柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物的用途。藥理試驗(yàn)表明，從中藥柴胡中分離的柴胡皂苷a可以明顯抑制流感及禽流感病毒在體內(nèi)外的增殖，保護(hù)感染流感及禽流感病毒的小鼠，可用于制備防治人及動(dòng)物流感的藥物。本發(fā)明柴胡皂苷a用于制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物，藥效成分及作用機(jī)制明確，質(zhì)量可控，安全無(wú)毒、療效穩(wěn)定；且有效成分柴胡皂苷a主要通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的炎癥信號(hào)通路發(fā)揮作用，因此不易導(dǎo)致流感病毒株產(chǎn)生耐藥性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒(流感)是由流感病毒(Influenza Virus, IV)引起的一種具有高度傳染性的急性呼吸道疾病，具有傳播快、可跨種傳播等特點(diǎn)，可導(dǎo)致人和動(dòng)物高發(fā)病率和死亡率，對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物的生命與健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。二十世紀(jì)人類(lèi)經(jīng)歷了四次全球性的大流行，即1918年的西班牙流感(HlNl)大流行，1957年的亞洲流感(H2N2)大流行，1968年的香港流感(H3N2)大流行及1977年的俄國(guó)流感(HlNl)大流行。其中以1918年的西班牙流感造成的傷亡最為嚴(yán)重，死亡人數(shù)高達(dá)4000萬(wàn)人(Watanabe T，Kawaoka Y.Pathogenesisof thel918pandemic influenza virus [J].PLoS Pathog, 2011，7 (I): el001218.)。而進(jìn)入二十一世紀(jì)的十余年來(lái)，新型流感的爆發(fā)明顯加快，危害巨大。2003年底源于東南亞的高致病性H5N1亞型禽流感病毒快速蔓延至世界3個(gè)洲15個(gè)國(guó)家和地區(qū)，使成千上萬(wàn)只家禽和野禽死亡，并導(dǎo)致全球近400人感染死亡，病死率高達(dá)60%。2009年3月，新甲型HlNl流感疫情由北美向全球迅速擴(kuò)散，形成了全球性流感大流行，該病毒具備豬流感、禽流感及人流感病毒的特征，并由豬傳染給人，獲得在人與人之間傳播的能力(Poulakou G, Perez M, RelloJ.Severe acute respiratory infections in the postpandemic era of HlNl[J].Curr.0pin Crit Care, 2012, 18(5):441-450.)，該疫情導(dǎo)致全球約18，000余人感染死亡。而2013年4月起在我國(guó)華東地區(qū)爆發(fā)的高致病性H7N9亞型禽流感病毒由禽傳給人，先后導(dǎo)致44人感染死亡。除了這些新爆發(fā)的流感疫情，全世界每年平均有25-50萬(wàn)人死于季節(jié)性流感引發(fā)的疾病。由此可見(jiàn)，流感作為一種病毒性傳染病嚴(yán)重威脅著全球公眾的健康，同時(shí)也給社會(huì)和國(guó)家?guī)?lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)損失和沉重的負(fù)擔(dān)。因此，流感的危害巨大，其防治工作任重道遠(yuǎn)。
[0003]到目前為止，接種流感疫苗是預(yù)防流感的基本手段，它可以預(yù)防同型流感病毒的感染，降低死亡率。然而，由于流感病毒的血清型眾多、抗原極易發(fā)生漂移產(chǎn)生新的流行株，再加之部分人群接種疫苗之后免疫應(yīng)答能力差，致使臨床上接種流感疫苗后達(dá)不到預(yù)期的防治效果。同時(shí)，新的疫苗的研制及生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，一般至少需要4-6個(gè)月時(shí)間，往往滯后于病毒變異的速度，難以為新爆發(fā)的疫情及時(shí)提供疫苗(Bonhoeffer J, Bents1-EnchillA, Chen R T, et al.Guidelines for collection, analysis and presentation of vaccinesafety data in surveillance systems [J].Vaccine, 2009，27 (16): 2289-2297.)。因此，流感的防治不能完全依靠疫苗預(yù)防。
[0004]對(duì)可能大規(guī)模爆發(fā)的新型流感疫情來(lái)講，藥物治療是最好的控制流感病毒傳播的手段。當(dāng)前由美國(guó)食品藥品署(FDA)批準(zhǔn)的四種抗流感藥物可分為兩類(lèi)。一類(lèi)是以流感病毒基質(zhì)蛋白(M2)為靶標(biāo)的抗流感病毒藥物，主要有金剛烷胺和金剛乙胺。金剛烷胺上市于1966年，是第一種人工合成的用于防治流感的藥物。該藥雖然曾廣泛用于預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感，但其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)均具有副作用。由于該藥使用至今已長(zhǎng)達(dá)三十年，已產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥性(Cheung C L, Rayner J M, Smith G J, et al.Distributionof amantadine-resistant H5Nlavian influenza variants in Asia[J].J InfectDis, 2006, 193(12):1626-1629.)。另一類(lèi)是以流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)為靶標(biāo)的抗流感病毒藥物，主要有奧司米韋(商品名:“達(dá)菲”)、扎那米韋及帕拉米韋。該類(lèi)藥物投放市場(chǎng)初期的藥效好，用藥量少。但近年來(lái)越來(lái)越多的報(bào)道顯示，該類(lèi)藥物也具有一定的副作用，并且已產(chǎn)生耐藥性。因此，研制開(kāi)發(fā)新型高效抗流感病毒藥物迫在眉睫，刻不容緩。
