一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片，具體的說是提供一種堿性輔料穩(wěn)定匹伐他汀鈣片及其制備方法。其特征為：藥用輔料硅酸鎂在處方中不僅作為堿性輔料，還可作為原料分散劑；作為堿性輔料能顯著提高含匹伐他汀鈣片的穩(wěn)定性；作為分散劑能進一步解決匹伐他汀鈣原料靜電結(jié)團問題，有利于原料分散均勻。本發(fā)明片劑的制備工藝為粉末直接壓片法。本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣片含量均勻，溶出效果好，放置過程中質(zhì)量穩(wěn)定，制備方法簡單易行，有利于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種藥物制劑及其制法。具體而言，本發(fā)明涉及一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]匹伐他汀鈣，英文名為pitavastatin，化學(xué)名稱為( + )_順式{(3R，5S，6Ε)-7_[2_環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚酸}鈣。匹伐他汀鈣在酸性至中性條件下穩(wěn)定性較差，在弱堿性條件下穩(wěn)定，需要采用堿性物質(zhì)使其溶液的PH保持在6-8。
[0003]匹伐他汀鈣日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會社開發(fā)的第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強效他汀類降脂藥物，主要用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外以其臨床試驗中顯示的強大的降脂效力而被譽為“超級他汀”。
[0004]在US6911472中將匹伐他汀鈣與制劑輔料配合，用氨基糖來調(diào)節(jié)pH至7.0-8.7，采用濕法制粒工藝，制成片劑。
[0005]在US5356896中將匹伐他汀鈣與一種堿性穩(wěn)定介質(zhì)，通過濕法制粒壓片或冷凍干燥法制成膠囊或片劑。
[0006]在US6465477中將匹伐他汀鈣與堿性試劑硅酸鎂鋁，其水溶液或懸浮液的pH為大于7但小于8。
[0007]日本專利JP5246844中提出將匹伐他汀鈣與一種堿性介質(zhì)如碳酸鈣或碳酸鈉配制成制劑。
[0008]興和株式會社在CN 1137684C中詳細闡述了一種用堿性試劑穩(wěn)定匹伐他汀鈣的藥物組合物，所用的抗酸劑是硅酸鋁酸鎂，pH調(diào)節(jié)劑是L-精氨酸或磷酸氫二鉀，其水溶液或懸浮液的PH為大于7但小于8。
[0009]中國專利CN1709253公開了一種不需要堿性試劑穩(wěn)定匹伐他汀鈣的藥物組合物，其水溶液或懸浮液的平PH為大于6但小于7。
[0010]中國專利CN101890013公開了用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其堿性試劑選自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。
[0011]中國專利CN10173432.2公開了一種匹伐他汀鈣片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑、二氧化硅、硬脂酸鎂+滑石粉、包衣為卡樂康包衣粉，采用濕法制粒。
[0012]中國專利CN93100650.3公開了含有一種β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶還原酶抑制劑的穩(wěn)定的藥物組合物。該組合物的水溶液或分散液的PH值至少保持在8的堿性介質(zhì)。
[0013]中國專利CN1017343 2.2，公開了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法。是以乳糖作為填充劑，碳酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，不限定種類的粘合劑，以及二氧化硅為助流劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤滑劑，采用濕法制粒工藝制備而成。
[0014]中國專利CN1969849公開了一種穩(wěn)定的含有匹伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，輔料包括填充劑、崩解齊?、潤滑齊?、堿性輔料，不含有黏合劑。
[0015]中國專利CN 102688206公開了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、包衣為卡樂康包衣粉，采用粉末直接壓片。
[0016]上述現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣組合物在儲存過程中仍不同程度地存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差，放置過程外觀發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)含量升高的問題，影響產(chǎn)品質(zhì)量。在這種情況下，本
