低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供低吸濕性形式的阿立哌唑的及其制備方法；即使當(dāng)包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥劑進(jìn)行長期儲存時，這種形式的阿立哌唑也不轉(zhuǎn)化為水合物或減損其最初溶解度。
【專利說明】低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
[0001]本申請是中國專利申請?zhí)?2801754.4 (PCT/JP02/09858)，申請日2002年9月25日，發(fā)明名稱為“低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法”的分案申請。
[0002]發(fā)明詳述
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及具有低吸濕性的阿立哌唑(aripiprazole)的改進(jìn)形式和這種改進(jìn)形式的制備方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]阿立哌唑，7- {4- [4- (2，3- 二氯苯基)_1_哌嗪基]-丁氧基} _3，4_ 二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2, 3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}_3，4- 二氫-2 (IH)-喹諾酮,是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥(U.S.4，734，416和U.S.5，006, 528)。精神分裂癥是一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導(dǎo)致恢復(fù)和結(jié)果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。
[0006]根據(jù)日本未審查的專利申請191256/1990的實施例1，例如通過以下方法制備阿立哌唑酐結(jié)晶:使7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮與1-(2，3_ 二氯苯基)哌嗪(piperadine)反應(yīng)，并用乙醇重結(jié)晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)，通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備阿立哌唑酐結(jié)晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐結(jié)晶的缺點是其顯著的吸濕性。
[0007]這些結(jié)晶的吸濕性使`它們難以加工，因為必須采取昂貴和繁重的措施確保它們在加工和配制過程中不與濕氣接觸。如果與濕氣接觸，則無水形式吸收水轉(zhuǎn)化成含水形式。這帶來許多缺點。第一，含水形式的阿立哌唑的缺點是比無水形式的阿立哌唑的生物利用度小和溶解度低。第二，每批含水與無水阿立哌唑藥品數(shù)量的變化不能滿足藥品管理機構(gòu)設(shè)定的規(guī)范。第三，研磨可能導(dǎo)致藥物物質(zhì)，常規(guī)的酐粘附到制造設(shè)備上，從而導(dǎo)致加工延遲、操作者受累增加、成本增大、維護(hù)增加和產(chǎn)率降低。第四，除了由于在這些吸濕性酐加工期間濕氣引入導(dǎo)致的問題之外，在儲藏和操作期間濕氣吸收的可能性將不利地影響阿立哌唑藥物的溶解度。因此，產(chǎn)品的貯藏期限顯著縮短和/或包裝成本顯著增加。非常期望發(fā)現(xiàn)一種具有低吸濕性的阿立哌唑形式，從而有利于藥物加工和生產(chǎn)具有改進(jìn)的貯藏期限、適宜的溶解度和適宜的生物利用度的阿立哌唑藥品所需的配制操作。
[0008]而且，第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)指出，阿立哌唑酐結(jié)晶作為I型結(jié)晶和II型結(jié)晶存在；阿立哌唑酐的I型結(jié)晶可以通過使用阿立哌唑的乙醇溶液結(jié)晶或通過在80°c下加熱阿立哌唑水合物而制備；而阿立哌唑酐的II型結(jié)晶可以通過在130-140°C下將阿立哌唑酐加熱15小時制備。
[0009]通過上述方法，不能容易地以具有良好的可重復(fù)性的工業(yè)規(guī)模制備高純度的阿立哌唑酐II型結(jié)晶。[0010]發(fā)明概述
[0011]因此，本發(fā)明提供一種具有低吸濕性并更易于藥物加工和配制的形式的阿立哌唑。本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)這種低吸濕性形式的阿立哌唑是本文定義為酐B的結(jié)晶物質(zhì)。這種無水結(jié)晶物質(zhì)的一種具體的制備方法已被發(fā)現(xiàn)并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。具體地，作為本發(fā)明的一方面，已發(fā)現(xiàn)為了生產(chǎn)具有目標(biāo)藥學(xué)性能的酐B和利用最有效的方法，本文定義的水合物A必須用作中間產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)必須實行特定的加工順序以形成水合物A。已發(fā)現(xiàn)水合物A的制備需要研磨本文定義為常規(guī)水合物的物質(zhì)。然后，可以通過本文所定義的適宜的加熱將水合物A轉(zhuǎn)化為酐B。令人驚奇的是，如果先將常規(guī)水合物加熱然后研磨，則形成嚴(yán)重的結(jié)塊從而使這種加工在工業(yè)上不具有適宜性。
[0012]本發(fā)明的一個目的是提供新的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0013]而且，本發(fā)明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的藥物組合物長期保存時，既不容易轉(zhuǎn)化為水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0014]本發(fā)明的另一目的是提供制備方法以具有良好的可重復(fù)性的工業(yè)規(guī)模獲得高純度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0015]本
【發(fā)明者】已進(jìn)行目標(biāo)在于實現(xiàn)上述目的的研究工作。在此研究過程中，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)在特定的溫度下加熱已知的阿立哌唑酐時可以獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。而且，本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)可以通過使用特定的溶劑重結(jié)晶已知的阿立哌唑酐而獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。而且，本
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)可以通過將已知的阿立哌唑酐懸浮在特定的溶劑中并加熱如此得到的懸浮液而獲得目標(biāo)阿立哌唑酐結(jié)晶。因此本發(fā)明在這些發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識的基礎(chǔ)上完成。
[0016]附圖的簡要說明
[0017]圖1是實施例1得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差熱圖(thermogravimetric/differential thermogram`)。
[0018]圖2表示實施例1得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。
[0019]圖3是實施例1得到的阿立哌唑水合物A的X射線衍射圖。
[0020]圖4表示實施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。
[0021]圖5是實施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的X射線衍射圖。
[0022]圖6是實施例3得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差熱圖。
[0023]圖7是參照實施例3得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射。
[0024]圖8表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0025]圖9表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。
[0026]圖10表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0027]圖11表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的IR光譜。
[0028]圖12表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的固體13C-NMR光譜。
[0029]圖13表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0030]圖14表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。
[0031]圖15表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的X射線衍射光
-1'TfeP曰。[0032]圖16表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的IR光譜。
[0033]圖17表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的固體13C-NMR光
-1'TfeP曰。
[0034]圖18表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0035]圖19表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。
[0036]圖20表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0037]圖21表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的IR光譜。
[0038]圖22表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0039]圖23表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。
[0040]圖24表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0041]圖25表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的IR光譜。
[0042]圖26表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0043]圖27表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。
`[0044]圖28表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0045]圖29表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的IR光譜。
[0046]圖30表示實施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0047]圖31表示實施例16-a)得到的玻璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐的X射線衍射光譜。
[0048]發(fā)明詳述
[0049]本發(fā)明的第一方面的第一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0050]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的X射線衍射特征峰在 2 Θ =12.6° ,15.4° ,17.3° ,18.0° ,18.6° ,22.5° 和 24.8°。
[0051]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 處的特定的紅外吸收譜帶。
