低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供低吸濕性形式的阿立哌唑的及其制備方法；即使當包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥劑進行長期儲存時，這種形式的阿立哌唑也不轉(zhuǎn)化為水合物或減損其最初溶解度。
【專利說明】低吸濕性阿立脈唑藥物及其制備方法
[0001] 本申請是中國專利申請?zhí)?2801754. 4(PCT/JP02/09858)，申請日2002年9月25 日，發(fā)明名稱為"低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法"的分案申請。
[0002] 發(fā)明詳述 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及具有低吸濕性的阿立哌唑（aripiprazole)的改進形式和這種改進形 式的制備方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 阿立哌唑，7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基} -3, 4-二氫喹諾酮或 7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1_哌嗪基]-丁氧基}-3, 4-二氫-2 (IH)-喹諾酮，是一種用于 治療精神分裂癥的非典型的精神病藥（U.S. 4, 734, 416和U.S. 5, 006, 528)。精神分裂癥是 一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和 25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、 胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導致恢復和結(jié)果的顯著 改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。
[0006] 根據(jù)日本未審查的專利申請191256/1990的實施例1，例如通過以下方法制 備阿立哌唑酐結(jié)晶：使7-(4_溴丁氧基）-3,4_二氫喹諾酮與1-(2,3_二氯苯基）哌嗪 (piperadine)反應，并用乙醇重結(jié)晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根據(jù)第四屆日本-韓國分 離技術研討會論文集（1996年10月6-8日），通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備阿 立哌唑酐結(jié)晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐結(jié)晶的缺點是其顯著的吸濕性。
[0007] 這些結(jié)晶的吸濕性使它們難以加工，因為必須采取昂貴和繁重的措施確保它們在 加工和配制過程中不與濕氣接觸。如果與濕氣接觸，則無水形式吸收水轉(zhuǎn)化成含水形式。這 帶來許多缺點。第一，含水形式的阿立哌唑的缺點是比無水形式的阿立哌唑的生物利用度 小和溶解度低。第二，每批含水與無水阿立哌唑藥品數(shù)量的變化不能滿足藥品管理機構(gòu)設 定的規(guī)范。第三，研磨可能導致藥物物質(zhì)，常規(guī)的酐粘附到制造設備上，從而導致加工延遲、 操作者受累增加、成本增大、維護增加和產(chǎn)率降低。第四，除了由于在這些吸濕性酐加工期 間濕氣引入導致的問題之外，在儲藏和操作期間濕氣吸收的可能性將不利地影響阿立哌唑 藥物的溶解度。因此，產(chǎn)品的貯藏期限顯著縮短和/或包裝成本顯著增加。非常期望發(fā)現(xiàn) 一種具有低吸濕性的阿立哌唑形式，從而有利于藥物加工和生產(chǎn)具有改進的貯藏期限、適 宜的溶解度和適宜的生物利用度的阿立哌唑藥品所需的配制操作。
[0008] 而且，第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集（1996年10月6-8日）指出，阿 立哌唑酐結(jié)晶作為I型結(jié)晶和II型結(jié)晶存在；阿立哌唑酐的I型結(jié)晶可以通過使用阿立哌 唑的乙醇溶液結(jié)晶或通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備；而阿立哌唑酐的II型結(jié) 晶可以通過在130-140°C下將阿立哌唑酐加熱15小時制備。
[0009] 通過上述方法，不能容易地以具有良好的可重復性的工業(yè)規(guī)模制備高純度的阿立 哌唑酐II型結(jié)晶。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 因此，本發(fā)明提供一種具有低吸濕性并更易于藥物加工和配制的形式的阿立哌 唑。本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)這種低吸濕性形式的阿立哌唑是本文定義為酐B的結(jié)晶物質(zhì)。這種無 水結(jié)晶物質(zhì)的一種具體的制備方法已被發(fā)現(xiàn)并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。具體地，作為本發(fā) 明的一方面，已發(fā)現(xiàn)為了生產(chǎn)具有目標藥學性能的酐B和利用最有效的方法，本文定義的 水合物A必須用作中間產(chǎn)物。還發(fā)現(xiàn)必須實行特定的加工順序以形成水合物A。已發(fā)現(xiàn)水 合物A的制備需要研磨本文定義為常規(guī)水合物的物質(zhì)。然后，可以通過本文所定義的適宜 的加熱將水合物A轉(zhuǎn)化為酐B。令人驚奇的是，如果先將常規(guī)水合物加熱然后研磨，則形成 嚴重的結(jié)塊從而使這種加工在工業(yè)上不具有適宜性。
[0012] 本發(fā)明的一個目的是提供新的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0013] 而且，本發(fā)明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的藥物組合物長期保存時， 既不容易轉(zhuǎn)化為水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0014] 本發(fā)明的另一目的是提供制備方法以具有良好的可重復性的工業(yè)規(guī)模獲得高純 度的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0015] 本
【發(fā)明者】已進行目標在于實現(xiàn)上述目的的研究工作。在此研究過程中，他們發(fā)現(xiàn) 當在特定的溫度下加熱已知的阿立哌唑酐時可以獲得目標阿立哌唑酐結(jié)晶。而且，本發(fā)明 者已發(fā)現(xiàn)可以通過使用特定的溶劑重結(jié)晶已知的阿立哌唑酐而獲得目標阿立哌唑酐結(jié)晶。 而且，本
【發(fā)明者】發(fā)現(xiàn)可以通過將已知的阿立哌唑酐懸浮在特定的溶劑中并加熱如此得到的 懸浮液而獲得目標阿立哌唑酐結(jié)晶。因此本發(fā)明在這些發(fā)現(xiàn)和認識的基礎上完成。
[0016] 附圖的簡要說明
[0017] 圖1是實施例1得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差熱圖（thermogravimetric/ differentialthermogram)〇
[0018] 圖2表示實施例1得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。
[0019] 圖3是實施例1得到的阿立哌唑水合物A的X射線衍射圖。
[0020] 圖4表示實施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。
[0021] 圖5是實施例2得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B的X射線衍射圖。
[0022] 圖6是實施例3得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差熱圖。
[0023] 圖7是參照實施例3得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射。
[0024] 圖8表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0025] 圖9表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。
[0026] 圖10表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0027] 圖11表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的IR光譜。
[0028] 圖12表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的固體13C-NMR光譜。
[0029] 圖13表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的熱重量/差熱 分析吸熱曲線。
[0030] 圖14表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)。
[0031] 圖15表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的X射線衍射光 譜。
[0032] 圖16表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的IR光譜。
[0033] 圖17表示實施例12或?qū)嵤├?3得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的固體13C-NMR光 譜。
[0034]圖18表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0035] 圖19表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。
[0036] 圖20表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0037] 圖21表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的IR光譜。
[0038] 圖22表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。
[0039] 圖23表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。
[0040] 圖24表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0041] 圖25表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶的IR光譜。
[0042] 圖26表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。
[0043] 圖27表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)。
[0044] 圖28表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
[0045] 圖29表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶的IR光譜。
[0046] 圖30表示實施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。
[0047] 圖31表示實施例16-a)得到的玻璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐的X射線衍射光譜。
[0048] 發(fā)明詳述
[0049] 本發(fā)明的第一方面的第一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0050] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的X 射線衍射特征峰在2 0 =12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5° 和24.8°。
[0051] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 在IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784CHT1 處的特定的紅外 吸收譜帶。
[0052] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖2所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0053] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水 合物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)的1H-NMR光譜。
[0054] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與以下圖1所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本上相同的吸熱曲 線。
[0055] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑為50um或更小。
[0056] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為40um或更小。
[0057] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為35um或更小。
[0058] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為30um或更小。
[0059] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為25um或更小。
