丙酮酸鈉在制備緩解高氯性酸中毒藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了丙酮酸鈉的一種新用途，即在制備緩解高氯性酸中毒的藥物中的應(yīng)用。將丙酮酸鈉作為活性成分制備成緩解高氯性酸中毒的藥物，可調(diào)節(jié)血液的pH值趨于正常，并調(diào)節(jié)血液中的鈉離子、鉀離子、鈣離子的濃度，從而緩解高氯性酸中毒的目的。本發(fā)明的藥物具有以下優(yōu)點：1）療效明顯，起效快；2）無毒、無副作用，安全性高；3）丙酮酸鈉價格低廉；4）便于攜帶、用藥方便。
【專利說明】丙酮酸鈉在制備緩解高氯性酸中毒藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及丙酮酸鈉在制備緩解高氯性酸中毒藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]代謝性酸中毒是最常見的一種酸堿平衡紊亂，在臨床上是一種常見的并發(fā)癥，并和低血壓、凝血障礙一起被稱為“死亡三角”。它是細(xì)胞外液H+增加或HC03_丟失而引起的，以原發(fā)性HC03_降低(<21mmol/L)和pH值降低(〈7.35)為特征。在代謝性酸中毒的臨床判斷中，按不同的陰離子間隙(AG)值可分為高AG型，包括乳酸性酸中毒、酮癥酸中毒、藥物或毒物所致的代謝性酸中毒和腎小管酸中毒；及正常AG型代謝性酸中毒，以高氯性代謝性酸中毒為主，簡稱高氯性酸中毒。臨床上多因為大量輸注生理鹽水(NS)引起的離子紊亂導(dǎo)致高氯性酸中毒。在重癥監(jiān)護(hù)病房中，高氯性酸中毒的發(fā)病率達(dá)到45%，致死率則高達(dá)29%。
[0003]有研究表明，丙酮酸具有有效的抗炎、抗氧化作用，并且是一種內(nèi)源的糖代謝的中
間產(chǎn)物-三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic Acid Cycle, TCA cycle)的底物及關(guān)鍵點。丙酮酸
鈉是丙酮酸的鈉鹽，在體內(nèi)以丙酮酸根(Pyruvate, Pyr)形式存在，Pyr是人和動植物體內(nèi)的常見離子，并處于三大物質(zhì)(糖、脂肪和蛋白質(zhì))代謝的匯合處。近年來，有關(guān)丙酮酸鈉的研究主要集中在細(xì)胞培養(yǎng)液添加劑和失血性休克復(fù)蘇液，大量動物體內(nèi)試驗和少量臨床實驗表明輸注高滲的丙酮酸鈉溶液因在擴(kuò)充血容量的同時可以為心肌供能、抑制炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激損傷進(jìn)而可以改善器官損傷、提高生存率并無毒性無副作用。最近有研究表明，丙酮酸鈉作為復(fù)蘇液在失血性休克和缺血再灌注損傷模型中保護(hù)器官的同時，還能改善乳酸性酸中毒，但是由 于乳酸性酸中毒與高氯性酸中毒的發(fā)病機(jī)制不同，也有研究顯示丙酮酸鈉等滲的穩(wěn)定溶液能夠?qū)Υx性酸中毒起到緩解作用，但使用劑量大，而且該等滲的溶液需要同時輸注生理鹽水，這樣引入了氯離子，相當(dāng)于加重了高氯性酸中毒的病情。
[0004]代謝性酸中毒最根本的治療策略是針對病因進(jìn)行治療，針對病因治療無效后應(yīng)使用堿劑治療。目前，治療高氯性酸中毒的主要堿劑是:碳酸氫鈉溶液、乳酸鈉溶液等。其中，臨床上最常用的是碳酸氫鈉，但是，有研究表明輸注碳酸氫鈉會引起高碳酸血癥、細(xì)胞內(nèi)酸中毒、鈉負(fù)荷增加等副作用；乳酸鈉不適用于缺氧、肝功能損壞等引起的代謝性酸中毒的治療。眾多類型的堿劑都有其應(yīng)用的局限性，所以一種理想的可以緩解高氯性酸中毒并本身無毒無副作用的堿劑是本領(lǐng)域亟待突破的難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供丙酮酸鈉的一種新用途，即丙酮酸鈉在緩解高氯性酸中毒中無毒無副作用的應(yīng)用，并可用于制備緩解高氯性酸中毒的藥物中。
[0006]所述丙酮酸鈉為醫(yī)藥級丙酮酸鈉。
[0007]所述高氯性酸中毒是臨床上因大量輸注生理鹽水引起離子紊亂導(dǎo)致的高氯性代謝性酸中毒，本發(fā)明的高氯性酸中毒是基于氯化銨誘導(dǎo)的動物模型做出的。
[0008]用于制備一種緩解高氯性酸中毒的藥物，其藥物活性成分為丙酮酸鈉，所述藥物為含有丙酮酸鈉的注射劑。
[0009]所述藥物為含有丙酮酸鈉的注射液或注射用粉針劑。
[0010]在粉針劑中丙酮酸鈉的質(zhì)量百分含量為20-100%。
[0011 ] 所述粉針劑還包括無菌賦形劑，無菌賦形劑選自甘露醇、甘氨酸或丙氨酸。
[0012]在注射液中丙酮酸鈉的濃度為110.4-331.2mg/mL，溶劑為醫(yī)用無菌注射用水。
[0013]所述藥物為注射劑，用量為220.8mg-662.4mg丙酮酸鈉/Kg (體重)/天，一天給藥1-2次,1-2天為一療程。
[0014]所述藥物經(jīng)靜脈注射或肌肉注射。