[0052]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有與圖2所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0053]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm(m, 4H+DMS0), 2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=8.1 Hz,1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm(s, 1H)的 1H-NMR 光譜。
[0054]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有與以下圖1所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。
[0055]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑為50 μ m或更小。
[0056]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為40 μ m或更小。
[0057]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為35 μ m或更小。
[0058]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為30 μ m或更小。
[0059]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為25 μ m或更小。
[0060]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為20 μ m或更小。
[0061 ] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為40-10 μ m。
[0062]本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為36-14 μ m。
[0063]本發(fā)明的第二方面提供一種水合物A的制備方法，其中該方法包括研磨常規(guī)水合物的步驟。
[0064]本發(fā)明的第二方面的第一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨通過研磨機完成。
`[0065]本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。
[0066]本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法,該方法包括研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器。
[0067]本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是使用主軸轉(zhuǎn)速為5000-15000rpm,進(jìn)料旋轉(zhuǎn)為10-30rpm而篩孔尺寸為l_5mm的噴霧器。
[0068]本發(fā)明的第三方面的多個實施方案提供根據(jù)本文所述的一個或多個實施方案定義的水合物A，其中該水合物由本文所述的方法制備。
[0069]本發(fā)明的第四方面提供低吸濕性阿立哌唑藥物。
[0070]本發(fā)明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.5%或更小。
[0071]本發(fā)明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.40%或更小。
[0072]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.25%或更小。
[0073]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.15%或更小。
[0074]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.10%或更小。
[0075]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.05%或更小。 [0076]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0.04%或更小。
[0077]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是本文定義的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0078]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0079]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特征峰在2 Θ =11.0° ,16.6° ,19.3° ,20.3°和22.1°的X射線衍射光譜。
[0080]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處的特定的紅外吸收譜帶。
[0081]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有圖4所示的1H-NMR光譜(DMSOd6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0082]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=8.1 Hz,1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm(s, 1H)的 1H-NMR 光譜。
[0083]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)中表現(xiàn)出一個接近大約141.5°C的吸熱峰。
[0084]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5°C/分)中表現(xiàn)出一個接近大約140.7°C的吸熱峰。
[0085]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度(RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于I年。
[0086]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度(RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于4年。[0087]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結(jié)晶B，且當(dāng)其在75%相對濕度(RH)和40°C溫度下適宜地儲存不短于0.5年時，基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。
[0088]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為50 μ m或更小。
[0089]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為40 μ m或
更小。
[0090]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當(dāng)配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為30 μ m或更小。
[0091]本發(fā)明的第五方面提供一種阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法。
[0092]本發(fā)明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括加熱阿立哌唑水合物A。
[0093]本發(fā)明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于90-125°C下加熱大約3-50小時。
[0094]本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時。
[0095]本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約24小時。
[0096]本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于120°C下加熱大約3小時。
[0097]本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時，然后于120°C下再加熱大約3小時。
[0098]本發(fā)明的第六方面提供根據(jù)本文所述的一個或多個實施方案定義并由本文提供的方法制備的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0099]本發(fā)明的第七方面提供與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起配制的阿立哌唑野結(jié)晶B。
[0100]本發(fā)明的其它實施方案可以包括本文公開的一個或多個實施方案和/或方面的組合。
[0101]根據(jù)以下提供的說明，本發(fā)明的其它實施方案和方面將是明顯的。
[0102]本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當(dāng)研磨阿立哌唑水合物(本文定義的常規(guī)水合物)，它將轉(zhuǎn)化為具有不同峰強度的不同X射線衍射光譜的阿立哌唑水合物(本文定義的水合物A)。而且，發(fā)現(xiàn)水合物A具有在熱重量/差熱分析中表征未研磨的常規(guī)水合物的明顯的123.5°C脫水吸熱峰。因此，在研磨常規(guī)水合物以后常規(guī)水合物轉(zhuǎn)化為水合物A并表現(xiàn)出在大約60°C和120°C之間的逐步脫水吸熱峰和在大約71 °C的弱峰。
[0103]本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當(dāng)加熱到90-125?的特定溫度持續(xù)3-50小時，這種新的阿立哌唑水合物時逐漸地脫水避免聚集現(xiàn)象,而這種現(xiàn)象在常規(guī)阿立哌唑水合物中是由快速脫水導(dǎo)致的，而且通過將該新的阿立哌唑水合物加熱到特定的溫度而得到的阿立哌唑酐結(jié)晶是具有目標(biāo)性能的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0104]水合物A的表征
[0105]本文所用的“水合物A”的顆粒具有以下(1)-(5)給出的物理化學(xué)性能:
[0106](I)它具有與圖1所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線。具體地，它的特征是大約71°C處的小峰和大約60-120°C的逐漸吸熱峰的出現(xiàn)。
[0107](2)它具有與圖2所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t,J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=
8.1Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0108](3)它具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2 Θ =12.6° ,15.4° ,17.3° ,18.0° ,18.6° ,22.5° 和 24.8°。
[0109](4)它具有在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和784cm_1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0110](5)它具有50 μ m或更小的平均粒徑。
[0川]水合物A的制備方法
[0112]水合物A通過研磨常規(guī)水`合物制備。常規(guī)的研磨方法可以用于研磨常規(guī)水合物。例如，可以在研磨機中研磨常規(guī)水合物?？梢允褂脧V泛使用的研磨機，如噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。其中，優(yōu)選噴霧器。
[0113]考慮特定的研磨條件，當(dāng)使用噴霧器時，主軸的旋轉(zhuǎn)速度可以為5000-15000rpm，進(jìn)料旋轉(zhuǎn)為10_30rpm和而篩孔尺寸為l_5mm。
[0114]通過研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般應(yīng)為50 (m或更小，優(yōu)選30 μ m或更小。平均粒徑可以通過下述的粒徑測定方法來確定。
[0115]阿立哌嗶水合物酐結(jié)晶B的表征
[0116]本文所用的本發(fā)明的“阿立哌唑酐結(jié)晶B”具有以下(6)-(12)給出的物理化學(xué)性倉泛。
[0117](6)它們具有與圖4所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它們的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H)，2.35-2.46ppm(m, 4H)