[0060] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為20um或更小。
[0061] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為40-10iim。
[0062] 本發(fā)明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑范圍為36-14iim。
[0063] 本發(fā)明的第二方面提供一種水合物A的制備方法，其中該方法包括研磨常規(guī)水合 物的步驟。
[0064] 本發(fā)明的第二方面的第一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨通過研磨機完成。
[0065] 本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。
[0066] 本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研 磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器。
[0067] 本發(fā)明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括 研磨常規(guī)水合物的步驟，其中該研磨機是使用主軸轉(zhuǎn)速為5000-15000rpm，進料旋轉(zhuǎn)為 10-30rpm而篩孔尺寸為l-5mm的噴霧器。
[0068] 本發(fā)明的第三方面的多個實施方案提供根據(jù)本文所述的一個或多個實施方案定 義的水合物A，其中該水合物由本文所述的方法制備。
[0069] 本發(fā)明的第四方面提供低吸濕性阿立哌唑藥物。
[0070] 本發(fā)明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性 是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為0. 5% 或更小。
[0071] 本發(fā)明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°c溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 40 %或更小。
[0072] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 25 %或更小。
[0073] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 15 %或更小。
[0074] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 10 %或更小。
[0075] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 05 %或更小。
[0076] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕 性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 0. 04 %或更小。
[0077] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是本 文定義的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0078] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。
[0079] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 特征峰在2 0 =11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°的X射線衍射光譜。
[0080] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 在IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779CHT1 處的特定的紅外 吸收譜帶。
[0081] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有 圖4所示的 1H-NMR光譜（DMSOd6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜。
[0082]本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該 藥物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)的1H-NMR光譜。
[0083] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱 重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）中表現(xiàn)出一個接近大約141. 5°C的吸熱峰。
[0084] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱 重量/差示掃描量熱法（加熱速率5°C/分）中表現(xiàn)出一個接近大約140. 7°C的吸熱峰。
[0085] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例 如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度（RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 1年。
[0086] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。例 如，該阿立哌唑酐結(jié)晶B可以在60%相對濕度（RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 4年。
[0087] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿 立哌唑酐結(jié)晶B，且當其在75%相對濕度（RH)和40°C溫度下適宜地儲存不短于0. 5年時， 基本上不轉(zhuǎn)化為含水形式的阿立哌唑。
[0088] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為50ym或 更小。
[0089] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為40ym或 更小。
[0090] 本發(fā)明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片 劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為30ym或 更小。
[0091] 本發(fā)明的第五方面提供一種阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法。
[0092] 本發(fā)明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括加熱阿立哌唑水合物A。
[0093] 本發(fā)明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于90-125°C下加熱大約3-50小時。
[0094] 本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于KKTC下加熱大約18小時。
[0095] 本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約24小時。
[0096] 本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于120°C下加熱大約3小時。
[0097] 本發(fā)明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結(jié)晶B的制備方法，其中該方 法包括將阿立哌唑水合物A于KKTC下加熱大約18小時，然后于120°C下再加熱大約3小 時。
[0098] 本發(fā)明的第六方面提供根據(jù)本文所述的一個或多個實施方案定義并由本文提供 的方法制備的阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0099] 本發(fā)明的第七方面提供與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制的阿立哌唑 Sf結(jié)晶B。
[0100] 本發(fā)明的其它實施方案可以包括本文公開的一個或多個實施方案和/或方面的 組合。
[0101] 根據(jù)以下提供的說明，本發(fā)明的其它實施方案和方面將是明顯的。
[0102] 本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當研磨阿立哌唑水合物（本文定義的常規(guī)水合物）， 它將轉(zhuǎn)化為具有不同峰強度的不同X射線衍射光譜的阿立哌唑水合物（本文定義的水合 物A)。而且，發(fā)現(xiàn)水合物A具有在熱重量/差熱分析中表征未研磨的常規(guī)水合物的明顯的 123. 5°C脫水吸熱峰。因此，在研磨常規(guī)水合物以后常規(guī)水合物轉(zhuǎn)化為水合物A并表現(xiàn)出在 大約60°C和120°C之間的逐步脫水吸熱峰和在大約71°C的弱峰。
[0103] 本發(fā)明的另一方面包括發(fā)現(xiàn)當加熱到90-125°C的特定溫度持續(xù)3-50小時，這種 新的阿立哌唑水合物時逐漸地脫水避免聚集現(xiàn)象，而這種現(xiàn)象在常規(guī)阿立哌唑水合物中是 由快速脫水導致的，而且通過將該新的阿立哌唑水合物加熱到特定的溫度而得到的阿立哌 唑酐結(jié)晶是具有目標性能的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0104] 水合物A的表征
[0105] 本文所用的"水合物A"的顆粒具有以下（1)_(5)給出的物理化學性能：
[0106] (1)它具有與圖1所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本 相同的吸熱曲線。具體地，它的特征是大約71°C處的小峰和大約60-120°C的逐漸吸熱峰的 出現(xiàn)。
[0107] (2)它具有與圖2所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H)，1. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46pp m(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0108] (3)它具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它 的特征峰在2 0 =12.6。、15.4。、17.3。、18.0。、18.6。、22.5。和 24.8。。
[0109] (4)它具有在IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0110] (5)它具有50iim或更小的平均粒徑。
[0111] 水合物A的制各方法
[0112] 水合物A通過研磨常規(guī)水合物制備。常規(guī)的研磨方法可以用于研磨常規(guī)水合物。 例如，可以在研磨機中研磨常規(guī)水合物。可以使用廣泛使用的研磨機，如噴霧器、針磨機、噴 射磨機或球磨機。其中，優(yōu)選噴霧器。
[0113] 考慮特定的研磨條件，當使用噴霧器時，主軸的旋轉(zhuǎn)速度可以為5000-15000rpm， 進料旋轉(zhuǎn)為l〇_30rpm和而篩孔尺寸為l_5mm。
[0114] 通過研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般應為50 (m或更小，優(yōu)選30iim 或更小。平均粒徑可以通過下述的粒徑測定方法來確定。
[0115] 阿立哌啤水合物酐結(jié)晶B的表征
[0116] 本文所用的本發(fā)明的"阿立哌唑酐結(jié)晶B"具有以下（6)_(12)給出的物理化學性 能。
[0117] (6)它們具有與圖4所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它們的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H)，L68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46p pm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0118] (7)它們具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地， 它們的特征峰在2 0 =11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°。
[0119] (8)它們具有在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和 779CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0120] (9)它們在熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）中表現(xiàn)出一個接近大約 141. 5°C的吸熱峰。
[0121] (10)它們在在熱重量/差示掃描量熱法（加熱速率5°C/分）中表現(xiàn)出一個接近 大約140. 7°C的吸熱峰。
[0122] (11)本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有低吸濕性。例如，本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶 B在設定溫度為60°C而濕度為100%的干燥器內(nèi)24小時以后保持水含量為0. 4%或更小。 可以使用測定水含量的已知方法，只要它們是常用于測定結(jié)晶的水含量的方法。例如，可以 使用一種方法如KarlFischer法。