[0005]中醫(yī)中藥是我國(guó)特有的醫(yī)學(xué)資源，數(shù)千年來(lái)為保障中華民族的繁衍和人民的健康發(fā)揮了重要作用。但傳統(tǒng)中醫(yī)使用的藥物往往是多味中藥組成的制劑，雖然可能具有“君、臣、佐、使”的協(xié)同作用，但由于藥效成分不明確、作用機(jī)制不清楚、藥物質(zhì)量難以控制，從而導(dǎo)致其臨床上應(yīng)用療效不確切、不穩(wěn)定。因此，從中藥中尋找發(fā)現(xiàn)具有確切抗流感病毒作用的單體化學(xué)物，并以此為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)新藥，成為近年來(lái)抗病毒藥物研發(fā)的重要途徑。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)學(xué)工作者從傳統(tǒng)中藥篩選出了大量具有抗流感病毒效用的天然藥物，這些藥物包括桑葉、柴胡、野菊花、金銀花、麻黃、板藍(lán)根、魚(yú)腥草、連翹、牛蒡子、黃芩、貫眾、莪術(shù)等。但從中藥中尋找到具有市場(chǎng)應(yīng)用前景的抗流感病毒藥物目前還很少。
[0006]柴胡是最常用的清熱解表類(lèi)中藥，是傘形科(Umbelliferae)多年生草本植物,根入藥。其味苦、辛，性微寒，歸肝膽經(jīng)，具有解表退熱，疏肝解郁，升舉清氣之功效。藥理研究證明其具有解熱、抗炎、保肝、鎮(zhèn)痛之功效，臨床用于感冒，治少陽(yáng)癥，肝氣郁結(jié)；氣虛下陷證；胃及十二指腸潰瘍等。研究表明，柴胡含有多種生物活性成分，包括揮發(fā)油(含酮類(lèi)、醇類(lèi)、烯烴和酸等化合物)、黃酮類(lèi)及柴胡皂苷類(lèi)化合物。其中，由柴胡水蒸氣蒸餾液制備的“柴胡注射液”臨床上廣泛用于治療人及家畜的各種發(fā)熱性疾病，其活性成分是柴胡揮發(fā)油，但未見(jiàn)柴胡揮發(fā)油及注射液針對(duì)流感病例的治療研究報(bào)告。馮煦等曾報(bào)道柴胡莖葉總黃酮對(duì)感染乙型流感病毒小鼠有治療效果，但該文未明確總黃酮的成分。楊永安等曾申報(bào)“一種抗流感病毒的柴胡黃酮組合物及其制備方法”發(fā)明專(zhuān)利并獲授權(quán)(ZL02137936.X)，但其藥效成分為柴胡總黃酮及斛皮苷的復(fù)合物，其具體藥效成分及作用機(jī)制尚不明確。
[0007]柴胡中藥理活性最為顯著、研究報(bào)道最多的是柴胡皂苷類(lèi)化合物。柴胡皂苷(Saikosaponins, SSs)是從柴胡干`燥根中提到的一類(lèi)成分，同時(shí)也是柴胡主要的化學(xué)指標(biāo)和生物活性成分。大量研究表明，SSs具有解熱、抗炎、抗病毒、抗菌、抗內(nèi)毒素、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗腫瘤、保肝、護(hù)腎等藥理作用謝東浩，蔡寶昌，安益強(qiáng)，等.柴胡皂苷類(lèi)化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007(1):63-65.)。迄今為止，已經(jīng)從不同屬的柴胡中分離出近百種皂苷成分，包括SSa、SSb、SSc、SSd等，而其主要活性成分則為SSa和SSd (劉沁舡，譚利，白焱晶，等.柴胡屬植物皂苷近10年研究概況[J].中國(guó)中藥雜志，2002 (I):11-15.)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于柴胡皂苷的藥理學(xué)研究大多集中免疫調(diào)節(jié)、抗炎、解熱、護(hù)肝、保腎等方面，特別是柴胡阜苷的抗腫瘤活性研究較多。Motoo Y等[MotooY,Sawabu N.Antitumor effects of saikosaponins, baicalin and baicalein on humanhepatoma cell lines [J].Cancer Lett，1994，86 (I): 91.]研究了柴胡阜苷不同組分對(duì)肝、胰腺腫瘤細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)肝腫瘤細(xì)胞50%抑制時(shí)，柴胡皂苷d濃度為20mg/mL，柴胡皂苷a的濃度為50mg/mL。柴胡阜苷a50mg/mL可抑制這兩種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和DNA的合成。TsaiYJ等[Tsai YJj Chen ILj Horng LYj et al.1nduction of differention in rat C6gliomacells with Saikosaponins [J].Phytother Res, 2002, 16 (2): 117.]用柴胡阜苷 a、bl、b2、c、d誘導(dǎo)小鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化。柴胡皂苷a、d可抑制細(xì)胞增殖，改變細(xì)胞形態(tài)，而且柴胡皂苷a可顯著抑制谷氨酰胺合成酶和環(huán)核苷酸磷酸水解酶的活性。
[0008]有關(guān)柴胡皂苷的抗流感病毒作用及其機(jī)制研究未見(jiàn)報(bào)道，也未見(jiàn)相關(guān)的專(zhuān)利公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感藥物的用途。
[0010]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0011]一種結(jié)構(gòu)如下的柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感的藥物中的用途:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)如下的柴胡皂苷a在制備預(yù)防和治療人及動(dòng)物流感的藥物中的用途:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，以柴胡皂苷a作為有效成分配以輔助劑制成注射液、片劑、膠囊劑或顆粒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述流感為HlNl亞型、H9N2亞型、H5N1亞型、H3N2甲型或H7N9甲型流感病毒引起的流感。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK103768084SQ201410035562
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月24日
【發(fā)明者】陳建新, 凌芳芳, 趙雅琴, 曾振靈, 廖明, 蔣紅霞, 杜金艷 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)