,2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm(t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0118](7)它們具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特征峰在 2 Θ =11.0° ,16.6° ,19.3° ,20.3° 和 22.1°。
[0119](8)它們具有在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和779CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0120](9)它們在熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)中表現(xiàn)出一個接近大約141.5°C的吸熱峰。
[0121](10)它們在在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5°C /分)中表現(xiàn)出一個接近大約140.7°C的吸熱峰。
[0122](11)本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有低吸濕性。例如，本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B在設(shè)定溫度為60°C而濕度為100%的干燥器內(nèi)24小時以后保持水含量為0.4%或更小。可以使用測定水含量的已知方法，只要它們是常用于測定結(jié)晶的水含量的方法。例如，可以使用一種方法如Karl Fischer法。
[0123](12)當(dāng)配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，平均粒徑優(yōu)選為50 μ m或更小。
[0124]酐B的制備方法
[0125]在需要小粒徑(小于50μπι)的配方的情況下，這種制備需要研磨。但是，當(dāng)研磨大量具有大粒徑的常規(guī)阿立哌唑酐或酐結(jié)晶B時，研磨物質(zhì)在研磨機中彼此粘著在一起。因此，存在難以工業(yè)化制備具有小粒徑的阿立哌唑酐結(jié)晶B的缺點。
[0126]在這些情況下，本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)可以容易地研磨常規(guī)水合物，并可以通過加熱如此得到的研磨的水合物A而以高產(chǎn)率和良好的可操作性地獲得小粒徑的阿立哌唑酐B。
[0127]例如通過在90_125°C下加熱上述的阿立哌唑水合物A而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。令人驚奇的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100°C，則加熱時間一般應(yīng)該為18小時或更長，優(yōu)選大約24小時。另一方面，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為120°C，則 加熱時間可以為大約3小時。本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B當(dāng)然可以通過在100°C下將阿立哌唑水合物A加熱大約18小時，然后在120°C下加熱大約3小時而制備。如果加熱時間延至更長也可以獲得本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B，但這可能不經(jīng)濟(jì)。
[0128]當(dāng)這種配方不要求小粒徑時，例如當(dāng)藥物制備用于注射或口服溶液配方時，阿立哌唑酐結(jié)晶B還可以通過以下方法獲得。
[0129]本
【發(fā)明者】還發(fā)現(xiàn)可以通過將常規(guī)阿立哌唑水合物或常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶加熱到特定的溫度而獲得阿立哌唑酐結(jié)晶，但這種方法不產(chǎn)生適于在固體口服劑量配方中使用的野B結(jié)晶。
[0130]而且，例如通過在90_125°C下加熱常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。
[0131]具體地，如果阿立哌唑酐結(jié)晶的加熱溫度為100°C，則加熱時間可以是大約4小時，而如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。
[0132]除了上述的阿立哌唑水合物A和阿立哌唑酐結(jié)晶B以外，本發(fā)明提供如下的阿立哌唑酐結(jié)晶C-G。
[0133]1.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能(1)-(5)的阿立哌唑酐結(jié)晶(下文稱為“阿立哌唑酐的C型結(jié)晶”):
[0134](I)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；
[0135](2)與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0136](3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0137](4)具有與圖11所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0138](5)具有與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0139]2.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能(6)-(10)的阿立哌唑酐結(jié)晶(下文稱為“阿立哌唑酐的D型結(jié)晶”):
[0140] (6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；
[0141](7)與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0142](8)與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0143](9)具有與圖16所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0144](10)具有與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0145]3.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能(11)-(14)的阿立哌唑酐結(jié)晶(下文稱為“阿立哌唑酐的E型結(jié)晶”):
[0146](11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；
[0147](12)與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0148](13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0149](14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0150]4.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能(15)-(18)的阿立哌唑酐結(jié)晶(下文稱為“阿立哌唑酐的F型結(jié)晶”):
[0151](15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；
[0152](16)與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0153](17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0154](18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0155]5.本發(fā)明涉及上述第I項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于在高于140 °C而低于150 °C的溫度下加熱阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0156]6.本發(fā)明涉及上述第2項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于用甲苯
重結(jié)晶。
[0157]7.本發(fā)明涉及上述第3項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將阿立哌唑酐結(jié)晶加熱并溶于乙腈，并將其冷卻。
[0158]8.本發(fā)明涉及上述第4項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于加熱在丙酮中的阿立哌唑酐結(jié)晶的懸浮液。
[0159]9.本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自上述第I項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第2項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第3項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第4項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶和下述第10項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的阿立哌唑酐結(jié)晶和藥學(xué)上可接受的載體。[0160]10.本發(fā)明涉及具有以下物理化學(xué)性能(19)-(22)的阿立哌唑酐結(jié)晶(下文稱為“阿立哌唑酐的G型結(jié)晶”):
[0161](19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；
[0162](20)與圖27所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0163](21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0164](22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0165]11.本發(fā)明涉及上述第10項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將玻璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐置于密閉的容器中，并使其在室溫下保持至少2周。
[0166]12.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
[0167]13.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-100°C下干燥包含常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑。
[0168]14.本發(fā)明涉及一種包含阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑，其中該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在pH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在PH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
`[0169]15.本發(fā)明涉及一種具有至少一種選自以下的溶出率的藥用固體口服制劑:在pH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0170]16.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑:將常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶濕造粒，70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在PH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在PH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0171]17.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑:70-10(TC下干燥包含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在PH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在PH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0172]18.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
