鹽酸美金剛緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種鹽酸美金剛緩釋制劑，包括鹽酸美金剛緩釋迷你片，所述鹽酸美金剛緩釋迷你片由片芯和包衣膜組成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%。本發(fā)明緩釋迷你片的生產(chǎn)設(shè)備簡單，與普通片相似，僅需改變沖頭直徑大小，容易實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。迷你片在工藝參數(shù)確定確定后，壓制出片劑的大小基本一致，基本不存在批內(nèi)或批間差異的問題，質(zhì)量更易控。
【專利說明】鹽酸美金剛緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種鹽酸美金剛緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是老年期癡呆最常見的一種類型。起病隱襲，病程呈慢性進行性，發(fā)病率隨年齡增加而增高。臨床表現(xiàn)為認知能力下降、精神行為異常、日常生活能力降低等。研究發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病機制與中樞膽堿能損傷和興奮性氨基酸毒性有關(guān)。據(jù)WHO在2012年4月公布數(shù)據(jù)顯示，全世界有近3560萬AD患者，預(yù)計人數(shù)到2030年翻一番(6570萬)，到2050年將達到現(xiàn)在的三倍。我國AD患者有600萬左右，預(yù)計到2025年我國將有1000萬AD患者。
[0003]全球已獲準上市用于AD治療的藥物有13個，主要有膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑兩類，其中美金剛作為谷氨酸受體(NMDA受體)拮抗劑目前被批準用于中度至重度AD的治療。美金剛是一種具有中等親和性的非競爭性NMDA受體拮抗劑，它既可以在病理情況下阻斷鈣離子通道，同時降低谷氨酸能的興奮性神經(jīng)毒性作用，形成正常的學(xué)習(xí)和記憶，還可以保護病理毒性狀態(tài)下的神經(jīng)元。這不同于生理性的鎂離子阻斷和高親和性NMDA受體拮抗劑的完全阻斷作用。Cummings等學(xué)者的臨床試驗和6項美金剛臨床研究的薈萃分析，均就美金剛治療AD患者的精神行為癥狀進行研究。結(jié)果顯示，美金剛可以有效緩解AD患者的多種精神行為癥狀，兩項研究結(jié)果均提示美金剛對激越、攻擊性和易激惹的精神行為癥狀也有顯著療 效。因此，應(yīng)用美金剛治療中重度AD患者，可取得顯著且具統(tǒng)計學(xué)意義的臨床療效，延緩了疾病的進展，同時美金剛具有很好的耐受性，提示應(yīng)用美金剛治療中重度AD患者是非常有效的治療方法。
[0004]1982年，德國梅爾茲公司(Merz)發(fā)現(xiàn)了美金剛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性后，對其進行了深入的研究。1986年，美金剛作為一種癡呆癥治療藥物進入臨床試驗，1989年正式在德國上市，商品名為Axurak。隨后美金剛的NMDA受體抑制作用得到了確認，2000年6月，德
國Merz公司和美國森林制藥公司(Forest Lab)在美國啟動了治療阿爾茨海默病及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗。同時，丹麥靈北制藥公司(Lundbeck)獲得了產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓。2002年2月20日，歐洲專利藥品委員會(CPMP)批準了 Lundbeck公司的鹽酸美金剛用于治療
中度至重度AD癥,商品名為Ebixa:?。同年8月美金剛以商品名Axura?在德國上市，2003年10月以商品名Namenda'在美國上市。2010年，F(xiàn)DA批準了 Forest Lab和Merz公司聯(lián)合開發(fā)的鹽酸美金剛緩釋膠囊NamendaXR用于一日I次口服治療中度至重度AD患者。Namenda XRli基于緩釋微丸技術(shù)得到水溶性藥物鹽酸美金剛在24h內(nèi)持續(xù)釋放。緩釋制劑通過控制藥物的釋放速率，能在減少給藥頻率前提下獲得較平穩(wěn)的血藥濃度，從而提高患者的順應(yīng)性。
[0005]口服緩釋固體制劑主要有緩釋片、緩釋微丸。其中緩釋片屬于單單元給藥劑型，緩釋微丸屬于多單元給藥劑型。多單元給藥劑型將藥物分隔在多個隔室中，與單單元給藥劑型相比，受消化道輸送食物節(jié)律影響小，進入體內(nèi)后即可散開，藥時曲線更加平穩(wěn)，個別單元在制備上的失誤不會對整體制劑釋藥行為產(chǎn)生較大影響。因此緩釋微丸與普通緩釋片相比具有較明顯的臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。
[0006]多單元給藥劑型中，緩釋微丸制備多采用擠出滾圓法或流化床上藥，膜控多通過流化床包衣實現(xiàn)，工藝復(fù)雜，對操作者的經(jīng)驗要求很高，人工差異大，參數(shù)設(shè)置多。微丸的粒徑和重量只能控制在一定范圍內(nèi)，因此批內(nèi)或批間差異較大，很難達到精確。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]基于此，本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸美金剛緩釋制劑，其由鹽酸美金剛緩釋迷你片組成的多單元緩釋制劑。
[0008]具體的技術(shù)方案如下:
