通過摻混藥物、有機(jī)溶劑、親脂性基質(zhì)和粉末獲得的粘附制劑組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供用于具有優(yōu)異粘附性的非水貼附制劑的組合物，所述貼附制劑能夠持續(xù)地釋放藥物。本發(fā)明的貼附制劑可以通過加入粉末成分(填料等)來提高貼附制劑的粘附性和藥物的釋放性質(zhì)。作為結(jié)果，膠帶制劑的粘附性的長時間維持使得能夠提高藥物的透皮吸收性和持續(xù)釋放。通過使用包含該粉末成分的貼附制劑用組合物，藥物，不管藥物的類型如何，被溶解在有機(jī)溶劑或離子液體中以制備包含有機(jī)溶劑的藥物溶液，所述藥物溶液被結(jié)合到本發(fā)明的非水貼附制劑中，并且由此可以制備具有改善的透皮吸收性和改善的持續(xù)釋放的制劑。
【專利說明】通過摻混藥物、有機(jī)溶劑、親脂性基質(zhì)和粉末獲得的粘附制 劑組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含藥物、有機(jī)溶劑、親脂性基質(zhì)（親脂性膏體基劑，lipophilic mass base)和粉末的貼附制劑（貼劑，patch preparation)用組合物。特別地，本發(fā)明涉及具有 改善的藥物溶解性和改善的透皮吸收性的貼附制劑用組合物，其中所述有機(jī)溶劑包含基于 脂肪酸的離子液體。

【背景技術(shù)】
[0002] 為了制備包含藥物的貼附制劑用組合物，通常使用的是這樣的方法，即將藥物溶 解在溶劑如有機(jī)溶劑中，將該藥物溶液與粘合劑混合，并且擴(kuò)展所述混合物從而制備貼附 制劑用組合物。在這樣的情況下，其中使用的有機(jī)溶劑被用于充當(dāng)透皮吸收促進(jìn)劑并且用 于溶解藥物。
[0003] 近期，已經(jīng)進(jìn)行了一些將基于脂肪酸的離子液體用作用于溶解藥物的溶液或透皮 吸收促進(jìn)劑的嘗試（例如專利文獻(xiàn)1)。其中使用的離子液體主要是脂肪酸的鏈烷醇胺鹽。 因此，主要研究了作為非水（non-aqueous)貼附制劑（膠帶制劑）的發(fā)展以發(fā)揮離子液體 的作用。
[0004] 另一方面，在這樣的非水貼附制劑（膠帶制劑）中使用的基質(zhì)是親脂性基質(zhì)，其對 于鹽形式的具有高極性的基于脂肪酸的離子液體具有較低的親和力，并因此其傾向于與離 子液體較不混溶。作為結(jié)果，藥物溶解在單獨的基于脂肪酸的離子液體或含有基于脂肪酸 的離子液體的有機(jī)溶劑中的藥物溶液較不可溶并且與用于貼附制劑的親脂性基質(zhì)較不混 溶，并且因此傾向于基本上分離。
[0005] 因此，已知的是，在通過使用制備自藥物和包含基于脂肪酸的離子液體的有機(jī)溶 劑的藥物溶液來制備非水貼附制劑（膠帶制劑）時，包含基于脂肪酸的離子液體的藥物溶 液滲出到膠帶制劑的表面上，這可能使得對皮膚的粘附性（粘著力，adhesibility)較差。 此外，該藥物溶液可以以液滴的形式被包裹在親脂性基質(zhì)中，這取決于親脂性基質(zhì)與包含 離子液體和有機(jī)溶劑的藥物溶液的粘度、離子液體的表面活性劑作用或離子液體的量。在 這樣的情況下，液滴被分散成獨立液泡，并且因此藥物溶液不從基質(zhì)釋放。作為結(jié)果，這導(dǎo) 致多種問題，例如，貼附制劑中的藥物的釋放性質(zhì)劣化。
[0006] 雖然至今已經(jīng)研究了用于解決這些問題的多種手段，但是還未發(fā)現(xiàn)任何特別有效 的手段。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn) I JP 2009-066457 [0010] 發(fā)明概述
[0011](發(fā)明要解決的問題）
[0012] 本發(fā)明的一個目的是提供用于非水貼附制劑的組合物，其合適地將含有藥物的有 機(jī)溶劑分散到用于非水貼附制劑（膠帶制劑）的親脂性基質(zhì)中，避免了藥物溶液的獨立液 泡化（液泡形成，vacuolation)，并且進(jìn)一步改善了貼附制劑的粘附性和藥物的釋放性質(zhì)。 特別地，目的是提供這樣的用于非水貼附制劑的組合物，其中含有離子液體的溶劑被用作 有機(jī)溶劑。
[0013] (解決問題的手段）