[0015]本發(fā)明提供了丙酮酸鈉的一種新用途一緩解高氯性酸中毒，即是以丙酮酸鈉作為藥物活性成分用于緩解高氯性酸中毒，尤其是氯化銨誘導(dǎo)的。其中，丙酮酸鈉不僅僅只是通過緩沖作用來緩解酸中毒，不同于己沿用近半個多世紀(jì)的碳酸氫鈉和重碳酸鈉的作用機(jī)理，而是可能通過堿化細(xì)胞內(nèi)液而堿化細(xì)胞外液，從而起到緩解酸中毒的作用。動物體內(nèi)實驗結(jié)果證明:1、丙酮酸鈉起效快，作用持久；2、丙酮酸鈉緩解高氯性酸中毒作用呈現(xiàn)較好的劑量效應(yīng)關(guān)系，也就是一定范圍內(nèi)，隨著丙酮酸鈉濃度升高，緩解酸中毒作用增強(qiáng)；3、丙酮酸鈉可以同時改善由高氯性酸中毒引起的高血鈣；4、丙酮酸鈉作為活性成分制成的注射劑，濃度高、劑量小并使用醫(yī)用無菌注射用水(不使用生理鹽水)做溶劑，不會額外引入氯離子，使用更安全。本發(fā)明首次采用氯化銨誘導(dǎo)的高氯性酸中毒模型研究丙酮酸鈉對其的作用，能夠更好地評價丙酮酸鈉在治療高氯性酸中毒方面作用的優(yōu)勢，因為現(xiàn)有研究是在失血性休克和缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)丙酮酸鈉有改善乳酸性酸中毒的，此類模型病理環(huán)境復(fù)雜且發(fā)病機(jī)理不同，不能很好地評`價丙酮酸鈉緩解高氯性酸中毒的作用效果及機(jī)制。本發(fā)明拓展了丙酮酸鈉的研究和治療范圍，用其緩解高氯性酸中毒，特別是對氯化銨誘導(dǎo)的酸中毒療效顯著，而且沒有副作用，安全性好，在研究和開發(fā)此類藥物中發(fā)揮重要作用，應(yīng)用前景廣闊，社會意義巨大。
[0016]下面結(jié)合附圖及具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1中A-C分別為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)、6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)對比于注射生理鹽水(NS)和碳酸氫鈉(SB)前后血液pH值的變化圖；D為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血液PH值的變化圖。
[0018]圖2中A-C分別為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)、6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)對比于注射生理鹽水(NS)和碳酸氫鈉(SB)前后血液中鈉離子(CNa+)濃度的變化圖；D為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血液中鈉離子濃度的變化圖。
[0019]圖3中A-C分別為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)、6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)對比于注射生理鹽水(NS)和碳酸氫鈉(SB)前后血液中鉀離子(CK+)濃度的變化圖；D為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血液中鉀離子濃度的變化圖。
[0020]圖4中A-C分別為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)、6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)對比于注射生理鹽水(NS)和碳酸氫鈉(SB)前后血液中鈣離子(cCa2+)濃度的變化圖；D為注射2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血液中鈣離子濃度的變化圖。
[0021]圖5為分別注射生理鹽水(NS)、碳酸氫鈉(SB)、2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血液中氯離子(cCl_)濃度的變化圖。
[0022]圖6為分別注射生理鹽水(NS)、碳酸氫鈉(SB)、2mmol/Kg丙酮酸鈉(SP1)、4mmol/Kg丙酮酸鈉(SP2)和6mmol/Kg丙酮酸鈉(SP3)前后血糖值(cGlu)的變化圖。
【具體實施方式】[0023]實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實施，給出了詳細(xì)的實施方式和具體的操作過程，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0024]實施例中所用到的生物材料的來源是廣泛的，任何不違反法律和道德倫理能夠獲取的生物材料都可以按照實施例中的提示替換使用。所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。如無特別說明，各實施例中相同名稱的材料或試劑內(nèi)容相同。