[0123] (12)當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，平均 粒徑優(yōu)選為50 ii m或更小。
[0124] 酐B的制各方法
[0125] 在需要小粒徑（小于50pm)的配方的情況下，這種制備需要研磨。但是，當研磨大 量具有大粒徑的常規(guī)阿立哌唑酐或酐結(jié)晶B時，研磨物質(zhì)在研磨機中彼此粘著在一起。因 此，存在難以工業(yè)化制備具有小粒徑的阿立哌唑酐結(jié)晶B的缺點。
[0126] 在這些情況下，本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)可以容易地研磨常規(guī)水合物，并可以通過加熱如 此得到的研磨的水合物A而以高產(chǎn)率和良好的可操作性地獲得小粒徑的阿立哌唑酐B。
[0127] 例如通過在90_125°C下加熱上述的阿立哌唑水合物A而制備本發(fā)明的阿立哌唑 酐結(jié)晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫 度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加 熱溫度越高則加熱時間越短。令人驚奇的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為KKTC， 則加熱時間一般應該為18小時或更長，優(yōu)選大約24小時。另一方面，如果阿立哌唑水合物 A的加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B當然可 以通過在KKTC下將阿立哌唑水合物A加熱大約18小時，然后在120°C下加熱大約3小時 而制備。如果加熱時間延至更長也可以獲得本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B，但這可能不經(jīng)濟。
[0128] 當這種配方不要求小粒徑時，例如當藥物制備用于注射或口服溶液配方時，阿立 哌唑酐結(jié)晶B還可以通過以下方法獲得。
[0129] 本
【發(fā)明者】還發(fā)現(xiàn)可以通過將常規(guī)阿立哌唑水合物或常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶加熱到 特定的溫度而獲得阿立哌唑酐結(jié)晶，但這種方法不產(chǎn)生適于在固體口服劑量配方中使用的 HfB結(jié)晶。
[0130] 而且，例如通過在90_125°C下加熱常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶而制備本發(fā)明的阿立哌唑 酐結(jié)晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度 而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱 溫度越高則加熱時間越短。
[0131] 具體地，如果阿立哌唑酐結(jié)晶的加熱溫度為l〇〇°C，則加熱時間可以是大約4小 時，而如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。
[0132] 除了上述的阿立哌唑水合物A和阿立哌唑酐結(jié)晶B以外，本發(fā)明提供如下的阿立 哌唑酐結(jié)晶C-G。
[0133] 1.本發(fā)明涉及具有以下物理化學性能（1)_(5)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為"阿 立哌唑酐的C型結(jié)晶"）：
[0134] (1)與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線；
[0135] (2)與圖9所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0136] (3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0137] (4)具有與圖11所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0138] (5)具有與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0139] 2.本發(fā)明涉及具有以下物理化學性能（6)_(10)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為"阿 立哌唑酐的D型結(jié)晶"）：
[0140] (6)與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線；
[0141] (7)與圖14所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0142] (8)與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；
[0143] (9)具有與圖16所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和
[0144] (10)具有與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。
[0145] 3.本發(fā)明涉及具有以下物理化學性能（11)_(14)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的E型結(jié)晶"）：
[0146] (11)與圖18所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0147] (12)與圖19所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0148] (13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0149] (14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0150] 4.本發(fā)明涉及具有以下物理化學性能（15)_(18)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的F型結(jié)晶"）：
[0151] (15)與圖22所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0152] (16)與圖23所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0153] (17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0154] (18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0155] 5.本發(fā)明涉及上述第1項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于在高于 140 °C而低于150 °C的溫度下加熱阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0156]6.本發(fā)明涉及上述第2項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于用甲苯 重結(jié)晶。
[0157] 7.本發(fā)明涉及上述第3項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將阿立 哌唑酐結(jié)晶加熱并溶于乙腈，并將其冷卻。
[0158] 8.本發(fā)明涉及上述第4項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于加熱在 丙酮中的阿立哌唑酐結(jié)晶的懸浮液。
[0159] 9.本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自上述第1項所 述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第2項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶、上述第3項所述的阿立哌唑酐結(jié) 晶、上述第4項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶和下述第10項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的阿立哌唑酐 結(jié)晶和藥學上可接受的載體。
[0160] 10.本發(fā)明涉及具有以下物理化學性能（19)_(22)的阿立哌唑酐結(jié)晶（下文稱為 "阿立哌唑酐的G型結(jié)晶"）：
[0161] (19)與圖26所示的熱重量/差熱分析（加熱速率5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；
[0162] (20)與圖27所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜；
[0163] (21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和
[0164] (22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。
[0165] 11.本發(fā)明涉及上述第10項所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，其特征在于將玻 璃樣狀態(tài)的阿立哌唑酐置于密閉的容器中，并使其在室溫下保持至少2周。
[0166] 12.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立 哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G濕造粒，于70-KKTC下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于 70-100°C下干燥分級的顆粒。
[0167] 13.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-KKTC下干燥包含 常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上可接受 的載體的藥用固體口服制劑。
[0168] 14.本發(fā)明涉及一種包含阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上 可接受的載體的藥用固體口服制劑，其中該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶 出率：在pH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70 %或更大，和在 pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0169] 15.本發(fā)明涉及一種具有至少一種選自以下的溶出率的藥用固體口服制劑：在 pH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70 %或更大，和在pH5.0下 60分鐘后溶出55%或更大。
[0170] 16.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑：將常規(guī)阿立哌唑酐 結(jié)晶濕造粒，70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒； 而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60% 或更大，在PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0171] 17.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑：70-10(TC下干燥包 含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用 固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在 pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0172] 18.本發(fā)明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶濕 造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
[0173] 19.本發(fā)明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-KKTC下干燥包含 常規(guī)阿立哌唑水合物結(jié)晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑。
[0174] 20.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑：將常規(guī)阿立哌唑水 合物結(jié)晶濕造粒，于70-KKTC下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級 的顆粒；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶 出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55% 或更大。
[0175] 21.本發(fā)明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑：70-10(TC下干燥包 含常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用 固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下30分鐘后溶出60 %或更大，在 pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. 0下60分鐘后溶出55%或更大。
[0176] 本發(fā)明阿立哌唑酐的C-F型結(jié)晶對應于在JP-2001-348276中公開的阿立哌唑酐 的III-VI型結(jié)晶。