[0014] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過向常規(guī)的包含離子液體的非水貼附制劑（膠帶制劑） 中添加在離子液體或溶劑以及在親脂性基質(zhì)中都不溶的粉末，含有藥物的藥物溶液被保持 在粉末之間的空隙中或在粉末和基質(zhì)之間的空隙中，并且因此藥物溶液不從基質(zhì)釋放。作 為結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥物溶液不會無用地滲出到貼附制劑的表面上，并且因此可 以提高貼附制劑的粘附性。此外，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如上所述，保持在粉末之間的空隙 中或在粉末和基質(zhì)之間的空隙中的藥物溶液可以經(jīng)由各個空隙逐漸地轉(zhuǎn)移到基質(zhì)的表面， 并且因此可以改善藥物的釋放性質(zhì)。并且，即使在離子液體作為液滴被包裹在親脂性基質(zhì) 中時，所述藥物溶液也可以經(jīng)由通過添加粉末而形成的粉末之間的空隙或粉末和基質(zhì)之間 的空隙釋放到基質(zhì)的表面上，并且因此可以改善藥物的釋放性質(zhì)。
[0015] 此外，本發(fā)明的發(fā)明人研究了可以容易地形成粉末之間的空隙或粉末和基質(zhì)之間 的空隙的各種粉末，然后發(fā)現(xiàn)包含在貼附制劑中的無機(jī)填料或有機(jī)試劑如淀粉、結(jié)晶纖維 素和瓊脂可以產(chǎn)生有用的效果。此外，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過這些粉末的組合可以實現(xiàn) 藥物的持續(xù)釋放。
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人基于以上發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
[0017] 本發(fā)明的主題為如下。
[0018] (1) 一種用于非水貼附制劑的組合物，其包含藥物、有機(jī)溶劑、親脂性基質(zhì)和粉末。
[0019] (2)根據(jù)以上第（1)項所述的組合物，其中所述粉末在所述有機(jī)溶劑中的藥物溶 液中以及在所述親脂性基質(zhì)中都是不溶的。
[0020] (3)根據(jù)以上第⑴項所述的組合物，其中所述粉末是選自由以下各項組成的組 中的至少一種：結(jié)晶纖維素、無水硅酸、淀粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素金屬鹽、高嶺土、瓊 月旨、角叉菜膠、果膠、糖粉、聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。
[0021] (4)根據(jù)以上第（1)項或第（2)項所述的組合物，其中所述粉末是結(jié)晶纖維素。
[0022] (5)根據(jù)以上第（1)項至第（4)項中的任一項所述的組合物，其中所述有機(jī)溶劑包 含離子液體。
[0023] (6)根據(jù)以上第（5)項所述的組合物，其中所述離子液體是鏈烷醇胺有機(jī)羧酸鹽 (alkanolamine organic carboxylate)〇
[0024] (7)根據(jù)以上第（6)項所述的組合物，其中所述有機(jī)羧酸是高級脂肪酸和具有3至 7個碳原子的有機(jī)羧酸的組合。
[0025] (8)根據(jù)以上第（7)項所述的組合物，其中所述高級脂肪酸是具有10至22個碳原 子的飽和或不飽和脂肪酸。
[0026] (9)根據(jù)以上第（8)項所述的組合物，其中所述具有10至22個碳原子的飽和或不 飽和脂肪酸是選自由以下各項組成的組中的至少一種：癸酸、油酸、異硬脂酸和肉豆蘧酸。
[0027] (10)根據(jù)以上第（7)項所述的組合物，其中所述具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸 是具有輕基和酮基（ketone group)的羧酸化合物。
[0028] (11)根據(jù)以上第（10)項所述的組合物，其中所述具有羥基和酮基的羧酸化合物 是選自由以下各項組成的組中的至少一種：乳酸、乙酰丙酸和水楊酸。