[0173]19.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-100°C下干燥包含常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑。
[0174]20.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑:將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在PH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。[0175]21.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑:70-10(TC下干燥包含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在PH4.5下30分鐘后溶出60%或更大，在PH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0176]本發(fā)明阿立哌唑酐的C-F型結(jié)晶對應(yīng)于在JP-2001-348276中公開的阿立哌唑酐的II1-VI型結(jié)晶。
[0177]阿立哌嗶酐的C型結(jié)晶
[0178]本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能(1)-(5): [0179](I)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，更具體地，它具有大約在150.2°C的吸熱峰；
[0180](2)與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它具有在 1.55-1.63ppm (m, 2H), 1.68-1.78ppm (m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m，4H+DMS0)，2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm(brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm(t, J=6.3Hz, 2H)
,6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7
?11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)處的特征峰；
[0181](3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特征峰在 2 0=12.6° ,13.7° ,15.4° ,18.1° ,19.0° ,20.6° ,23.5° 和 26.4° ；
[0182](4)與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr)光譜的2939、2804、1680、1375和780CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶；和
[0183](5)與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 32.8ppm、60.8ppm、74.9ppm、104.9ppm、152.2ppm、159.9ppm 和 175.2ppm 處。
[0184]阿立哌嗶酐的C型結(jié)晶的制備方法
[0185]例如，通過在高于140°C和低于150°C的溫度下加熱阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0186]用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶，例如阿立哌唑酐的I型結(jié)晶、阿立哌唑酐結(jié)晶的II型結(jié)晶等等，而且這些酐可以是純化產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，在本發(fā)明中制備的阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿立哌唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0187]加熱溫度一般高于140°C和低于150°C，優(yōu)選在142_148°C，而加熱時間一般持續(xù)15分鐘至3小時，優(yōu)選30分鐘至I小時。
[0188]當(dāng)在上述溫度下加熱阿立哌唑酐時，形成阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0189]通過已知方法將如此得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶分離并純化。例如，在上述溫度下加熱阿立哌唑酐并冷卻至室溫之后，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0190]阿立哌嗶酐的D型結(jié)晶
[0191]本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能(6)-(10):
[0192](6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；具體地，它的吸收熱大約在136.8°C和141.6V ；
[0193](7)與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；具體地，它具有在 1.55-1.63ppm (m, 2H), 1.68-1.78ppm (m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m，4H+DMS0)，2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm(brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm(t, J=6.3Hz, 2H)
,6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7
?11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)處的特征峰；
[0194](8))與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特征峰在 2 Θ =8.7° ,11.6° ,16.3° ,17.7° ,18.6° ,20.3° ,23.4° 和 25.0° ；
[0195](9)與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr)光譜的2946、1681、1375、1273、1175和862CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶；和
[0196](10)與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 32.lppm、62.2ppm、66.6ppm、104.lppm、152.4ppm、158.4ppm、和 174.1ppm 處。_7] 阿立哌嗶酐的D型結(jié)晶的制備方法
[0198]例如，通過用甲苯重結(jié)晶阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。具體地,將阿立哌唑酐加到甲苯中，進(jìn)一步加熱并溶解,然后冷卻如此得到的溶液。通過這些步驟，分離出本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為在甲苯中的結(jié)晶。
[0199]用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶，例如阿立哌唑酐的I型結(jié)晶、阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，而且這些酐可以是純化產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，在本發(fā)明中制備的阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿立哌唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0200]當(dāng)冷卻通過加熱和`溶解得到的溶液時，可以加入阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻通過加熱和溶解得到的該溶液而形成晶種。在晶種存在下，可以分離出阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0201]可以根據(jù)已知的方法分離和純化如此分離出的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0202]阿立哌嗶酐的E型結(jié)晶
[0203]本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能(11)-(14):
[0204](11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在146.5°C的峰；
[0205](12)與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=8.1Hz，1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)；
[0206](13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2 Θ =8.0。,13.7° ,14.6° ,17.6° ,22.5° 和 24.0。處；和
[0207](14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜，具體地，它具有在2943、2817、1686、1377、1202、969和774CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0208]阿立哌嗶酐的E型結(jié)晶的制備方法
[0209]例如，通過用乙腈重結(jié)晶阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。具體地，通過將已知的阿立哌唑酐加到乙腈中，加熱和溶解，然后將如此得到的溶液冷卻。根據(jù)這些步驟，用乙腈分離出本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。
[0210]當(dāng)將常規(guī)阿立哌唑酐加到乙腈時，分離出阿立哌唑酐的I型結(jié)晶、阿立哌唑酐的II型結(jié)晶和阿立哌唑酐的D型結(jié)晶，而不是阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。70°C下從乙腈溶液中分離出的片狀結(jié)晶為I型結(jié)晶、II型結(jié)晶和D型結(jié)晶，而E型結(jié)晶沉淀出作為針狀結(jié)晶。當(dāng)再次加熱已經(jīng)分離出這些結(jié)晶的乙腈溶液時(例如，在75°C下加熱)，片狀結(jié)晶(I型結(jié)晶、II型結(jié)晶和D型結(jié)晶)快速溶解，相反針狀結(jié)晶(E型結(jié)晶)不溶解。此外，當(dāng)再次冷卻乙腈溶液時，還分離出在先前作為晶種沉淀出來的針狀結(jié)晶周圍的針狀結(jié)晶(E型結(jié)晶)。因此，阿立哌唑酐的E結(jié)晶可以在乙腈溶液中沉淀。
[0211]用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。 [0212]當(dāng)冷卻通過加熱(加熱和溶解)得到的乙腈溶液時，可以往該溶液中加入阿立哌唑酐的E型結(jié)晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻采用加熱得到的該乙腈溶液而形成晶種。
[0213]可以根據(jù)已知的方法分離和純化如此分離出的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。
[0214]阿立哌嗶酐的F型結(jié)晶
[0215]本發(fā)明的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能(15)-(18):
[0216](15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在137.5°C和149.8°C的吸熱峰；
[0217](16)與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=8.1Hz，1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)；