[0177] 阿立哌啤酐的C型結(jié)晶
[0178] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有以下物理化學性能（1)_(5):
[0179] (1)與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C/分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線，更具體地，它具有大約在150. 2°C的吸熱峰；
[0180] (2)與圖9所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它具有在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H), 1. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm( m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和10. 00ppm(s, 1H)處的特征峰；
[0181] (3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的 特征峰在2 0 =12.6°、13.7°、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.5° 和 26.4°;
[0182] (4)與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr) 光譜的2939、2804、1680、1375和780CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶；和
[0183] (5)與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的 特征峰在 32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm、104. 9ppm、152. 2ppm、159. 9ppm和 175. 2ppm處。
[0184] 阿立哌啤酐的C型結(jié)晶的制各方法
[0185] 例如，通過在高于140°C和低于150°C的溫度下加熱阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的 阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0186] 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶，例如阿立哌唑酐的I型結(jié) 晶、阿立哌唑酐結(jié)晶的II型結(jié)晶等等，而且這些酐可以是純化產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，在本 發(fā)明中制備的阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿 立哌唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑 酐可以單一或其至少兩種組合使用。
[0187] 加熱溫度一般高于140°C和低于150°C，優(yōu)選在142_148°C，而加熱時間一般持續(xù) 15分鐘至3小時，優(yōu)選30分鐘至1小時。
[0188] 當在上述溫度下加熱阿立哌唑酐時，形成阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0189] 通過已知方法將如此得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶分離并純化。例如，在上述溫 度下加熱阿立哌唑酐并冷卻至室溫之后，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。
[0190] 阿立哌啤酐的D型結(jié)晶
[0191] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有以下物理化學性能（6)_(10):
[0192] (6)與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C/分）吸熱曲線基本相同的 吸熱曲線；具體地，它的吸收熱大約在136. 8°C和141. 6°C;
[0193] (7)與圖14所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光 譜；具體地，它具有在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm( m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0),2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H),6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H),6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H),7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H),7. 11-7. 17ppm(m, 1H),7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和10. 00ppm(s, 1H)處的特征峰；
[0194] (8))與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的 特征峰在2 0 =8.7°、11.6°、16.3°、17.7°、18.6°、20.3°、23.4° 和 25.0°;
[0195] (9)與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr) 光譜的2946、1681、1375、1273、1175和862CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶；和
[0196] (10)與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的 特征峰在 32.lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104.lppm、152. 4ppm、158. 4ppm、和 174.Ippm處。
[0197] 阿立哌啤酐的D型結(jié)晶的制各方法
[0198] 例如，通過用甲苯重結(jié)晶阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。具 體地,將阿立哌唑酐加到甲苯中，進一步加熱并溶解,然后冷卻如此得到的溶液。通過這些 步驟，分離出本發(fā)明的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為在甲苯中的結(jié)晶。
[0199] 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐結(jié)晶，例如阿立哌唑酐的I型結(jié) 晶、阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，而且這些酐可以是純化產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，在本發(fā)明 中制備的阿立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié)晶、阿立哌 唑酐的F型結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可 以單一或其至少兩種組合使用。
[0200] 當冷卻通過加熱和溶解得到的溶液時，可以加入阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為該溶 液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻通過加熱和溶解得到的該溶液而形成晶種。在晶種存 在下，可以分離出阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0201] 可以根據(jù)已知的方法分離和純化如此分離出的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。通過這些 步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0202] 阿立哌啤酐的E型結(jié)晶
[0203] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有以下物理化學性能（11)-(14):
[0204] (11)與圖18所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線，具體地，它具有大約在146. 5°C的峰；
[0205](12)與圖19所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜， 具體地，它的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H), 1. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm( m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0),2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H),6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H),6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H),7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H),7. 11-7. 17ppm(m, 1H),7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和10. 00ppm(s，1H);
[0206] (13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特 征峰在2 0 =8.0。，13. 7。，14.6。，17.6。，22. 5。和 24.0。處；和
[0207] (14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜，具體地，它具有在2943、 2817、1686、1377、1202、969和774CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0208] 阿立哌啤酐的E型結(jié)晶的制各方法
[0209] 例如，通過用乙腈重結(jié)晶阿立哌唑酐而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。具 體地，通過將已知的阿立哌唑酐加到乙腈中，加熱和溶解，然后將如此得到的溶液冷卻。根 據(jù)這些步驟，用乙腈分離出本發(fā)明的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。
[0210] 當將常規(guī)阿立哌唑酐加到乙腈時，分離出阿立哌唑酐的I型結(jié)晶、阿立哌唑酐的 II型結(jié)晶和阿立哌唑酐的D型結(jié)晶，而不是阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。70°C下從乙腈溶液中 分離出的片狀結(jié)晶為I型結(jié)晶、II型結(jié)晶和D型結(jié)晶，而E型結(jié)晶沉淀出作為針狀結(jié)晶。當 再次加熱已經(jīng)分離出這些結(jié)晶的乙腈溶液時（例如，在75°C下加熱），片狀結(jié)晶（I型結(jié)晶、 II型結(jié)晶和D型結(jié)晶）快速溶解，相反針狀結(jié)晶（E型結(jié)晶）不溶解。此外，當再次冷卻乙 腈溶液時，還分離出在先前作為晶種沉淀出來的針狀結(jié)晶周圍的針狀結(jié)晶（E型結(jié)晶）。因 此，阿立哌唑酐的E結(jié)晶可以在乙腈溶液中沉淀。
[0211] 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料?？蛇x擇地，阿 立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的F型 結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其 至少兩種組合使用。
[0212] 當冷卻通過加熱（加熱和溶解）得到的乙腈溶液時，可以往該溶液中加入阿立哌 唑酐的E型結(jié)晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻采用加熱得到的該乙腈溶液 而形成晶種。
[0213] 可以根據(jù)已知的方法分離和純化如此分離出的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。通過這些 步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶。
[0214] 阿立哌啤酐的F型結(jié)晶
[0215] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有以下物理化學性能（15)-(18):
[0216] (15)與圖22所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線，具體地，它具有大約在137. 5°C和149. 8°C的吸熱峰；
[0217] (16)與圖23所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜； 具體地，它的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H), 1. 68-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm( m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0),2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H),6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H),6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H),7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H),7. 11-7. 17ppm(m, 1H),7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H);