[0029] (12)根據(jù)以上第（6)項所述的組合物，其中所述鏈烷醇胺是選自由以下各項組成 的組中的至少一種：三乙醇胺、三異丙醇胺和二異丙醇胺。
[0030] (13)根據(jù)以上第（5)項所述的組合物、其中所述離子液體選自由以下各項組成的 組中的至少一種：乳酸三乙醇胺鹽、乳酸三異丙醇胺鹽、乙酰丙酸三乙醇胺鹽、乙酰丙酸二 異丙醇胺鹽、癸酸三異丙醇胺鹽、水楊酸三乙醇胺鹽、油酸二異丙醇胺鹽、異硬脂酸三乙醇 胺鹽、異硬脂酸二異丙醇胺鹽和肉豆蘧酸二異丙醇胺鹽。
[0031] (14)根據(jù)以上第（7)項所述的組合物，其中所述具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸 的鏈烷醇胺鹽的離子液體是選自由以下各項組成的組中的至少一種：乳酸三乙醇胺鹽、乳 酸三異丙醇胺鹽、乙酰丙酸三乙醇胺鹽、乙酰丙酸二異丙醇胺鹽、水楊酸三乙醇胺鹽和水楊 酸三異丙醇胺鹽。
[0032] (15)根據(jù)以上第（8)項所述的組合物，其中所述具有10至22個碳原子的飽和或 不飽和脂肪酸的鏈烷醇胺鹽的離子液體是選自由以下各項組成的組中的至少一種：癸酸三 異丙醇胺鹽、癸酸三乙醇胺鹽、癸酸二異丙醇胺鹽、油酸二異丙醇胺鹽、異硬脂酸三乙醇胺 鹽、異硬脂酸二異丙醇胺鹽和肉豆蘧酸二異丙醇胺鹽。
[0033] (16)根據(jù)以上第（1)項至第（15)項中的任一項所述的組合物，其中所述親脂性基 質(zhì)的彈性體是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
[0034] (17)根據(jù)以上第⑴項至第（16)項中的任一項所述的組合物，其中所述藥物選自 小分子醫(yī)藥化合物、蛋白質(zhì)藥物、抗原肽或核酸衍生物。
[0035] 發(fā)明效果
[0036] 本發(fā)明的用于非水貼附制劑的組合物涉及這樣的非水貼附制劑（膠帶制劑），其 包含藥物溶液（其中藥物溶解在有機(jī)溶劑和離子液體中）、親脂性基質(zhì)和粉末。通過添加 粉末，具有高極性的所述藥物溶液可以被保持在在親脂性基質(zhì)中形成的粉末之間的空隙中 從而避免從所述親脂性基質(zhì)釋放該藥物溶液。作為結(jié)果，可以防止膠帶制劑的粘附性劣化。 此外，可以改善藥物的釋放性質(zhì)和有效利用率，因為形成了經(jīng)由所述空隙用于將藥物溶液 釋放到基質(zhì)外的路徑。
[0037] 如上所述，可以極大地改善藥物的釋放性質(zhì)（這在常規(guī)的膠帶制劑中是一個問 題），而且可以改善膠帶制劑的粘附性。因此，膠帶制劑粘附性的這樣的長時間維持使得能 夠改善藥物的透皮吸收性和持續(xù)釋放。此外，可以改善藥物的有效利用率以及藥物的持續(xù) 釋放，因為基質(zhì)中的藥物溶液經(jīng)由粉末之間的空隙逐漸地滲出到基質(zhì)的表面上。
[0038] 附圖簡述
[0039] 圖1是示意圖，其顯示在本發(fā)明的非水貼附制劑（膠帶制劑）中的基質(zhì)的橫截面。 圖1顯示粉末分散在親脂性基質(zhì)（油溶性基質(zhì)）中，并且藥物溶液保持在粉末之間的空隙 中或在粉末和基質(zhì)之間的空隙中。此外，圖1顯示通過使這些空隙彼此相連而形成用于使 藥物溶液從基質(zhì)內(nèi)部釋放到基質(zhì)的表面上的相當(dāng)窄的通道。其中粉末存在于基質(zhì)的表面上 的部分引起藥物溶液從粉末周圍的空隙滲出，而其中粉末不存在于基質(zhì)的表面上的部分引 起藥物溶液的較少滲出或較少釋放。作為結(jié)果，總體上防止了貼附制劑的粘附性的劣化。圖 1也顯示了以上內(nèi)容。
[0040] 實施方式描述
[0041] 術(shù)語"藥物"在本發(fā)明中表示用于醫(yī)學(xué)用途的藥物，其選自小分子醫(yī)藥化合物、 蛋白質(zhì)藥物、抗原肽或核酸衍生物。本發(fā)明中使用的許多藥物具有親水性殘基作為主要取 代基（或鹽形式的藥物）。由此，這樣的藥物在親脂性基質(zhì)中是較不可溶的。因此，具有高 極性的離子液體被用來溶解藥物，并且藥物在離子液體中的溶液被用作藥物溶液。在本發(fā) 明的藥物之中，例如，小分子醫(yī)藥化合物表示表現(xiàn)出酸性的藥物（"酸性藥物"）或表現(xiàn)出 堿性的藥物（"堿性藥物"）。