[0025]實施例1、建立氯化銨誘導(dǎo)的高氯性酸中毒動物模型
[0026]實驗動物:清潔級Wistar大鼠，雄性，6-7周齡，體重210g_230g，購自維通利華。隔離飼養(yǎng)24h，飼喂專用飼料，飲用自來水，允許自由飲食。
[0027]氯化銨(含0.5%蔗糖)溶液:試驗級，0.5%蔗糖溶液配制，現(xiàn)用現(xiàn)配。
[0028]建立動物模型:飼喂大鼠0.28M氯化銨(含0.5%蔗糖)溶液作為日常用水，自由進(jìn)食進(jìn)水，連續(xù)飼喂六天，第六天眼眶取血測pH值，pH均小于7.28，說明高氯性酸中毒模型建立成功。氯化銨誘導(dǎo)此動物模型的原因在于氯化銨在肝臟內(nèi)代謝分解成氨和鹽酸，攝入過多會引起高氯性酸中毒。
[0029]實施例2、丙酮酸鈉在上述高氯性酸中毒模型中的使用及效果分析
[0030]丙酮酸鈉:醫(yī)藥級，溶于醫(yī)用無菌注射用水，現(xiàn)用現(xiàn)配。
[0031]給藥方法:將高氯性酸中毒大鼠隨機(jī)分成五組，分別為丙酮酸鈉三個劑量(SPpSP2, SP3)組、對照組為碳酸氫鈉溶液(SB)組和生理鹽水(NS)組，按體重尾靜脈注射(2mL/Kg)，使各組最終給藥劑量分別為=SP1組2mmol/Kg，SP2組4mmol/Kg，SP3組6mmol/Kg，SB組2mmol/Kg, NS 組 2mmol/Kg,分別于注射后 15min、30min、60min、120min、240min 眼眶取血進(jìn)行血氣分析。
[0032]一、丙酮酸鈉對血液pH、堿剩余(Base Excess, BE)值和碳酸氫根濃度(cHC03_)的影響
[0033]建模前后及給藥前后的pH變化見圖1，BE值和cHC03_見表1?？梢钥闯?，注射NS后，在各時間點，pH (見圖1，數(shù)據(jù)為平均值土標(biāo)準(zhǔn)差；*P〈0.05，#P〈0.01，VS.NS; #p<0.05, ##p<0.01, vs.SB; &p<0.05, wp<0.01, vs.SP1; $p<0.05, vs.SP2), BE 值和碳酸氫根濃度(見表1)無顯著差異；注射丙酮酸鈉(SP1, SP2, SP3)及SB后，pH、BE值和碳酸氫根濃度快速升高，表明丙酮酸鈉及SB可以快速緩解高氯性酸中毒。隨著丙酮酸鈉劑量升高，提高pH的效果越顯著。SPJi pH升高效果較SB組顯著。SP組(SP1, SP2，SP3)在T15min時pH最高，而SB組在T3tlmin時pH最高，表明丙酮酸鈉較SB反應(yīng)快。SP組與SB組相比，升高的pH維持時間長，其原因是丙酮酸鈉注射體內(nèi)后，可能激活某些信號通路如調(diào)節(jié)糖代謝等緩解酸中毒。BE值和碳酸氫根與pH值一致(見表1)。
[0034]表1靜脈血BE和碳酸氫根濃度(CHCO3-)變化
【權(quán)利要求】
1.丙酮酸鈉在制備緩解高氯性酸中毒藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述丙酮酸鈉為醫(yī)藥級丙酮酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述高氯性酸中毒是臨床上因大量輸注生理鹽水引起離子紊亂導(dǎo)致的高氯性代謝性酸中毒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為含有丙酮酸鈉的注射劑，藥物活性成分為丙酮酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為含有丙酮酸鈉的注射液或注射用粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在粉針劑中丙酮酸鈉的質(zhì)量百分含量為20-100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述粉針劑還包括無菌賦形劑，無菌賦形劑選自甘露醇、甘氨酸或丙氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在注射液中丙酮酸鈉的濃度為110.4-331.2mg/mL，溶劑為醫(yī)用無菌注射用水。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為注射劑，用量為220.8mg-662.4mg丙酮酸鈉/Kg (體重)/天，一天給藥1-2次，1-2天為一療程。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征`在于，所述藥物經(jīng)靜脈注射或肌肉注射。
【文檔編號】A61K31/19GK103830217SQ201410073225
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月28日
【發(fā)明者】周虹, 趙蓮, 王瑛, 楊晶, 陳贛, 趙敬湘, 王波, 尤國興, 尹玉靜, 劉慶軍, 李鵬龍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所