[0218] (17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；具體地，它的特 征峰在2 0 =11.3°、13.3°、15.4°、22.8°、25.2° 和 26.9°;和
[0219](18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有的2940、 2815、1679、1383、1273、1177、1035、963 和 790CHT1 處的紅外吸收譜帶。
[0220] 阿立哌啤酐的F型結(jié)晶的制各方法
[0221] 例如，本發(fā)明的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶通過將阿立哌唑酐懸浮在丙酮并加熱如此 得到的丙酮懸浮液而制備。
[0222] 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規(guī)的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料。可選擇地，阿 立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型 結(jié)晶或阿立哌唑酐的G型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其 至少兩種組合使用。
[0223] 丙酮懸浮液的加熱溫度一般為大約丙酮的沸點，而加熱時間一般為5-10小時。當 在大約丙酮的沸點處加熱丙酮懸浮液時，形成阿立哌唑酐的F型結(jié)晶，通過加熱過濾分離 此結(jié)晶。結(jié)晶的分離可以根據(jù)已知方法完成。通過這些步驟，可以獲得純度為100%的阿立 哌唑酐的F型結(jié)晶。
[0224] 阿立哌啤酐的G型結(jié)晶
[0225] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶具有以下物理化學性能（19)-(22):
[0226] (19)與圖26所示的熱重量/差熱分析（加熱速度5°C/分）吸熱曲線基本相同 的吸熱曲線；更具體地，它具有大約在141. (TC的吸熱峰和在大約122. 7°C的放熱峰；
[0227] (20)與圖27所示的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光 譜。具體地，它的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H)，1. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46pp m(m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0),2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H),6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H),6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H),7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H),7. 11-7. 17ppm(m, 1H),7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H);
[0228] (21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的 特征峰在2 0 =10.1°、12.8°、15.2°、17.0°、17.5°、19.1°、20.1°、21.2°、22.4°、 23. 3°、24. 5° 和 25. 8° ;和
[0229] (22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在2942、 2813、1670、1625、1377、1195、962和787CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。
[0230] 阿立哌啤酐的G型結(jié)晶的制各
[0231] 例如，可以通過將玻璃狀阿立哌唑酐置于密閉容器中并使其在室溫下放置至少二 周、優(yōu)選二周至六個月而制備阿立哌唑酐的G型結(jié)晶。而且，作為原料的玻璃狀阿立哌唑酐 可以通過在大約170°C下加熱并熔化阿立哌唑酐，然后冷卻到室溫獲得。
[0232] 用作原料的阿立哌唑酐可以是已知的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結(jié)晶和阿立哌唑酐的II型結(jié)晶等等，且這些酐可以是純化的產(chǎn)物或原料。可選擇地，阿 立哌唑酐的B型結(jié)晶、阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型 結(jié)晶或阿立哌唑酐的F型結(jié)晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其 至少兩種組合使用。
[0233]可以通過已知的方法將如此得到的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶分離和純化。例如，按 照上述方法放置玻璃狀阿立哌唑酐，則可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的G型結(jié)晶。
[0234] 本發(fā)明的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶、阿立哌唑酐的D型結(jié)晶、阿立哌唑酐的E型結(jié) 晶、阿立哌唑酐的F型結(jié)晶和阿立哌唑酐的G型結(jié)晶既不容易轉(zhuǎn)化為它的水合物，又基本上 不降低其最初的溶解度，即使在它們長期儲存的時候。
[0235] 本發(fā)明提供具有高純度的阿立哌唑酐結(jié)晶的制備方法，該方法可以具有良好的可 重復性的工業(yè)規(guī)模應用。
[0236] 本發(fā)明提供包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥物組合物，即使該組合物作長期儲藏，它的 溶解度不降低且它的穩(wěn)定性保持優(yōu)良。
[0237] 例如可以通過以下方法a或b制備作為用于制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B-G的 原料的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0238] "方法a" ：耜阿立哌啤結(jié)晶的制各方法
[0239] 通過已知方法，如日本未審查的專利公開191256/1990的實施例中所述制備常規(guī) 的阿立哌唑酐結(jié)晶。
[0240] 將47g7-(4_溴丁氧基）-3,4_二氫喹諾酮、35g碘化鈉和600ml乙腈的懸浮 液回流30分鐘。往此懸浮液中加入40g1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪和33ml三乙胺，并將 全部混合物再回流3小時。蒸發(fā)除去溶劑后，將如此得到殘余物溶于氯仿，用水洗滌，然 后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，并用乙醇將如此得到的殘余物重結(jié)晶兩次，得到 57.Ig7- {4-[4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基} -3, 4-二氫喹諾酮。
[0241] 無色片狀結(jié)晶熔點：139. 0-139. 5°C
[0242] "方法b"：常規(guī)酐的制備方法
[0243] 在前述第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集（1996年10月6-8日）中描述 了方法b。而且通過在90_125°C下加熱常規(guī)阿立哌唑水合物而制備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié) 晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有 所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度 越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為KKTC，則加熱時間一 般可以為大約24小時，如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。例如作為制 備本發(fā)明的阿立哌唑酐結(jié)晶B的原料的阿立哌唑水合物由以下方法C制備。
[0244] "方法c" ：常規(guī)水合物的制各方法
[0245] 通過將由以上方法a得到的阿立哌唑酐結(jié)晶溶于含水溶劑，并加熱和冷卻所得的 溶液而容易地得到阿立哌唑水合物。使用這種方法，阿立哌唑水合物作為含水溶劑中的結(jié) 晶發(fā)生沉淀。
[0246] 包含水的有機溶劑一般用作含水溶劑。該有機溶劑應該與水混溶，例如它是一種 醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如甲氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物， 特別理想的是乙醇。含水溶劑中的水含量可以是溶劑的10-25體積％，優(yōu)選接近20體積％。
[0247] 藥物纟目合物
[0248] 本發(fā)明的藥物組合物可以包含在藥學上可接受的載體或載體的組合物中的阿立 哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F和G。藥學上可接受的載體包括常規(guī)藥用稀釋劑和賦形劑，如填充 齊IJ、膨脹劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。
[0249] 可以將本發(fā)明的藥物組合物制成常規(guī)藥劑，如片劑、快速熔化片劑、丸劑、散劑、液 體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑的形式或作為注射劑（液體、懸浮液等等）。
[0250] 當使用片劑配方時，可以使用本領域中已知的大量載體。實例包括乳糖、蔗糖、氯 化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅 酸和其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲 膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮和其它粘合劑；無水淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖 粉（laminaranpowder)、碳酸氫鈉、碳酸f丐、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸 鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖和其它崩解劑；蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油和其它 崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其它吸收促進劑；甘油、淀粉和其它保濕劑；淀粉、乳 糖、高嶺土、皂土、膠體硅酸和其它吸附劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其它 潤滑劑等等。如果需要，可以將片劑制成具有普通包衣的片劑如糖衣片、明膠包衣片、腸衣 片和薄膜包衣片，以及雙層片和多層片。
[0251]當使用丸劑配方時，可以使用本領域內(nèi)的各種載體。實例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、 可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其它賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其 它粘合劑；和昆布糖（Iaminaran)、瓊脂和其它崩解劑等等。
[0252] 當使用栓劑配方時，可以使用本領域內(nèi)已知的各種載體。實例包括聚乙醇、可可 月旨、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等等。
[0253] 可以通過將阿立哌唑酐結(jié)晶與上述的多種載體混合，并將它們裝于硬明膠膠囊、 軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊（HPMC膠囊）等而制備膠囊。
[0254] 此外，藥物組合物中可以包含著色劑、防腐劑、芳香劑、調(diào)味劑、甜味劑等等。
[0255] 在形成顆粒形式的藥物固體口服制劑的情況下，可以通過加入液體（一般為或包 含粘合劑的水溶液）將包含以下的制粒成分的混合粉末進行濕造粒而制備：阿立哌唑酐結(jié) 晶（選自阿立哌唑酐B、C、D、E、F和G型結(jié)晶的常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑酐結(jié)晶）和 本領域中迄今已知的多種載體，如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸收加速劑、吸附 齊U、潤滑劑、著色劑等等（例如這些試劑可以指上述的物質(zhì)）。關于濕造粒，包括多種方法， 例如可以指出的是流化床造粒、揉捏造粒、擠出造粒、旋轉(zhuǎn)造粒等等。在這些方法中，在進行 流化床造粒的情況下，將包含多種載體的造粒成分與進入空氣混合，然后在繼續(xù)流化時將 造粒成分和液體噴入以進行造粒。在進行揉捏造粒的情況下，通過攪拌混合包含多種載體 的造粒成分，然后在繼續(xù)攪拌造粒成分時，加入液體進行造業(yè)。在造粒之后，如果需要，通過 使用適宜的篩或具有適宜篩號的研磨機將所得的顆粒分級以使它們達到目標大小。再次干 燥如此得到的顆粒并在制備顆粒時進行常規(guī)干燥。關于干燥方法，可以應用多種方法，例如 可以指出的是使用流化床干燥器、風力干燥器和真空干燥器等等的方法。一般地，可以在常 規(guī)條件下進行干燥方法，在使用流化床干燥器的情況下，干燥過程可以〇. 5m3/分-50m3/分 的流速、70-100°C的進入空氣溫度下進行10分鐘至1小時。干燥后，將顆粒進行分析，然后 進一步干燥。在使用流化床干燥器或風力干燥器等等的時候，干燥過程在〇. 5m3/分-50m3/ 分的流速、70-100°C的進入空氣溫度的條件下進行1-6小時。在使用真空干燥器的情況下， 干燥過程可以在大約0-10托的真空度和70-100°C的夾套溫度下進行1-6小時。