[0042] 術(shù)語"酸性藥物"在本文中表示具有羧酸作為官能團(tuán)并且化合物總體上表現(xiàn)出 酸性的藥物。酸性藥物的實例包括非甾體類抗炎藥（NSAID)，如吲哚美辛（indomethacin)， 酮洛芬（ketoprofen),布洛芬（ibuprofen),氟比洛芬（flurbiprofen),雙氯芬酸 (diclofenac),依托度酸（etodolac)和洛索洛芬（Ioxoprofen);抗過敏性藥物如曲尼 司特（tranilast),色甘酸（cromoglicic acid)和批啼司特（pemirolast);鎮(zhèn)靜催眠 藥或抗焦慮藥如異戊巴比妥（amobarbital),司可巴比妥（secobarbital)和苯巴比妥 (phenobarbital);以及肌肉松弛藥如丹曲林（dantrolene)和美維庫銨（mivacurium)。酸 性藥物的優(yōu)選實例包括吲哚美辛，氟比洛芬，酮洛芬，依托度酸，布洛芬，洛索洛芬和雙氯芬 酸。
[0043] 術(shù)語"堿性藥物"在本發(fā)明中表示具有伯胺、仲胺或叔胺結(jié)構(gòu)作為官能團(tuán)并且化 合物總體上表現(xiàn)出堿性的藥物。堿性藥物的實例包括局部麻醉藥如利多卡因（Iidocaine)， 地布卡因（dibucaine)，布比卡因（bupivacaine)，普魯卡因（procaine)，甲哌卡因 (mepivacaine)，布比卡因（bupivacaine)和丁卡因（tetracaine);抗組胺藥如苯海拉明 (diphenhydramine);鎮(zhèn)痛藥如曲馬多（tramadol);抗痙攣藥如乙哌立松（eperisone); 肌肉松弛藥如托哌松（tolperisone);止咳藥如右美沙芬（dextromethorphan);乙酰膽 堿分解抑制劑如多奈哌齊（donepezil);和阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥如嗎啡（morphine)，可待因 (codeine),納洛酮（naloxone),芬太尼（fentanyl)和輕考酮（oxycodone)。堿性藥物的優(yōu) 選實例包括利多卡因，托哌松，布比卡因，乙哌立松，曲馬多，嗎啡和多奈哌多奈哌齊。
[0044] 術(shù)語"蛋白質(zhì)藥物"在本發(fā)明中表示用于醫(yī)藥用途的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)藥物的實例 包括多種重組蛋白質(zhì)和修飾的蛋白質(zhì)，其為相對較小的分子。多種重組蛋白質(zhì)和修飾的蛋 白質(zhì)的實例包括胰島素，人生長激素，依降I丐素（elcatonin)，降I丐素（calcitonin), EGF， VEGF 和 GLP-I。
[0045] 術(shù)語"抗原肽"在本發(fā)明中表示用于刺激免疫性的來源于外來微生物或腫瘤細(xì) 胞的抗原片段?？乖牡膶嵗╓T-I和人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus)。
[0046] 術(shù)語"核酸衍生物"在本發(fā)明中表示對于用作藥物成分的DNA和RNA的通稱。本 文中使用的DNA不受特別限制，只要其是用于基因療法的DNA。核酸衍生物的實例包括DNA 疫苗，反義，核酶，適體和siRNA。
[0047] 術(shù)語"離子液體"在本發(fā)明中表示制備自具有（一個或多個）羧基的化合物（有 機(jī)羧酸）和胺的布朗斯臺德鹽（Bransted salt)，其在常溫下為粘性液體形式。優(yōu)選地， 胺化合物是鏈烷醇胺。
[0048] 術(shù)語"有機(jī)羧酸"在本發(fā)明中表示高級脂肪酸、具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸 及其混合物。此外，基于有機(jī)羧酸的離子液體表示所述有機(jī)羧酸的鏈烷醇胺鹽，即，所述高 級脂肪酸的鏈烷醇胺鹽、所述具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸的鏈烷醇胺鹽及其混合物。