[0009]一種鹽酸美金剛緩釋制劑，包括鹽酸美金剛緩釋迷你片，所述鹽酸美金剛緩釋迷你片由片芯和包衣膜組成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%，所述片芯包含如下重量百分比的組分:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，包括鹽酸美金剛緩釋迷你片，所述鹽酸美金剛緩釋迷你片由片芯和包衣膜組成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%，所述片芯包含如下重量百分比的組分: 鹽酸美金剛1-50% 骨架材料0-80% 稀釋劑10-80% 潤滑劑0-20% 粘合劑0-20%;上述各組分重量百分比的總和為100%; 所述包衣膜包含如下重量百分比的組分: 包衣材料20-丨00% 致孔劑0-30% 增塑劑0-30% 抗粘劑0-20% ;上述各組分重量百分比的總和為100%0
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，所述片芯包含如下重量百分比的組分: 鹽酸美金剛5-25% 骨架材料20-70% 稀釋劑10-60% 潤滑劑0-丨5% 粘合劑0-15%;上述各組分重量百分比的總和為100%; 所述包衣膜包含如下重量百分比的組分: 包衣材料45-100% 致孔劑0-20% 增塑劑0-20% 抗粘劑0-15%;上述個組分重量百分比的總和為100%; 所述包衣膜的重量是片芯重量的3-15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，所述骨架材料為粘度為3500-120000mPa.s的羥丙甲纖維素、海藻酸及其衍生物、羧甲基纖維素鈉、粘度為4000-10000mPa.s的卡波姆、粘度為29400_39400mPa.s的卡波姆或乙基纖維素中的一種或幾種；所述稀釋劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、蔗糖或乳糖中的一種或幾種；所述潤滑劑為二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或兩種；所述粘合劑為K值為12-90的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、或粘度為l_120mPa.s的羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，所述骨架材料為羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M、羧甲基纖維素鈉、粘度為4000-10000mPa.s的卡波姆或乙基纖維素中的一種或幾種；所述稀釋劑為微晶纖維素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30、羥丙基纖維素E3或羥丙甲纖維素E5 —種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，所述包衣材料為粘度為7-100mPa.s的乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其衍生物中的一種或幾種；所述致孔劑為粘度為l-120mPa.s的羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、K值為12-90的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或乳糖中的一種或幾種；所述增塑劑為三醋酸甘油酯、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯中的一種或幾種；所述抗粘劑為滑石粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸美金剛緩釋制劑，其特征在于，所述丙烯酸樹脂為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；所述致孔劑為羥丙甲纖維素E3或羥丙甲纖維素E5 ;所述增塑劑為檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。
7.權(quán)利要求1-6任一項所述的鹽酸美金剛緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將鹽酸美金剛美金剛、骨架材料、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑混合均勻，得到混合粉； (2)將混合粉用1-4_沖頭直接壓片得到片芯；或?qū)⒒旌戏壑屏：笤儆?-4_沖頭壓片得到片芯； (3)將包衣材料、致孔劑、增塑劑溶解于溶劑中制成包衣液，并將滑石粉加入到上述包衣液中，攪拌均勻，得混合包衣液； (4)將片芯用上述混合包衣液包衣； (5)將鹽酸美金剛緩釋迷你片裝入硬膠囊或者壓成大片即得鹽酸美金剛緩釋制劑。
8.權(quán)利要求7所述的鹽酸美金剛緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中包衣的工藝參數(shù)為片床溫度為20-50°C。
9.權(quán)利要求7所述的鹽酸美金剛緩釋制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中使用的溶劑為水或體積濃度為55%-100%的醇溶液。
【文檔編號】A61K9/22GK103816135SQ201410073178
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月28日
【發(fā)明者】吳傳斌, 章正贊, 李峰, 張觀雄, 李革, 鐘碩宇 申請人:廣州新濟藥業(yè)科技有限公司