[0256] 如此制備的顆粒可以用于藥用固體口服制劑，或者如果需要的話，它們可以成形 為片劑。而且，通過常規(guī)方干燥的干燥顆粒可以成形為片劑，然后再次干燥。
[0257] 如此制備的包含阿立哌唑酐結(jié)晶的藥用固體口服制劑即使長期保存也幾乎不 轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铮虼丝梢蕴峁┤缦碌娜艹雎氏聨缀醪唤档停ㄈ艹雎时３肿畲笏幬餄舛?(Cmax))的藥用固體口服制劑：在pH4. 5下30分鐘后獲得60%或更大的溶出率，在pH4. 5 下60分鐘后獲得70 %或更大的溶出率，和在pH5. 0下60分鐘后獲得55 %或更大的溶出率。
[0258] 可以由以下方法提供另一種藥用固體口服制劑：通過類似于上述的方法將常規(guī)阿 立哌唑水合物結(jié)晶造粒，并在類似的條件下通過常規(guī)方式干燥，然后再次干燥。可選擇地， 將通過常規(guī)方式干燥的顆粒成形為片劑形式，然后將它們再次干燥，從而提供溶出率沒有 降低的藥用固體口服制劑（溶出率保持最大藥物濃度（Cmax):在pH4. 5下30分鐘后獲得 60%或更大的溶出率，在pH4. 5下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH5. 0下60分 鐘后獲得55%或更大的溶出率。這些事實可以理解為藥用固體口服制劑中包含的常規(guī)阿立 哌唑酐結(jié)晶或阿立哌唑水合物結(jié)晶通過兩次干燥轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒘⑦哌螋?B型結(jié)晶"。
[0259] 本發(fā)明藥物組合物中應包含的阿立哌唑酐結(jié)晶B、C、D、E、F和G的數(shù)量可以選自 適于治療適應癥的寬范圍。一般地，阿立哌唑酐結(jié)晶B應占此藥物組合物的大約l_70wt%， 或者具體為大約l_3〇wt%。
[0260] 例如可以調(diào)整本發(fā)明藥物組合物的給藥方法使其適于藥品的配方、年齡、性別和 患者的其它癥狀（包括其嚴重程度）。例如在片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠囊 的情況下，采用口服給藥。在注射的情況下，單獨或與常規(guī)補劑如葡萄糖或氨基酸混合進行 靜脈內(nèi)給藥，或者如果需要的話，還可以單獨進行肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。在栓劑的 情況下，采用直腸內(nèi)給藥。
[0261] 本發(fā)明藥物組合物的劑量的選擇取決于用途、年齡、性別和患者的其它癥狀、癥狀 的嚴重程度等等，但一般阿立哌唑酐結(jié)晶的數(shù)量可以為大約〇.l-10mg/lkg體重/天。作為 給藥單元的制劑應該包含范圍為大約I-IOOmg的阿立哌唑酐結(jié)晶B，更具體地為l-30mg/單 元劑量。
[0262] 本發(fā)明的藥物組合物特別穩(wěn)定，即使在長期儲存時也基本上不降低溶解度。
[0263] 本發(fā)明的藥物組合物有效地用于預防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥，并 還可以有效地用于治療伴有認知障礙的頑固性（耐藥性、慢性）精神分裂癥和不伴有認知 障礙的頑固性（耐藥性、慢性）精神分裂癥、包括輕微焦慮的焦慮癥、包括雙極性急性躁狂 癥和急性躁狂癥的躁狂癥、雙極性疾病、包括雙極性抑郁癥的抑郁癥、孤獨癥，唐氏綜合征、 注意缺陷多動障礙（ADHD)，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其它神經(jīng)變性疾病、恐慌、強迫 癥（0⑶)、睡眠障礙、性功能障礙、醇和耐藥性、嘔吐、暈動病、肥胖、miparticlee頭痛和認 知障礙。
[0264] 分析方法
[0265] (1)在DMS0-d6中使用TMS測定1H-NMR光譜作為標準。
[0266] (2)X射線衍射
[0267] 使用RigakuDenkiRAD-2B衍射儀，室溫下使用CuKa填充管（35kV20mA)作為 具有廣角測角儀的X射線源、1°散射狹縫、0. 15mm光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計 數(shù)器。在2 0連續(xù)掃描模式下，以5° /分的掃描速度、在3° -40°的范圍內(nèi)以0.02°的 掃描步長完成數(shù)據(jù)采集。
[0268] (3)通過KBr法測定IR光譜。
[0269] (4)熱重量/差熱分析
[0270] 使用SeikoSSC5200控制單元和TG/DTA220同步差熱/熱重量測定單元完成熱 重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于敞開的鋁盤中，并在20°C-200°C和干燥氮氣氛下以 5°C/分的加熱速率加熱。a-氧化鋁用作標準物質(zhì)。
[0271] (5)差示掃描量熱法
[0272] 使用SeikoSSC5200控制單元和DSC220C差示掃描量熱計完成熱重量/差熱分 析。將5-10mg樣品置于卷縮的鋁盤中，并在20°C-200°C和干燥氮氣氛下以5°C/分的加熱 速率加熱。a-氧化鋁用作標準物質(zhì)。
[0273] (6)粒徑測定
[0274] 將待測定的0.Ig顆粒懸浮在20ml0.5g大豆卵磷脂的正己烷溶液中，使用粒度分 布儀（MicrotrackHRA,MicrotrackCo.)測定粒徑。
[0275] (7)吸濕性試驗方法
[0276] 在稱量瓶（直徑5cm)中準確稱取Ig樣品，用kimwipe覆蓋并在60°C/100%RH環(huán) 境（水/干燥器）中進行試驗。24小時后，移出稱量瓶，將其轉(zhuǎn)移到室溫和大約30%RH(氯 化鎂六水合物飽和的水溶液/干燥器）的環(huán)境下，放置24小時,并通過KarlFischer法測 定樣品的水含量。
[0277] (8)固體13C-NMR光譜測定法
[0278] 在如下條件下測定固體13C-NMR光譜。
[0279] 測定儀器：CMX-360固態(tài)NMR光譜儀（由ChemagneticInc?制造）
[0280] 計算機：SPARCStation2 (由SUNMicrosystem,Inc?制造）
[0281]OS,軟件：SolalisI.I.IRev.B(注冊商標：UNIX)，SpinsightVer. 2. 5
[0282] 測定脈沖名：CP/MAS法中的TOSS法（TOSS是儀器的程序名）。
[0283] 測定脈沖寬度：在CP條件下使用90°脈沖。
[0284] 測定樣品管：zirconia制造的試管，外徑為7. 5mm，而內(nèi)部容量為0. 8ml
[0285] 旋轉(zhuǎn)：4250Hz(每秒的旋轉(zhuǎn)）。
[0286] 接觸時間：1msec
[0287] 等待時間：20sec。
[0288] 總次數(shù)：512次
[0289] 測定溫度：試管外部溫度大約25°C
[0290] 外標：使用六甲基苯的甲基（S17. 3)作為外標。
[0291] 以下使用參比實施例、實施例、樣品制備和配方實施例更為詳細的解釋本發(fā)明。
[0292] 參比實施例1
[0293] 將19. 4g7- (4-氯丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮和16. 2g1- (2, 3-二氯苯基）哌嗪1 鹽酸鹽加到溶于140ml水中的8. 39g碳酸鉀中，并在攪拌下循環(huán)3小時。反應后冷卻混合 物并濾出沉淀的結(jié)晶。將這些結(jié)晶溶于350ml乙酸乙酯，并在回流下除去大約210ml的水 /乙酸乙酯共沸物。將殘余溶液冷卻，并濾出沉淀的結(jié)晶。60°C下將所得的結(jié)晶干燥14小 時得到20. 4g(74. 2% )粗阿立哌唑。
[0294] 根據(jù)日本未審查的專利公開191256/1990所述的方法，用450ml乙醇重結(jié)晶以上 得到的30g粗阿立哌唑，并在80°C下將所得的結(jié)晶干燥40小時得到阿立哌唑酐結(jié)晶。產(chǎn)率 為 29. 4g(98. 0% )。
[0295] 這些阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點（mp)為140 °C，與日本未審查的專利公開 191256/1990所述的阿立哌唑酐結(jié)晶的熔點一致。
[0296] 當將這些結(jié)晶在設定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的 吸濕性為3. 28% (見下表1)。
[0297] 參比實施例2
[0298] 根據(jù)第四屆日本-韓國分離技術研討會提供的方法，將6930g參比實施例1得到 的中間產(chǎn)物粗阿立哌唑加熱溶解于138升乙醇水溶液（水含量20% )，逐步（2-3小時）冷 卻至室溫，然后急冷至接近〇°C。將沉淀的結(jié)晶濾出，產(chǎn)生大約7200g阿立哌唑水合物（濕 態(tài)）。
[0299] 80°C下將以上得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物結(jié)晶干燥30小時，得到6480g(93. 5% ) 常規(guī)阿立哌唑酐結(jié)晶。這些結(jié)晶的烙點（mp)為139. 5°C。通過KarlFischer法證明這些 結(jié)晶是無水的，其濕含量值為〇. 03%。
[0300] 當將這些結(jié)晶在設定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的 吸濕性為1.78% (見下表1)。
[0301] 參比實施例3
[0302] 50°C下將820g在參比實施例2中得到的濕態(tài)阿立哌唑水合物干燥2小時得到 780g阿立哌唑水合物結(jié)晶。根據(jù)KarlFischer法這些結(jié)晶的濕含量值為3. 82%。如圖6 所示，熱重量/差熱分析揭示吸熱峰在75. 0、123. 5和140. 5°C。因為脫水開始接近70°C， 因此不存在清楚的熔點（mp)。
[0303] 如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜的特征峰在 20 =12.6。、15.1。、17.4。、18.2。、18.7。、24.8。和27.5。。
[0304] 這種阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜與第四屆日本-韓國聯(lián)合分離技術研討會 提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜相同。
[0305] 參比實施例4
[0306] 制備15mg包含參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶的片劑
[0307] 將阿立哌唑酐的I型結(jié)晶（525g)、乳糖（1，995g)、玉米淀粉（350g)和結(jié)晶纖維素 (350g)裝入流化床制粒干燥器（FlowcoaterFL0-5,由FREUNDINDUSTRIALCO.LTD?制 造），并使用70°C的進氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件 下將造粒成分進行持續(xù)流體化，并噴霧大約1，400g水溶液得到濕顆粒。在80°C的進氣溫度 下將濕顆粒干燥15分鐘。所得的干燥顆粒包含4. 3%的水。（產(chǎn)率：99% )。通過710iim 的篩將干燥的顆粒分級。
[0308] 將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉(zhuǎn)單片壓片機12HUK:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.，LTD?制造），得到每片重95mg的 片劑。
[0309] 根據(jù)在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法（Karl-Fischer法）或電 量滴定法測定片劑的水含量。
[0310] 水含量測定方法：
[0311] 準確稱取樣品（0. 1-0. 5g)(在片劑的情況下，使用1片），并使用水含量測定儀測 定水含量。
[0312] 容量滴定法：
[0313] 自動水中量測定儀
[0314] 型號：KF-06(由MITSUBISHICHEMICALCORP?制造）
[0315] 電量滴定法：
[0316] 自動微水含量測定儀
[0317] 型號：AQ-7F(由HIRANUMASANGYOCO.，LTD?制造）
[0318] 自動水蒸發(fā)儀型號：
[0319]LE-205 (由HIRANUMASANGYOCO.，LTD?制造）
[0320] 加熱溫度：165± 10°C
[0321] 氮氣流速：大約150ml/分。
[0322] 參比實施例5
[0323] 制備15mg包含阿立哌唑酐的B型結(jié)晶的片劑
[0324] 將阿立哌唑酐的B型結(jié)晶（4, 500g)、乳糖（17,IOOg)、玉米淀粉（3,OOOg)和結(jié)晶 纖維素（3,000g)裝入流化床制粒干燥器（NEW-MARUMERIZER型號：NQ-500,由FUJIPAUDAL CO.，LTD.制造），并使用70°C的進氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在 相同的條件下將造粒成分進行持續(xù)流體化，并噴霧大約12,OOOg羥丙基纖維素水溶液得到 濕顆粒。在85°C的進氣溫度下將濕顆粒干燥28分鐘。如此得到的干燥顆粒包含3. 8%的 水（通過參比實施例4的方法測定）。（產(chǎn)率：96%)。通過850 的篩將干燥的顆粒分 級。
[0325] 將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉(zhuǎn)單片壓片機12HUK:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.，LTD?制造），得到每片重95mg的片 劑。