[0218](17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；具體地，它的特征峰在 2Θ=11.3。,13.3° ,15.4° ,22.8° ,25.2° 和 26.9° ;和
[0219](18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有的2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963 和 790cm-1 處的紅外吸收譜帶。
[0220]阿立哌嗶酐的F型結(jié)晶的制備方法
[0221]例如，本發(fā)明的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶通過將阿立哌唑酐懸浮在丙酮并加熱如此得到的丙酮懸浮液而制備。
[0222]用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料。可選擇地，阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0223]丙酮懸浮液的加熱溫度一般為大約丙酮的沸點，而加熱時間一般為5-10小時。當(dāng)在大約丙酮的沸點處加熱丙酮懸浮液時，形成阿立哌唑酐的F型結(jié)晶，通過加熱過濾分離此結(jié)晶。結(jié)晶的分離可以根據(jù)已知方法完成。通過這些步驟，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶。
[0224]阿立哌嗶酐的G型結(jié)晶
[0225]本發(fā)明的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶具有以下物理化學(xué)性能(19)-(22):
[0226](19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；更具體地，它具有大約在141.(TC的吸熱峰和在大約122.7°C的放熱峰；
[0227](20)與圖27所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-
2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm(t, J=
6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm (d, J=8.1Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)；
[0228](21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2Θ=10.1°、12.8°、15.2°、17.0°、17.5°、19.1° ,20.1°、21.2°、22.4°、23.3。、24.5。和 25.8。;和
[0229](22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在2942、2813、1670、1625、1377、1195、962和787cm_1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0230]阿立哌嗶酐的G型結(jié)晶的制備
[0231]例如，可以通過將玻璃狀阿立哌唑酐置于密閉容器中并使其在室溫下放置至少二周、優(yōu)選二周至六個月而制備阿立哌唑酐的G型結(jié)晶。而且，作為原料的玻璃狀阿立哌唑酐可以通過在大約170°C下加熱并熔化阿立哌唑酐，然后冷卻到室溫獲得。
[0232]用作原料的阿立哌唑酐可以是已知的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶或阿立哌唑酐的F型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0233]可以通過已知的方法將如此得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶分離和純化。例如,按照上述方法放置玻璃狀阿立哌唑酐，則可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶。
[0234]本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿立哌唑酐的F型結(jié)晶和阿立哌唑酐的G型結(jié)晶既不容易轉(zhuǎn)化為它的水合物，又基本上不降低其最初的溶解度，即使在它們長期儲存的時候。
[0235]本發(fā)明提供具有高純度的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，該方法可以具有良好的可重復(fù)性的工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。
[0236]本發(fā)明提供包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥物組合物，即使該組合物作長期儲藏，它的溶解度不降低且它的穩(wěn)定性保持優(yōu)良。
[0237]例如可以通過以下 方法a或b制備作為用于制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B-G的原料的阿立哌唑酐結(jié)晶。[0238]“方法a”:粗阿立哌嗶結(jié)晶的制備方法
[0239]通過已知方法，如日本未審查的專利公開191256/1990的實施例中所述制備常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0240]將47g7-(4_溴丁氧基)-3，4_ 二氫喹諾酮、35g碘化鈉和600ml乙腈的懸浮液回流30分鐘。往此懸浮液中加入40gl-(2，3-二氯苯基)哌嗪和33ml三乙胺，并將全部混合物再回流3小時。蒸發(fā)除去溶劑后，將如此得到殘余物溶于氯仿，用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，并用乙醇將如此得到的殘余物重結(jié)晶兩次，得到57.1g7- {4-[4- (2，3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]_ 丁氧基} _3，4- 二氫喹諾酮。
[0241]無色片狀結(jié)晶熔點:139.0-139.5°C
[0242]“方法b”:常規(guī)酐的制備方法
[0243]在前述第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)中描述了方法b。而且通過在90-125°C下加熱常規(guī)阿立哌唑水合物而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100°C，則加熱時間一般可以為大約24小時，如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。例如作為制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B的原料的阿立哌唑水合物由以下方法C制備。
[0244]“方法c”:常規(guī)水合物的制備方法
[0245]通過將由以上方法a得到的阿立哌唑酐結(jié)晶溶于含水溶劑，并加熱和冷卻所得的溶液而容易地得到阿立哌唑水合物。使用這種方法，阿立哌唑水合物作為含水溶劑中的結(jié)晶發(fā)生沉淀。
[0246]包含水的有機溶劑一般用作`含水溶劑。該有機溶劑應(yīng)該與水混溶，例如它是一種醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如甲氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物，特別理想的是乙醇。含水溶劑中的水含量可以是溶劑的10-25體積％，優(yōu)選接近20體積％。
[0247]藥物纟目合物
[0248]本發(fā)明的藥物組合物可以包含在藥學(xué)上可接受的載體或載體的組合物中的阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F和G。藥學(xué)上可接受的載體包括常規(guī)藥用稀釋劑和賦形劑，如填充劑、膨脹劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。
[0249]可以將本發(fā)明的藥物組合物制成常規(guī)藥劑，如片劑、快速熔化片劑、丸劑、散劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑的形式或作為注射劑(液體、懸浮液等等)。
[0250]當(dāng)使用片劑配方時，可以使用本領(lǐng)域中已知的大量載體。實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸和其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮和其它粘合劑；無水淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉(laminaran powder)、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖和其它崩解劑；蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油和其它崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其它吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉和其它保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體硅酸和其它吸附劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其它潤滑劑等等。如果需要，可以將片劑制成具有普通包衣的片劑如糖衣片、明膠包衣片、腸衣片和薄膜包衣片，以及雙層片和多層片。
[0251]當(dāng)使用丸劑配方時，可以使用本領(lǐng)域內(nèi)的各種載體。實例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其它賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其它粘合劑；和昆布糖(laminaran)、瓊脂和其它崩解劑等等。
[0252]當(dāng)使用栓劑配方時，可以使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的各種載體。實例包括聚乙醇、可可月旨、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等等。
[0253]可以通過將阿立哌唑酐結(jié)晶與上述的多種載體混合，并將它們裝于硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等而制備膠囊。
[0254]此外，藥物組合物中可以包含著色劑、防腐劑、芳香劑、調(diào)味劑、甜味劑等等。
[0255]在形成顆粒形式的藥物固體口服制劑的情況下，可以通過加入液體(一般為或包含粘合劑的水溶液)將包含以下的制粒成分的混合粉末進(jìn)行濕造粒而制備:阿立哌唑酐結(jié)晶(選自阿立哌唑酐B、C、D、E、F和G型結(jié)晶的常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶)和本領(lǐng)域中迄今已知的多種載體，如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸收加速劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等等(例如這些試劑可以指上述的物質(zhì))。關(guān)于濕造粒，包括多種方法，例如可以指出的是流化床造粒、揉捏造粒、擠出造粒、旋轉(zhuǎn)造粒等等。在這些方法中，在進(jìn)行流化床造粒的情況下，將包含多種載體的造粒成分與進(jìn)入空氣混合，然后在繼續(xù)流化時將造粒成分和液體噴入以進(jìn)行造粒。在進(jìn)行揉捏造粒的情況下，通過攪拌混合包含多種載體的造粒成分，然后在繼續(xù)攪拌造粒成分時，加入液體進(jìn)行造業(yè)。在造粒之后，如果需要，通過使用適宜的篩或具有適宜篩號的研磨機將所得的顆粒分級以使它們達(dá)到目標(biāo)大小。再次干燥如此得到的顆粒并在制備顆粒時進(jìn)行常規(guī)干燥。關(guān)于干燥方法，可以應(yīng)用多種方法，例如可以指出的是使用流化床干燥器、風(fēng)力干燥器和真空干燥器等等的方法。一般地，可以在常規(guī)條件下進(jìn)行干燥方法，在使用流化床干燥器的情況下，干燥過程可以0.5m3/分-50m3/分的流速、70-100°C的進(jìn)入空氣溫度下進(jìn)行10分鐘至I小時。干燥后，將顆粒進(jìn)行分析，然后進(jìn)一步干燥。在使用流化床干燥`器或風(fēng)力干燥器等等的時候，干燥過程在0.5m3/分-50m3/分的流速、70-100°C的進(jìn)入空氣溫度的條件下進(jìn)行1-6小時。在使用真空干燥器的情況下，干燥過程可以在大約0-10托的真空度和70-100°C的夾套溫度下進(jìn)行1-6小時。
[0256]如此制備的顆?？梢杂糜谒幱霉腆w口服制劑，或者如果需要的話，它們可以成形為片劑。而且，通過常規(guī)方干燥的干燥顆?？梢猿尚螢槠瑒缓笤俅胃稍?。