[0049] 優(yōu)選地，為了增強(qiáng)藥物的皮膚滲透性，在藥物溶液中使用的基于有機(jī)羧酸的離子 液體處于這樣的狀態(tài)，即藥物溶液的藥物溶解度接近飽和。因此，可以通過基于有機(jī)羧酸的 離子液體和/或所選的溶劑的組合來控制藥物溶液的藥物溶解度。例如，可以通過以下方 式控制藥物溶液的藥物溶解度：評價所述高級脂肪酸的鏈烷醇胺鹽和所述具有3至7個碳 原子的有機(jī)羧酸的鏈烷醇胺鹽的各自的藥物溶解度，然后混合所述鹽。
[0050] 術(shù)語"高級脂肪酸"在本發(fā)明中表示具有10至22個碳原子的飽和或不飽和脂肪 族羧酸。高級脂肪酸的實例包括癸酸、油酸和異硬脂酸。而且，可以組合地使用一種或多種 該高級脂肪酸。
[0051] 術(shù)語"具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸"在本發(fā)明中表示具有（一個或多個）羥 基和（一個或多個）酮基的C 3_7羧酸化合物。具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸的實例包括 乳酸、乙酰丙酸和水楊酸。而且，可以組合地使用一種或多種該有機(jī)羧酸。
[0052] 術(shù)語"鏈烷醇胺"在本發(fā)明中表示具有4至12個碳原子的鏈烷醇胺。鏈烷醇胺 的實例包括二乙醇胺，三乙醇胺，二異丙醇胺和三異丙醇胺。
[0053] 本發(fā)明的基于有機(jī)羧酸的離子液體包括各自等摩爾量的有機(jī)羧酸和胺化合物以 及布朗斯臺德鹽的平衡混合物。本發(fā)明的基于有機(jī)羧酸的離子液體的優(yōu)選實例包括乳酸三 乙醇胺鹽，乳酸三異丙醇胺鹽，水楊酸三乙醇胺鹽，水楊酸三異丙醇胺鹽，癸酸三異丙醇胺 鹽，癸酸三乙醇胺鹽，癸酸二異丙醇胺鹽，油酸二異丙醇胺鹽，異硬脂酸三乙醇胺鹽，異硬脂 酸二異丙醇胺鹽，及其混合物。
[0054] 術(shù)語"藥物溶液"在本發(fā)明中表示其中主要藥物（藥物）溶解在有機(jī)溶劑中的溶 液。而且，藥物溶液表示還包含離子液體作為藥物的增溶劑或透皮吸收促進(jìn)劑的溶液。本 發(fā)明的藥物溶液典型地包含具有高藥物溶解度的離子液體。并且，要求其中所用的有機(jī)溶 劑與離子液體可混溶。因此，可以典型地使用極性有機(jī)溶劑。例如，可以使用醇如丙二醇和 /或酯如癸二酸二乙酯和肉豆蘧酸異丙酯。本發(fā)明的藥物溶液傾向于在親脂性基質(zhì)（油溶 性基質(zhì)）中不是那么可溶。
[0055] 術(shù)語"粉末"在本發(fā)明中表示在藥物溶液中以及在親脂性基質(zhì)（油溶性基質(zhì)）中 都不可溶且不可混溶的固體粉末狀試劑。即，所述粉末是在溶劑如藥物溶液中的有機(jī)溶劑 中不可溶（即使粉末由于吸收其而溶脹）的固體粉末狀試劑。粉末的實例包括在貼附制劑 中的基質(zhì)中使用的固體粉末狀試劑（填料），如無水硅酸，結(jié)晶纖維素，氧化鋅，氧化鈦，高 嶺土和碳酸鈣。此外，粉末的實例包括面粉，淀粉如玉米淀粉，羧甲纖維素，羧甲纖維素金屬 鹽，瓊脂，角叉菜膠，果膠，糖粉，聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。粉末的優(yōu)選實例包括結(jié)晶纖維 素，無水硅酸，淀粉，羧甲纖維素和羧甲纖維素金屬鹽。隨著本發(fā)明的粉末的量增加，貼附制 劑的粘附性被改善。同時，當(dāng)粉末過量時，貼附制劑變硬，并且使貼附制劑的粘附性劣化。粉 末的添加量優(yōu)選為1-10重量％，更優(yōu)選為2-6重量％。此外，考慮到粉末在基質(zhì)中形成的 空隙，當(dāng)存在大量的藥物溶液時，可以添加大量的粉末，或者當(dāng)存在小量的藥物溶液時，可 以添加小量的粉末。例如，當(dāng)假定藥物溶液的量為1時，粉末的量可以優(yōu)選在〇. 1至〇. 4的 范圍內(nèi)。
[0056] 可以通過組合具有不同堆密度的多種粉末來適當(dāng)?shù)乜刂埔纬傻目障丁Ｒ虼?，?以對應(yīng)于基質(zhì)和有機(jī)溶劑的量來制備粉末的合適組合。例如，可以組合地使用粉末如輕質(zhì) 無水硅酸、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素。