[0326] 根據(jù)在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法（Karl-Fischer法）或電 量滴定法測定片劑的水含量。
[0327] 實施例1
[0328] 使用樣品研磨機（小噴霧器）研磨500. 3g參比實施例3得到的阿立哌唑水合物 結(jié)晶。將主軸旋轉(zhuǎn)速率設為12,OOOrpm，而進料旋轉(zhuǎn)速率設為17rpm，并使用LOmm人字篩。 研磨在3分鐘內(nèi)完成，得到474. 6g(94. 9% )阿立哌唑水合物A粉末。
[0329] 以這種方式得到的阿立哌唑水合物A(粉末）的平均粒徑為20-25iim。未測定熔 點（mp)，因為觀察到在接近70°C時開始脫水。
[0330] 以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）具有與圖2所示的1H-NMR光譜基本上 相同的1H-NMR(DMS0-d6,TMS)光譜。具體地，它的特征峰在L55-1. 63ppm(m，2H)，L6 8-1. 78ppm(m, 2H), 2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17 ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0331] 以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本上 相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在20 =12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、 18.6°、22. 5°和24.8°。這種圖案與圖7所示的未研磨的阿立哌唑水合物的X射線衍射 光譜不同。
[0332] 以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、 1577、1447、1378、1187、963 和 784CHT1 處的紅外吸收譜帶。
[0333] 如圖1所示，以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末）在熱分析中具有在71. 3°C處的 弱峰和在60-120°C之間的寬吸熱峰（觀察到對應于一個水分子的重量損失）一明顯不同于 未研磨的阿立哌唑水合物的吸熱曲線（參見圖6)。
[0334] 實施例2
[0335] 100°C下使用熱空氣干燥器將450g實施例1得到的阿立哌唑水合物A(粉末）干 燥24小時產(chǎn)生427g(產(chǎn)率98. 7% )阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0336] 這此阿立哌唑酐結(jié)晶B的熔點（mp)為139. 7°C。
[0337] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖4所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR 光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它的特征峰在L55-1. 63ppm(m, 2H)，L68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt,J =4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0338] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本上相同的X 射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =11.0°、16. 6°、19. 3°、20. 3°和22. 1°。
[0339] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B具有顯著的在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、 1627、1448、1377、1173、960 和 779CHT1 處的紅外吸收譜帶。
[0340] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在熱重量/差熱分析中的吸熱峰接近大約141. 5°C。
[0341] 以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在差示掃描量熱法中的吸熱峰接近大約140. 7°C。
[0342] 即使當以上得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放 置24小時時，它們的吸濕性也不超過0. 4% (參見下表）。
[0343] 實施例3
[0344] 在KKTC熱空氣干燥器中將44. 29kg實施例1得到的阿立哌唑水合物A(粉末）干 燥加熱18小時，然后在120°C下加熱3小時產(chǎn)生42. 46kg(產(chǎn)率99. 3% )阿立哌唑酐結(jié)晶 B0
[0345] 所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B 的物理化學性能相同。
[0346] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)
[0347] 實施例4
[0348] KKTC下將40. 67kg在實施例1中得到的阿立哌唑水合物A(粉末）干燥加熱18 小時，然后于120°C下加熱3小時產(chǎn)生38. 95kg(產(chǎn)率99. 6% )阿立哌唑酐結(jié)晶B。
[0349] 所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B 的物理化學性能相同。
[0350] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)
[0351] 實施例5-10用于可注射或口服溶液配方但不用于固體劑量配方，因為它們通過 加熱常規(guī)酐或常規(guī)水合物而不是水合物A而制備。
[0352] 實施例5
[0353] KKTC下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學性能基本上相同。
[0354] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0355] 實施例6
[0356] 120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié) 晶B的物理化學性能基本上相同。
[0357] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0358] 實施例7
[0359] 100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學性能基本上相同。
[0360] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0361] 實施例8
[0362] 120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié) 晶B的物理化學性能基本上相同。
[0363] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0364] 實施例9
[0365] 100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐 結(jié)晶B的物理化學性能基本上相同。
[0366] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0367] 實施例10
[0368] 120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑 酐結(jié)晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結(jié)晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結(jié) 晶B的物理化學性能基本上相同。
[0369] 以這種方式得到的阿立哌唑酐結(jié)晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器 中放置24小時時，其吸濕性也不大于0. 4% (見下表1)。
[0370] 實施例11(阿立哌啤酐的C型結(jié)晶的制各)
[0371] 在大約145°C(±3°C)下加熱在參比實施例2中得到的100毫克阿立哌唑酐的 I型結(jié)晶。在這種情況下觀察到一旦結(jié)晶熔化便再次結(jié)晶的現(xiàn)象。此后，得到IOOmg(產(chǎn) 率：100%)阿立哌唑酐的C型結(jié)晶。該結(jié)晶的熔點為150°C。該結(jié)晶為無色棱晶形式。
[0372] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖8所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C/分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它顯示的吸熱曲線大約在 150.2。。。
[0373] 如此得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖9所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它的特征峰在 l. 55-1. 63ppm (m, 2H), 1. 68-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm (m ,4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J=7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt, J=4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。
[0374] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖10所示的X射線衍射光譜基本上 相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =12.6°、13. 7°、15.4°、18. 1°、 19. 0。、20. 6。、23. 5。和 26. 4。。
[0375] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶具有與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2939、2804、1680、1375和780CHT1。
[0376] 以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm、104. 9ppm、 152. 2ppm、159. 9ppm和 175. 2ppm。
[0377] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的C型結(jié)晶的形成。
[0378] 當以上得到的阿立哌唑酐的C型結(jié)晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0379] 實施例12(阿立哌啤酐的D型結(jié)晶的制各)
[0380] 在200ml甲苯中加入?yún)⒈葘嵤├?得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶，并在74°C下加 熱溶解。在確認溶解完全以后，將甲苯溶液冷卻至rc，并過濾收集沉淀的結(jié)晶。將結(jié)晶風 干以得到17. 9g(產(chǎn)率：89. 5%)阿立哌唑酐的D型結(jié)晶。
[0381] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C/分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136. 8°C 和大約141.6°。
[0382] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它們的特征峰 在 1. 55-1. 63ppm(m，2H)，1. 68-1. 78ppm(m，2H)，2. 35-2. 46ppm(m，4H)，2. 48-2. 56ppm( m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J = 8.4Hz,J = 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J = 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。
[0383] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =8. 7°、11.6°、16. 3°、17. 7°、18. 6°、20. 3。、23. 4。和 25. 0°。
[0384] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862CHT1。
[0385] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32.lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104.lppm、 152. 4ppm>158. 5ppm和 174.Ippm0
[0386] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的形成。
[0387] 當以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0388] 實施例13(阿立哌啤酐的D型結(jié)晶的制各)