[0257]如此制備的包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥用固體口服制劑即使長期保存也幾乎不轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铮虼丝梢蕴峁┤缦碌娜艹雎氏聨缀醪唤档?溶出率保持最大藥物濃度(Cmax))的藥用固體口服制劑:在pH4.5下30分鐘后獲得60%或更大的溶出率，在pH4.5下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH5.0下60分鐘后獲得55%或更大的溶出率。
[0258]可以由以下方法提供另一種藥用固體口服制劑:通過類似于上述的方法將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶造粒，并在類似的條件下通過常規(guī)方式干燥，然后再次干燥。可選擇地，將通過常規(guī)方式干燥的顆粒成形為片劑形式，然后將它們再次干燥，從而提供溶出率沒有降低的藥用固體口服制劑(溶出率保持最大藥物濃度(Cmax):在pH4.5下30分鐘后獲得60%或更大的溶出率，在pH4.5下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH5.0下60分鐘后獲得55%或更大的溶出率。這些事實可以理解為藥用固體口服制劑中包含的常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑水合物結(jié)晶通過兩次干燥轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒘⑦哌螋摹癇型結(jié)晶”。[0259]本發(fā)明藥物組合物中應(yīng)包含的阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F和G的數(shù)量可以選自適于治療適應(yīng)癥的寬范圍。一般地，阿立哌唑酐結(jié)晶B應(yīng)占此藥物組合物的大約l_70wt%，或者具體為大約l_30wt%。
[0260]例如可以調(diào)整本發(fā)明藥物組合物的給藥方法使其適于藥品的配方、年齡、性別和患者的其它癥狀(包括其嚴(yán)重程度)。例如在片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠囊的情況下，采用口服給藥。在注射的情況下，單獨或與常規(guī)補劑如葡萄糖或氨基酸混合進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，或者如果需要的話，還可以單獨進(jìn)行肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。在栓劑的情況下，采用直腸內(nèi)給藥。
[0261]本發(fā)明藥物組合物的劑量的選擇取決于用途、年齡、性別和患者的其它癥狀、癥狀的嚴(yán)重程度等等，但一般阿立哌唑酐結(jié)晶的數(shù)量可以為大約0.l-10mg/lkg體重/天。作為給藥單元的制劑應(yīng)該包含范圍為大約1-1OOmg的阿立哌唑酐結(jié)晶B，更具體地為l-30mg/單元劑量。
[0262]本發(fā)明的藥物組合物特別穩(wěn)定，即使在長期儲存時也基本上不降低溶解度。
[0263]本發(fā)明的藥物組合物有效地用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥，并還可以有效地用于治療伴有認(rèn)知障礙的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂癥和不伴有認(rèn)知障礙的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂癥、包括輕微焦慮的焦慮癥、包括雙極性急性躁狂癥和急性躁狂癥的躁狂癥、雙極性疾病、包括雙極性抑郁癥的抑郁癥、孤獨癥，唐氏綜合征、注意缺陷多動障礙(ADHD)，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其它神經(jīng)變性疾病、恐慌、強迫癥(O⑶)、睡眠障礙、性功能障礙、醇和耐藥性、嘔吐、暈動病、肥胖、miparticlee頭痛和認(rèn)知障礙。
[0264]分析方法
[0265](I)在DMS0-d6中使用TMS測定1H-NMR光譜作為標(biāo)準(zhǔn)。
[0266](2) X射線衍射
[0267]使用Rigaku Denki RAD-2B衍射儀，室溫下使用Cu Ka填充管(35kV20mA)作為具有廣角測角儀的X射線源、1°散射狹縫、0.15_光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計數(shù)器。在2Θ連續(xù)掃描模式下，以5° /分的掃描速度、在3° -40°的范圍內(nèi)以0.02°的掃描步長完成數(shù)據(jù)采集。
[0268](3)通過KBr法測定IR光譜。
[0269](4)熱重量/差熱分析
[0270]使用Seiko SSC5200控制單元和TG/DTA220同步差熱/熱重量測定單元完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于敞開的鋁盤中，并在20°C -200°C和干燥氮氣氛下以5°C /分的加熱速率加熱。α -氧化鋁用作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
[0271](5)差示掃描量熱法
[0272]使用Seiko SSC5200控制單元和DSC220C差示掃描量熱計完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于卷縮的鋁盤中，并在20°C _200°C和干燥氮氣氛下以5°C /分的加熱速率加熱。α-氧化鋁用作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
[0273](6)粒徑測定
[0274]將待測定的0.1g顆粒懸浮在20ml0.5g大豆卵磷脂的正己烷溶液中，使用粒度分布儀(Microtrack HRA, Microtrack C0.)測定粒徑。[0275](7)吸濕性試驗方法
[0276]在稱量瓶(直徑5cm)中準(zhǔn)確稱取Ig樣品，用kimwipe覆蓋并在60°C /100%RH環(huán)境(水/干燥器)中進(jìn)行試驗。24小時后，移出稱量瓶，將其轉(zhuǎn)移到室溫和大約30%RH(氯化鎂六水合物飽和的水溶液/干燥器)的環(huán)境下，放置24小時,并通過Karl Fischer法測定樣品的水含量。
[0277](8)固體13C-NMR光譜測定法
[0278]在如下條件下測定固體13C-NMR光譜。
[0279]測定儀器:CMX_360固態(tài)NMR光譜儀(由Chemagnetic Inc.制造)[0280]計算機:SPARCStation2 (由 SUN Microsystem, Inc.制造)
[0281]OS,軟件:Solalisl.1.1Rev.B (注冊商標(biāo):UNIX)，Spinsight Ver.2.5
[0282]測定脈沖名:CP/MAS法中的TOSS法(TOSS是儀器的程序名)。
[0283]測定脈沖寬度:在CP條件下使用90°脈沖。
[0284]測定樣品管:zirconia制造的試管,外徑為7.5mm,而內(nèi)部容量為0.8ml
[0285]旋轉(zhuǎn):4250Hz (每秒的旋轉(zhuǎn))。
[0286]接觸時間:1msec
[0287]等待時間:20sec。
[0288]總次數(shù):512次
[0289]測定溫度:試管外部溫度大約25°C
[0290]外標(biāo):使用六甲基苯的甲基(δ 17.3)作為外標(biāo)。
[0291]以下使用參比實施例、實施例、樣品制備和配方實施例更為詳細(xì)的解釋本發(fā)明。
[0292]參比實施例1
[0293]將19.4g7- (4_氯丁氧基)_3，4_ 二氫喹諾酮和16.2g 1-(2, 3_ 二氯苯基)哌嗪I鹽酸鹽加到溶于140ml水中的8.39g碳酸鉀中，并在攪拌下循環(huán)3小時。反應(yīng)后冷卻混合物并濾出沉淀的結(jié)晶。將這些結(jié)晶溶于350ml乙酸乙酯，并在回流下除去大約210ml的水/乙酸乙酯共沸物。將殘余溶液冷卻，并濾出沉淀的結(jié)晶。60°C下將所得的結(jié)晶干燥14小時得到20.4g(74.2%)粗阿立哌唑。
[0294]根據(jù)日本未審查的專利公開191256/1990所述的方法，用450ml乙醇重結(jié)晶以上得到的30g粗阿立哌唑，并在80°C下將所得的結(jié)晶干燥40小時得到阿立哌唑酐結(jié)晶。產(chǎn)率為 29.4g (98.0%)。
[0295]這些阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點(mp)為140 °C，與日本未審查的專利公開191256/1990所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點一致。
[0296]當(dāng)將這些結(jié)晶在設(shè)定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性為3.28% (見下表1)。
[0297]參比實施例2
[0298]根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會提供的方法，將6930g參比實施例1得到的中間產(chǎn)物粗阿立哌唑加熱溶解于138升乙醇水溶液(水含量20%)，逐步(2-3小時)冷卻至室溫，然后急冷至接近0°C。將沉淀的結(jié)晶濾出，產(chǎn)生大約7200g阿立哌唑水合物(濕態(tài))。
[0299]80°C下將以上得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結(jié)晶干燥30小時，得到6480g(93.5%)常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶。這些結(jié)晶的熔點(mp)為139.5°C。通過Karl Fischer法證明這些結(jié)晶是無水的，其濕含量值為0.03%。
[0300]當(dāng)將這些結(jié)晶在設(shè)定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性為1.78% (見下表1)。
[0301]參比實施例3
[0302]50°C下將820g在參比實施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物干燥2小時得到780g阿立哌唑水合物結(jié)晶。根據(jù)Karl Fischer法這些結(jié)晶的濕含量值為3.82%。如圖6所示，熱重量/差熱分析揭示吸熱峰在75.0、123.5和140.5°C。因為脫水開始接近70°C，因此不存在清楚的熔點(mp)。
[0303]如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜的特征峰在2Θ=12.6。,15.1° ,17.4° ,18.2° ,18.7° ,24.8° 和 27.5。。
[0304]這種阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜與第四屆日本-韓國聯(lián)合分離技術(shù)研討會提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜相同。
[0305]參比實施例4
[0306]制備15mg包含參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶的片劑
[0307]將阿立哌唑酐的I型結(jié)晶(525g)、乳糖(1，995g)、玉米淀粉(350g)和結(jié)晶纖維素(350g)裝入流化床制粒干燥器(Flow coater FL0-5,由 FREUND INDUSTRIAL C0.LTD.制造)，并使用70°C的進(jìn)氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流體化，并噴霧大約1，400g水溶液得到濕顆粒。在80°C的進(jìn)氣溫度下將濕顆粒干燥15分鐘。所得的干燥顆粒包含4.3%的水。(產(chǎn)率:99%)。通過710 μ m的篩將干燥的顆粒分級。`
[0308]將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機(旋轉(zhuǎn)單片壓片機12HUK:由KIKUSUT SE ISAKUSH0 C0., LTD.制造)，得到每片重95mg的片劑。
[0309]根據(jù)在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Karl-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。
[0310]水含量測定方法:
[0311]準(zhǔn)確稱取樣品(0.1-0.5g)(在片劑的情況下，使用I片)，并使用水含量測定儀測
定水含量。
[0312]容量滴定法:
[0313]自動水中量測定儀
[0314]型號:KF-06(由MITSUBISHI CHEMICAL CORP.制造)
[0315]電量滴定法:
[0316]自動微水含量測定儀
[0317]型號:AQ-7F(由HIRANUMA SANGYO C0.，LTD.制造)
[0318]自動水蒸發(fā)儀型號:
[0319]LE-205 (由 HIRANUMA SANGYO C0.，LTD.制造)