[0057] 術(shù)語"在藥物溶液以及在親脂性基質(zhì)中都不可溶的粉末"在本發(fā)明中是指粉末 在有機(jī)溶劑和離子液體中以及在親脂性基質(zhì)中都不可溶，以致在親脂性基質(zhì)中形成的粉 末之間的空隙可以得以保持。術(shù)語"不可溶"是在不溶性的意義上使用的，并且根據(jù)美國 (U.S. Pharmacopeia National Formulary)對溶解度的定義，是指Img的粉末不能溶解在 IOg的有機(jī)溶劑或親脂性基質(zhì)中。
[0058] 術(shù)語"有機(jī)溶劑"在本發(fā)明中表示與離子液體可混溶的溶劑，其被用于制備藥物 溶液，其中藥物溶解在與離子液體的組合中。本發(fā)明中的有機(jī)溶劑可以用作透皮吸收促進(jìn) 齊U。此外，有機(jī)溶劑可以用于分散基于有機(jī)羧酸的離子液體（其中藥物被溶解在基質(zhì)中）。 本發(fā)明中的有機(jī)溶劑的實例包括醇如乙醇，丙醇和油醇（oleyl alcohol);多元醇如乙二 醇，丙二醇，1，3-丁二醇，聚乙二醇（macrogol)和甘油；以及酯如癸二酸二乙酯，肉豆蘧酸 異丙酯，碳酸丙烯酯和己二酸二異丙酯。這些有機(jī)溶劑可以被合適地組合使用以實現(xiàn)以上 目的。更優(yōu)選地，多元醇如丙二醇，1，3-丁二醇和聚乙二醇可以與酯如癸二酸二乙酯，肉豆 蘧酸異丙酯和碳酸丙二酯組合使用。
[0059] 術(shù)語"親脂性基質(zhì)"在本發(fā)明中表示包含親脂性大分子作為主要組分的基質(zhì) (粘合劑）?；|(zhì)由彈性體和親脂性（疏水性）粘合劑組成，在其中藥物溶液被分散或乳 化。當(dāng)基質(zhì)由彈性體和親脂性（疏水性）粘合劑組成時，其可以被用作非水膠帶制劑（膏 藥（plaster))。當(dāng)基質(zhì)由彈性體和親水性粘合劑組成時，其可以被用作水性貼附制劑（糊 劑（cataplasm))。如上所述，親脂性基質(zhì)由彈性體、增粘齊[J、軟化填料等組成。
[0060] 彈性體的實例包括合成橡膠如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物（SIS)，硅橡膠， 聚異丁烯，聚苯乙烯-丁二烯共聚物和聚異丁烯；丙烯酸樹脂如丙烯酸烷基酯和甲基丙烯 酸烷基酯；以及天然橡膠。
[0061] 增粘劑表示可以被添加到彈性體如SIS樹脂中以增強(qiáng)貼附制劑對皮膚的粘附 性的試劑。增粘劑的實例包括聚萜烯樹脂，聚烯烴樹脂（Plastibase?等），聚苯乙烯樹 月旨，芳族石油樹脂，松香和氫化松香。增粘劑的優(yōu)選實例包括聚萜烯樹脂和聚烯烴樹脂 (Plastibase? 等）。
[0062] 軟化劑是可以被添加以使得彈性體如sis樹脂和粘合劑具有柔性的試劑。軟化劑 的實例包括基于石油的軟化劑如聚丁烯，聚異丁烯和工藝油；基于油脂的軟化劑如棕櫚油 和蓖麻油；純化的羊毛脂；和液體石蠟。軟化劑的優(yōu)選實例包括聚丁烯和液體石蠟。
[0063] 本發(fā)明的貼附制劑還可以包含添加劑如抗氧化劑，表面活性劑，增稠劑和表面活 性劑，只要不妨礙本發(fā)明的效果。作為合適的添加劑，市售試劑可以用于任何用途。
[0064] 抗氧化劑的實例包括有機(jī)抗氧化劑如BHT，沒食子酸丙酯和抗壞血酸鈉；以及無 機(jī)抗氧化劑如硫代硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉。
[0065] 此外，可以添加增稠劑如Carbopol?，紫外吸收劑和/或粉末。
[0066] 表面活性劑的實例可以包括非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑，陽離子表 面活性劑和兩性表面活性劑。非離子表面活性劑的實例包括脫水山梨醇單月桂酸酯， 脫水山梨醇單棕櫚酸酯，脫水山梨醇倍半油酸酯，甘油單硬脂酸酯，十甘油單月桂酸酯 (decaglyceryl monolaurate),六甘油聚菌麻油酸酯,聚氧乙烯（9)十二燒基醚,聚氧乙烯 (2)十二烷基醚，聚氧乙烯（4, 2)十二烷基醚，聚氧乙烯（5)壬基苯基醚，聚氧乙烯（7, 5)壬 基苯基醚，聚氧乙烯（10)壬基苯基醚，聚氧乙烯（3)辛基苯基醚，聚氧乙烯（10)辛基苯基 醚，聚氧乙烯（10)油烯基胺，聚氧（5)油烯基胺，聚氧（5)油酰胺，聚氧乙烯（2)單月桂酸 酯，單甘油酯硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油（氫化蓖麻油）。