[0389] 將1，200克參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶溶于18升甲苯并加熱。 將此甲苯溶液冷卻至40°C，并加入36g在實施例12中得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶作為 晶種，然后將溶液冷卻至l〇°C，并靜置。過濾收集沉淀的結(jié)晶，于60°C下干燥18小時得到 1，073g(產(chǎn)率：86. 8% )阿立哌唑酐的D型結(jié)晶（純度：100% )。此結(jié)晶為無色板狀。
[0390] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析（加熱 速率：5°C/分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136. 8°C 和大約141.6°。
[0391] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖14所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它們的特征峰 在 1. 55-1. 63ppm(m，2H)，1. 68-1. 78ppm(m，2H)，2. 35-2. 46ppm(m，4H)，2. 48-2. 56ppm( m, 4H+DMS0),2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J= 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J= 8.4Hz,J= 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J= 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10.OOppm(s，1H)。
[0392] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =8. 7°、11.6°、16. 3°、17. 7°、18. 6°、 20. 3。、23. 4。和 25. 0°。
[0393] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862CHT1。
[0394] 以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本 上相同的固體13C-NMR光譜。具體地，它的特征峰在32.lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104.lppm、 152. 4ppm>158. 5ppm和 174.Ippm0
[0395] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的D型結(jié)晶的形成。
[0396] 當以上得到的阿立哌唑酐的D型結(jié)晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0397] 實施例14(阿立哌啤酐的E型結(jié)晶的制各)
[0398] 將40克在參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶溶于1000ml乙腈，并在80°C 下加熱。大約10分鐘內(nèi)將乙腈溶液冷卻至70°C，并使其在此溫度下保持大約30分鐘以沉 淀晶種。然后，將該溶液的溫度緩慢升至75°C，并通過保持此溫度1小時而使結(jié)晶生長。然 后在4小時內(nèi)將溶液冷卻至KTC，并過濾收集沉淀的結(jié)晶。將如此得到的結(jié)晶風干過夜， 得到37. 28g(產(chǎn)率：93. 2% )阿立哌唑酐的E型結(jié)晶（純度：100% )。這些結(jié)晶的熔點為 145°C,且結(jié)晶為無色針狀。
[0399] 該阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖18所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/ 分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸收峰在大約146.5°。
[0400] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖19所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)基本相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它的特征峰在L55-1. 63pp m(m, 2H),I. 68-1. 78ppm(m, 2H),2. 35-2. 46ppm(m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0),2. 78ppm (t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J= 6. 3Hz, 2H),6. 43ppm(d,J =2. 4Hz, 1H),6. 49ppm(dd,J= 8. 4Hz,J= 2. 4Hz, 1H),7. 04ppm(d,J= 8. 1Hz, 1H),7. 11-7 ? 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10. 00ppm(s, 1H)。
[0401] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖20所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =8.0°、13. 7°、14. 6°、17. 6°、22. 5° 和 24. 0°。
[0402] 以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶具有與圖21所示的IR(KBr)光譜基本上相 同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2943、2817、1686、1377、1202、969和 774cm、
[0403] 根據(jù)上述熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜 的數(shù)據(jù)，證實阿立哌唑酐的E型結(jié)晶的形成。
[0404] 當以上得到的阿立哌唑酐的E型結(jié)晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0405] 實施例15(阿立哌啤酐的F型結(jié)晶的制各)
[0406] 將140克在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結(jié)晶懸浮在980ml丙酮并在 攪拌下持續(xù)回流7. 5小時。然后，在加熱條件下過濾懸浮液，并在室溫下將分離出的結(jié)晶風 干16小時，得到86. 19g(產(chǎn)率：61. 6%)阿立哌唑酐的F型結(jié)晶（純度：100%)。結(jié)晶為 無色棱晶狀。
[0407] 阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖22所示的熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/ 分）的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它具有在大約137.5°C和大約149. 8°C處 的放熱峰。
[0408] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶表現(xiàn)出與圖23所示的1H-NMR光譜 (DMS0-d6,TMS)基本上相同的1H-NMR光譜（DMS0-d6,TMS)。具體地，它的特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H),1. 68-1. 78ppm(m, 2H),2. 35-2. 46ppm(m, 4H),2. 48-2. 56ppm(m ,4H+DMS0), 2. 78ppm(t,J= 7. 4Hz, 2H),2. 97ppm(brt,J= 4. 6Hz, 4H),3. 92ppm(t,J =6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J= 2.4Hz,lH),6.49ppm(dd,J= 8.4Hz,J= 2.4Hz，lH)，7.04ppm(d，J= 8.1Hz，lH)，7.11-7.17ppm(m，lH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和 10.OOppm(s，1H)。
[0409] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖24所示的X射線衍射光譜基本上相 同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 0 =11.3°、13. 3°、15. 4°、22. 8°、25. 2° 和 26. 9°。
[0410] 以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶具有與圖25所示的IR(KBr)光譜基本上相同 的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2940、2815、1679、1383、1273、1177、 1035、963 和 790CHT1。
[0411] 根據(jù)熱重量/差熱分析（加熱速率：5°C/分）的吸熱曲線和X射線衍射光譜數(shù) 據(jù)，證實形成阿立哌唑酐的F型結(jié)晶。
[0412] 當以上得到的阿立哌唑酐的F型結(jié)晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥 器中放置24小時時，其吸濕性不大于0. 4% (見下表1)。
[0413]表 1
[0414]
【權利要求】
1. 一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備：將阿立哌唑和一種或多 種藥學上可接受的載體濕造粒，于70-KKTC下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機分級，然 后再次于70-KKTC下干燥分級的顆粒，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自 以下的溶出率：在PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55% 或更大， 其中，所述阿立哌唑通過以下制備：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮與 1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪反應，并用乙醇重結(jié)晶所得的7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪 基]-丁氧基} _3, 4-二氫喹諾酮。
2. -種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備：將阿立哌唑和一種或多 種藥學上可接受的載體濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機將它們分 級，并且將它們成形為藥用固體口服制劑的形式，然后再次于70-100°C下干燥所述藥用固 體口服制劑，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率：在PH4. 5下 60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘后溶出55%或更大， 其中，所述阿立哌唑通過以下制備：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮與 1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪反應，并用乙醇重結(jié)晶所得的7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪 基]-丁氧基} _3, 4-二氫喹諾酮。
3. -種制備顆粒的方法，其特征在于，將阿立哌唑和一種或多種藥學上可接受的載體 濕造粒，于70-KKTC下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機分級，然后再次于70-100°C下干 燥分級的顆粒， 其中，所述阿立哌唑通過以下制備：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮與 1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪反應，并用乙醇重結(jié)晶所得的7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪 基]-丁氧基} _3, 4-二氫喹諾酮。
4. 一種用于制備藥用固體口服制劑的方法，其特征在于，將包含阿立哌唑和一種或多 種藥學上可接受的載體濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并使用篩或研磨機將它們分 級，并且將它們成形為藥用固體口服制劑的形式，然后再次于70-KKTC下干燥所述藥用固 體口服制劑， 其中，所述阿立哌唑通過以下制備：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氫喹諾酮與 1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪反應，并用乙醇重結(jié)晶所得的7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪 基]-丁氧基} _3, 4-二氫喹諾酮。
【文檔編號】A61P25/18GK104306337SQ201410466919
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2002年9月25日 優(yōu)先權日:2001年9月25日
【發(fā)明者】坂東卓治, 青木聰之, 川崎淳一, 石上誠, 谷口洋一, 藪內(nèi)剛, 藤本圣, 西岡佳宏, 小林功幸, 藤村勤, 高橋正典, 阿部薰, 仲川知則, 新浜光一, 宇積尚登, 富永道明, 大井祥博, 山田昌平, 富川憲次 申請人:大塚制藥株式會社