[0320]加熱溫度:165± 1(TC
[0321]氮氣流速:大約150ml/分。[0322]參比實施例5
[0323]制備15mg包含阿立哌唑酐的B型結(jié)晶的片劑
[0324]將阿立哌唑酐的B型結(jié)晶(4，500g)、乳糖(17，100g)、玉米淀粉(3，OOOg)和結(jié)晶纖維素(3，OOOg)裝入流化床制粒干燥器(NEW-MARUMERIZER型號:NQ_500，由FUJI PAUDALC0.，LTD.制造)，并使用70°C的進(jìn)氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進(jìn)行持續(xù)流體化，并噴霧大約12，OOOg羥丙基纖維素水溶液得到濕顆粒。在85°C的進(jìn)氣溫度下將濕顆粒干燥28分鐘。如此得到的干燥顆粒包含3.8%的水(通過參比實施例4的方法測定)。(產(chǎn)率:96%)。通過850 μ m的篩將干燥的顆粒分級。
[0325]將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機(旋轉(zhuǎn)單片壓片機12HUK:由KIKUSUT SE ISAKUSH0 C0.，LTD.制造)，得到每片重95mg的片劑。
[0326]根據(jù)在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Karl-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。
[0327]實施例1
[0328]使用樣品研磨機(小噴霧器)研磨500.3g參比實施例3得到的阿立哌唑水合物結(jié)晶。將主軸旋轉(zhuǎn)速率設(shè)為12，000rpm，而進(jìn)料旋轉(zhuǎn)速率設(shè)為17rpm，并使用1.0mm人字篩。研磨在3分鐘內(nèi)完成，得到474.6g(94.9%)阿立哌唑水合物A粉末。
[0329]以這種方式得到的阿立哌唑水合物A (粉末)的平均粒徑為20-25 μ m。未測定熔點(mp)，因為觀察到在接近70°C時開始脫水。
[0330]以上得到的阿立哌`唑水合物A(粉末)具有與圖2所示的1H-NMR光譜基本上相同的 1H-NMR(DMS0-d6，TMS)光譜。具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H)，2.35-2.46ppm(m, 4H)，2.48-2.56ppm(m, 4H+DMS0)，2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0331 ] 以上得到的阿立哌唑水合物A (粉末)具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0=12.6°、15.4° ,17.3° ,18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。這種圖案與圖7所示的未研磨的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜不同。
[0332]以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm-1 處的紅外吸收譜帶。
[0333]如圖1所示，以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在熱分析中具有在71.3°C處的弱峰和在60-120°C之間的寬吸熱峰(觀察到對應(yīng)于一個水分子的重量損失)一明顯不同于未研磨的阿立哌唑水合物的吸熱曲線(參見圖6)。
[0334]實施例2
[0335]100°C下使用熱空氣干燥器將450g實施例1得到的阿立哌唑水合物A (粉末)干燥24小時產(chǎn)生427g(產(chǎn)率98.7%)阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0336]這此阿立哌唑酐結(jié)晶B的熔點(mp)為139.7V。
[0337]以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖4所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 1.55-1.63ppm(m, 2H)，1.68-1.78ppm(m, 2H)
,2.35-2.46ppm(m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm (dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H)，7.04ppm (d, J=8.1Hz, 1H)，7.11-7.17ppm (m, 1H)，7.28-7.32ppm (m, 2H)和10.0Oppm (s, 1H)。
[0338]以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =11.0°、16.6° ,19.3° ,20.3°和22.1°。
[0339]以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有顯著的在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處的紅外吸收譜帶。 [0340]以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在熱重量/差熱分析中的吸熱峰接近大約141.5°C。
[0341]以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在差示掃描量熱法中的吸熱峰接近大約140.7V。
[0342]即使當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性也不超過0.4%(參見下表)。
[0343]實施例3
[0344]在100°C熱空氣干燥器中將44.29kg實施例1得到的阿立哌唑水合物A (粉末)干燥加熱18小時，然后在120°C下加熱3小時產(chǎn)生42.46kg (產(chǎn)率99.3%)阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0345]所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能相同。
[0346]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)
[0347]實施例4
[0348]100°C下將40.67kg在實施例1中得到的阿立哌唑水合物A(粉末)干燥加熱18小時，然后于120°C下加熱3小時產(chǎn)生38.95kg(產(chǎn)率99.6%)阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0349]所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能相同。
[0350]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)
[0351]實施例5-10用于可注射或口服溶液配方但不用于固體劑量配方，因為它們通過加熱常規(guī)酐或常規(guī)水合物而不是水合物A而制備。
[0352]實施例5
[0353]100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0354]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)。
[0355]實施例6
[0356]120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。[0357]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)。
[0358]實施例7
[0359]100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0360]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)。
[0361]實施例8
[0362]120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0363]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)。
[0364]實施例9
[0365]100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0366]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不 大于0.4%(見下表1)。
[0367]實施例10
[0368]120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學(xué)性能基本上相同。
[0369]以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設(shè)定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于0.4%(見下表1)。
[0370]實施例11 (阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的制備)
[0371]在大約145°C (±3°C )下加熱在參比實施例2中得到的100毫克阿立哌唑酐的I型結(jié)晶。在這種情況下觀察到一旦結(jié)晶熔化便再次結(jié)晶的現(xiàn)象。此后，得到IOOmg(產(chǎn)率:100%)阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。該結(jié)晶的熔點為150°C。該結(jié)晶為無色棱晶形式。
[0372]以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它顯示的吸熱曲線大約在150.2。。。
[0373]如此得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。具體地，它的特征峰在1.55-1.63ppm(m, 2H), 1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMSO)，2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H)，6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。[0374]以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖10所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0=12.6° ,13.7°、15.4° ,18.1° ,19.0°、20.6。、23.5。和 26.4。。
[0375]以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2939、2804、1680、1375和780CHT1。
[0376]以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32.8ppm、60.8ppm、74.9ppm> 104.9ppm、152.2ppm>159.9ppm 和 175.2ppm。
[0377]根據(jù)上述熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的形成。
[0378]當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶在條件設(shè)定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時,其吸濕性不大于0.4%(見下表1)。 [0379]實施例12 (阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的制備)
[0380]在200ml甲苯中加入?yún)⒈葘嵤├?得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶，并在74°C下加熱溶解。在確認(rèn)溶解完全以后，將甲苯溶液冷卻至TC，并過濾收集沉淀的結(jié)晶。將結(jié)晶風(fēng)干以得到17.9g(產(chǎn)率:89.5%)阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0381]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8°C和大約141.6°。
[0382]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。具體地，它們的特征峰在1.55-1.63ppm(m, 2H), 1.68-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMSO)，2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H)，6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0383]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =8.7°、11.6° ,16.3° ,17.7°、18.6°、20.3。、23.4。和 25.0。。