[0067] 所述陰離子表面活性劑的實例包括十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鉀，十二烷基 硫酸三乙醇胺，十六烷基硫酸鈉，月桂酰肌氨酸鈉，二-2-乙基己基磺基琥珀酸鈉，聚氧乙 烯（10)十二烷基醚磷酸鈉，聚氧乙烯（4)十二烷基醚磷酸鈉，聚氧乙烯（5)十六烷基醚磷 酸鈉和聚氧乙烯（6)油烯基醚磷酸鈉。
[0068] 所述陽離子表面活性劑的實例包括硬脂酰三甲基氯化銨，二硬脂酰二甲基氯化 銨，苯扎氯銨和硬脂酰二甲基芐基氯化銨。
[0069] 所述兩性表面活性劑的實例包括十二烷基二甲基氨基乙酸甜菜堿和2-烷 基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉鐐甜菜堿。除了以上之外，還可以使用月桂酰二乙醇酰胺。 [0070] 此外，可以添加增稠劑如Carbopol?，紫外吸收劑和/或粉末。
[0071] 術(shù)語"貼附制劑"在本發(fā)明中表示不含有水作為必要成分的非水貼附制劑（膠 帶制劑）。作為本發(fā)明的貼附制劑中的基質(zhì)，可以使用常規(guī)基質(zhì)，例如，丙烯酸樹脂基質(zhì)，或 含有增粘劑，軟化劑等的SIS樹脂的基質(zhì)?；|(zhì)的優(yōu)選實例包括其中SIS樹脂被用作彈性 體的基質(zhì)。
[0072] 作為用于制備本發(fā)明的貼附制劑的方法，可以采用類似于用于膠帶的那些方法。 方法的實例包括溶劑涂覆法。所述溶劑涂覆法是這樣的方法，其包括制備包含藥物（藥物 溶液）的基質(zhì)組合物，并且將該組合物直接涂覆在襯材支撐體（backing support body) 上，之后干燥。而且，可以使用這樣的方法，其包括一次將所述基質(zhì)組合物涂覆在離型紙 (release paper)上，之后干燥，然后除去所述紙，之后將在紙上的組合物接觸按壓至襯材。
[0073] 所述離型紙可以用于保護(hù)粘合劑層。作為所述紙的實例，可以使用聚乙烯涂覆的 高品質(zhì)紙，聚烯烴涂覆的玻璃紙，聚對苯二酸乙二醇酯（下文中稱為PET)薄膜，聚丙烯薄膜 等，其一側(cè)用硅處理。 實施例
[0074] 下文中，將參考實施例來更具體地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明絕不意在受其限制。
[0075] (實施例1)
[0076] 通討添加粉末改善非水貼附制劑（膠帶制劑）的藥物釋放件質(zhì)
[0077] a)向其中由藥物溶液的獨立液泡化導(dǎo)致釋放件質(zhì)傘化的制劑中添加粉末（A)
[0078] 制劑實施例1和2是包含僅由藥物和離子液體組成的藥物溶液的貼附制劑。為了 使檢測藥物的釋放性質(zhì)變得容易，使用亮藍(lán)FCF作為藥物的替代。根據(jù)以下表1中的組成 (重量份）稱重各試劑以制備用于評價的膠帶制劑。
[0079] 具體地，將亮藍(lán)FCF溶解在乳酸三乙醇胺鹽，然后向其中加入異硬脂酸二異丙基 胺鹽并且混合以制備藥物溶液。遵循常規(guī)溶劑方法，使用甲苯作為溶劑，將萜烯樹脂、苯乙 烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、丁基羥基甲苯和液體石蠟溶解在甲苯中，然后向其中加入藥 物溶液并且混合。接下來，向其中加入玉米淀粉或輕質(zhì)無水硅酸并且混合，然后將各個混合 物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，將襯材層壓以制備制劑。
[0080] 針對亮藍(lán)FCF從基質(zhì)的釋放性質(zhì)對制備的膠帶制劑進(jìn)行測試。具體地，將制劑實 施例1和2以及比較實施例1的膠帶制劑切成3x3cm，將其浸入在容納有8mL凈化水的燒杯 中，然后在32°C溫育6小時。接下來，在630nm的波長處通過吸收光譜測量法測量藍(lán)色顏料 從這些實施例的膠帶制劑的放出。結(jié)果也顯示在以下表1中。
[0081] [表 1]
