xlb各自為氫或各自為氣。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中X1IP Xlb各自為氫。
21. 權(quán)利要求19的化合物，其中X1IP Xlb各自為氘。
22. 權(quán)利要求19、20或21的化合物，其中每個(gè)X3、每個(gè)X4和每個(gè)X5為氫。
23. 權(quán)利要求19、20或21的化合物，其中每個(gè)X3、每個(gè)X4和每個(gè)X5為氘。
24. 權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R2各自為-^3。
25. 權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R2各自為-CH3。
26. 權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為-CH3和R2為-⑶ 3。
27. 權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-CH3和R3為-⑶ 3。
28. 權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)的化合物，其中X6為氘。
29. 權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)的化合物，其中X6為氫。
30. 權(quán)利要求19的化合物，其中Xla為氘和Xlb為氫。
31. 權(quán)利要求19或30的化合物，其中所述化合物具有式B-I :
或其藥學(xué)可接受的鹽。
32. 權(quán)利要求19或30的化合物，其中所述化合物具有式B-II :
或其藥學(xué)可接受的鹽。
33. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中任何未指明為氘的原子都以其天然同位素 豐度存在。
34. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為選自表1化合物的化合物： 表1
或其藥學(xué)可接受的鹽。
35. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1或19的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
36. -種治療需要治療的患者中的疾病或病癥的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1或 19的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者，其中所述疾病選自糖尿病性腎病、高血壓 性腎病或基于肢體的慢性閉塞性動(dòng)脈疾病的間歇性跛行。
37. -種治療需要治療的患者中的慢性腎病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1或19 的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述慢性腎病為血管球性腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、 腎病綜合征、反流性尿路病或多囊腎病。
39. -種治療需要治療的患者中的慢性肝病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1或19 的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述慢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝變性或其 他飲食誘導(dǎo)的高脂肪或酒精誘導(dǎo)的組織退化性病癥、硬化、肝功能衰竭或酒精性肝炎。
41. 一種治療需要治療的患者中的糖尿病相關(guān)疾病或病癥的方法，包括將有效量的權(quán) 利要求1或19的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者，其中所述疾病或病癥選自胰 島素抵抗、視網(wǎng)膜病、糖尿病性潰瘍、輻射相關(guān)的壞死、急性腎衰竭或藥物誘導(dǎo)的腎毒性。
42. -種治療需要治療的患者中的間歇性跛行的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1或 19的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者。
43. -種治療需要治療的患者中的疾病或病癥的辦法，其中所述疾病或病癥選自胰島 素依賴型糖尿??；非胰島素依賴型糖尿??；代謝綜合征；肥胖；胰島素抵抗；血脂障礙；病 理性葡萄糖耐量；高血壓；高脂血癥；高尿酸血癥；痛風(fēng)和血凝過快,所述方法包括將有效 量的權(quán)利要求1或19的化合物或權(quán)利要求35的組合物施用于患者。
44. 一種治療需要治療的患者中的疾病或病癥的方法，其中所述疾病或病癥選自貧血、 格雷夫斯病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、狼瘡腎炎、黃斑變性、脊髓發(fā)育不良、HIV來源的瘙癢癥、肺 性高血壓癥、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞、腸炎、缺血性視神經(jīng)病、急性胰炎、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥和3 地中海貧血，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1或19的化合物或權(quán)利要求35的組合物 施用于患者。
【文檔編號(hào)】A61P13/12GK104364255SQ201380031266
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月13日
【發(fā)明者】R·D·通, B·潘德雅, S·L·哈比森 申請(qǐng)人:康塞特醫(yī)藥品有限公司