[0384]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm-1。
[0385]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32.lppm、62.2ppm、66.6ppm> 104.lppm、152.4ppm>158.5ppm 和 174.lppm。
[0386]根據(jù)上述熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的形成。
[0387]當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶在條件設(shè)定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時,其吸濕性不大于0.4%(見下表1)。
[0388]實施例13 (阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的制備)
[0389]將1，200克參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶溶于18升甲苯并加熱。將此甲苯溶液冷卻至40°C，并加入36g在實施例12中得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為晶種，然后將溶液冷卻至10°C，并靜置。過濾收集沉淀的結(jié)晶，于60°C下干燥18小時得到1，073g(產(chǎn)率:86.8%)阿立哌唑酐的D型結(jié)晶(純度:100%)。此結(jié)晶為無色板狀。
[0390]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8°C和大約141.6°。
[0391]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。具體地，它們的特征峰在1.55-1.63ppm (m, 2H), 1.68-1.78ppm (m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMSO)，2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H)，6.43ppm (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0392]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =8.7°、11.6° ,16.3° ,17.7°、18.6°、20.3。、23.4。和 25.0。。
[0393]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm-1。
[0394]以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32.lppm、62.2ppm、66.6ppm> 104.lppm、152.4ppm>158.5ppm 和 174.lppm。
[0395]根據(jù)上述熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的形`成。
[0396]當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶在條件設(shè)定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時,其吸濕性不大于0.4%(見下表1)。
[0397]實施例14 (阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的制備)
[0398]將40克在參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶溶于1000ml乙腈，并在80°C下加熱。大約10分鐘內(nèi)將乙腈溶液冷卻至70°C，并使其在此溫度下保持大約30分鐘以沉淀晶種。然后，將該溶液的溫度緩慢升至75°C，并通過保持此溫度I小時而使結(jié)晶生長。然后在4小時內(nèi)將溶液冷卻至10°C，并過濾收集沉淀的結(jié)晶。將如此得到的結(jié)晶風(fēng)干過夜，得到37.28g (產(chǎn)率:93.2%)阿立哌唑酐的E型結(jié)晶(純度:100%)。這些結(jié)晶的熔點為145°C,且結(jié)晶為無色針狀。
[0399]該阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸收峰在大約146.5°。
[0400]以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。具體地，它的特征峰在1.55-1.63ppm (m, 2H), 1.68-1.78ppm (m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMS0), 2.78ppm(t, J=7.4Hz, 2H), 2.97ppm(brt, J=4.6Hz, 4H), 3.92ppm(t, J=6.3Hz, 2H), 6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17ppm (m, IH),7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm(s, 1H)。[0401]以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖20所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0=8.0° ,13.7°、14.6°、17.6° ,22.5°和24.0°。
[0402]以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖21所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2943、2817、1686、1377、1202、969和774cm 、
[0403]根據(jù)上述熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的形成。
[0404]當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶在條件設(shè)定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時,其吸濕性不大于0.4%(見下表1)。
[0405]實施例15 (阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的制備)
[0406]將140克在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶懸浮在980ml丙酮并在攪拌下持續(xù)回流7.5小時。然后，在加熱條件下過濾懸浮液，并在室溫下將分離出的結(jié)晶風(fēng)干16小時，得到86.19g (產(chǎn)率:61.6%)阿立哌唑酐的F型結(jié)晶(純度:100%)。結(jié)晶為無色棱晶狀。
[0407]阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C /分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它具有在大約137.5°C和大約149.8°C處的放熱峰。
[0408]以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。具體地，它的特征峰在1.55-1.63ppm(m, 2H), 1.6`8-1.78ppm(m, 2H), 2.35-2.46ppm (m, 4H), 2.48-2.56ppm (m, 4H+DMSO)，2.78ppm (t, J=7.4Hz, 2H)，2.97ppm (brt, J=4.6Hz, 4H)，3.92ppm (t, J=6.3Hz, 2H)，6.43ppm(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49ppm(dd, J=8.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.04ppm(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17ppm(m, 1H), 7.28-7.32ppm(m, 2H)和 10.0Oppm (s, 1H)。
[0409]以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖24所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0=11.3° ,13.3°、15.4°、22.8° ,25.2°和 26.9。。
[0410]以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖25所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035,963 和 790CHT1。
[0411]根據(jù)熱重量/差熱分析(加熱速率:5°C/分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜數(shù)據(jù)，證實形成阿立哌唑酐的F型結(jié)晶。
[0412]當(dāng)以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶在條件設(shè)定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時,其吸濕性不大于0.4%(見下表1)。
[0413]表1
[0414]

I最初濕含量(%)|24小時后的濕含量(%)
參比實施例1Oi^28
【權(quán)利要求】
1.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備:將根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)的阿立哌唑I型結(jié)晶濕造粒，于70_100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在PH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在PH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
2.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備:將包含根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)的阿立哌唑I型結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機將它們分級，并且將它們成形為藥用固體口服制劑的形式，然后再次于70-100°C下干燥所述藥用固體口服制劑，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率:在pH4.5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大。
3.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備:將根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)的阿立哌唑I型結(jié)晶濕造粒，于70_100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
4.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備:將包含根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6-8日)的阿立哌唑I型結(jié)晶和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥用固體口服制劑濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機分級，并且將它們成形為藥用固體口服制劑的形式，然后再次于70-100°C下干燥所述藥用固體口服制劑。`
【文檔編號】A61K31/496GK103751119SQ201410053920
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2002年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2001年9月25日
【發(fā)明者】坂東卓治, 青木聰之, 川崎淳一, 石上誠, 谷口洋一, 藪內(nèi)剛, 藤本圣, 西岡佳宏, 小林功幸, 藤村勤, 高橋正典, 阿部薰, 仲川知則, 新浜光一, 宇積尚登, 富永道明, 大井祥博, 山田昌平, 富川憲次 申請人:大塚制藥株式會社