[0082]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于非水貼附制劑的組合物，所述組合物包含藥物、有機(jī)溶劑、親脂性基質(zhì)和粉 末。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述粉末在所述有機(jī)溶劑中的藥物溶液中以及 在所述親脂性基質(zhì)中都是不溶的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述粉末是選自由以下各項組成的組中的至少 一種：結(jié)晶纖維素、無水硅酸、淀粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素金屬鹽、高嶺土、瓊脂、角叉菜 膠、果膠、糖粉、聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述粉末是結(jié)晶纖維素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物，其中所述有機(jī)溶劑包含離子液體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述離子液體是鏈烷醇胺有機(jī)羧酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述有機(jī)羧酸是高級脂肪酸和具有3至7個碳 原子的有機(jī)羧酸的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述高級脂肪酸是具有10至22個碳原子的飽 和或不飽和脂肪酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述具有10至22個碳原子的飽和或不飽和脂 肪酸是選自由以下各項組成的組中的至少一種：癸酸、油酸、異硬脂酸和肉豆蘧酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸是具有羥 基和酮基的羧酸化合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述具有羥基和酮基的羧酸化合物是選自由 以下各項組成的組中的至少一種：乳酸、乙酰丙酸和水楊酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述鏈烷醇胺是選自由以下各項組成的組中 的至少一種：三乙醇胺、三異丙醇胺和二異丙醇胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述離子液體選自由以下各項組成的組中的 至少一種：乳酸三乙醇胺鹽、乳酸三異丙醇胺鹽、乙酰丙酸三乙醇胺鹽、乙酰丙酸二異丙醇 胺鹽、癸酸三異丙醇胺鹽、水楊酸三乙醇胺鹽、油酸二異丙醇胺鹽、異硬脂酸三乙醇胺鹽、異 硬脂酸二異丙醇胺鹽和肉豆蘧酸二異丙醇胺鹽。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述具有3至7個碳原子的有機(jī)羧酸的鏈烷醇 胺鹽的離子液體是選自由以下各項組成的組中的至少一種：乳酸三乙醇胺鹽、乳酸三異丙 醇胺鹽、乙酰丙酸三乙醇胺鹽、乙酰丙酸二異丙醇胺鹽、水楊酸三乙醇胺鹽和水楊酸三異丙 醇胺鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述具有10至22個碳原子的飽和或不飽和脂 肪酸的鏈烷醇胺鹽的離子液體是選自由以下各項組成的組中的至少一種：癸酸三異丙醇胺 鹽、癸酸三乙醇胺鹽、癸酸二異丙醇胺鹽、油酸二異丙醇胺鹽、異硬脂酸三乙醇胺鹽、異硬脂 酸二異丙醇胺鹽和肉豆蘧酸二異丙醇胺鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的組合物，其中所述親脂性基質(zhì)的彈性體是苯 乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的組合物，其中所述藥物選自小分子醫(yī)藥化合 物、蛋白質(zhì)藥物、抗原肽或核酸衍生物。
【文檔編號】A61K47/34GK104363900SQ201380031729
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】濱本英利, 山中勝弘, 谷本高廣 申請人:美德阿利克斯株式會社