【發(fā)明者】對匹伐他汀鈣的藥物組合物及生產(chǎn)工藝進行了長期的研究，結(jié)果通過在處方中加入硅酸鎂，不但能提高原料的分散均勻度，還能提高匹伐他汀鈣片的穩(wěn)定性。因此，本專利提供一種穩(wěn)定性好，含量均勻的匹伐他汀鈣片。另外，本發(fā)明還提供一種制備該匹伐他汀鈣片的方法，該方法工藝簡單，重現(xiàn)性好，可降低生產(chǎn)成本；所得組合物有效成分含量、溶出度均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明的目的是提供一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片，在制劑工藝中加入硅酸鎂同時具有分散原料及穩(wěn)定制劑的作用，可以顯著提高匹伐他汀鈣片的穩(wěn)定性，適合長期儲存，臨床療效好。其制備工藝采用全粉末直接壓片，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 [0018]本發(fā)明人在研究過程中，為了得到穩(wěn)定匹伐他汀鈣片，進行了各種研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在制劑工藝中加入硅酸鎂，不但能提高原料藥的分散均勻度，還能提高制劑的穩(wěn)定性，同時采用不含潤滑劑全粉末直接壓片法壓片，可以得到穩(wěn)定的、含量均勻的匹伐他汀鈣片，從而完成了本發(fā)明。
[0019]本發(fā)明采用直壓輔料和粉末直接壓片技術(shù)，不僅獲得了良好的穩(wěn)定性，所得產(chǎn)品含量均勻，并且制劑工藝簡單，重現(xiàn)性良好，適于規(guī)模生產(chǎn)。
[0020]本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的匹伐他汀鈣片，包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或分散劑，其特征在于這種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片中穩(wěn)定劑、分散劑均為硅酸鎂。
[0021]進一步地，本發(fā)明的匹伐他汀鈣片中，常規(guī)填充劑選自乳糖、直壓型微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選直壓型微晶纖維素；分散劑、穩(wěn)定劑均為硅酸鎂；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選低取代羥丙基纖維素；粘合劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素。
[0022]另外，在匹伐他汀鈣片的制備過程中采用特殊的直接壓片型微晶纖維素。直接壓片型微晶纖維素具有增加藥物流動性、可壓性和分散性的特點。匹伐他汀鈣原料比重小，易吸潮及靜電結(jié)團，制備過程中的混合均勻性較難實現(xiàn)。經(jīng)過試驗對比，發(fā)現(xiàn)直接壓片型微晶纖維素比表面積大，吸附性能強，可解決混合均勻度的問題，同時具有極佳的流動性、可壓性和分散性，還可以促進崩解。
[0023]發(fā)明人又嘗試了以其它直接壓片型填充劑，如直接壓片型乳糖為填充劑，以硅酸鎂、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉等幾種堿性穩(wěn)定劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn):以直壓乳糖為填充劑，制劑的硬度較低、脆碎度、含量均勻度均不能達到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求；試驗過程中發(fā)現(xiàn)硅酸鎂不但能提高制劑的穩(wěn)定性，還可以做為分散劑使原料分散，進一步解決匹伐他汀鈣原料靜電結(jié)團問題；硅酸鎂鋁因自身堿性較弱，處方中加入的量較大，因此制備的片劑光澤度較差；磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀堿度較高，處方中加入的用量范圍較窄，而碳酸氫鈉堿度較低，在處方中加入的用量范圍較寬。
[0024]在實踐中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了如下問題:匹伐他汀鈣在光照和濕熱共存條件下不穩(wěn)定，高濕條件下易吸潮。因此在片劑生產(chǎn)過程中若遵循小規(guī)格制劑的指導(dǎo)原則首選濕法制粒壓片工藝，則易產(chǎn)生超限的熱降解產(chǎn)物；若采用粉末直接壓片工藝，對輔料的性質(zhì)要求高，但采用粉末直接壓片工藝，可極大提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和工藝的簡單重現(xiàn)性。
[0025]本發(fā)明所述的北京英茂包衣粉是一種常規(guī)市售包衣材料，主要用于矯味，避免原料的苦味引起患者不適。
[0026]本發(fā)明還提供一種制備所述的匹伐他汀鈣片的方法，步驟如下:
①預(yù)處理:原料過200目篩，穩(wěn)定劑、分散劑粉碎過100目篩，其余輔料過100目篩；
②混合:稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑、穩(wěn)定劑預(yù)混，再稱取處方量的崩解劑、潤滑劑和直壓型微晶纖維素采用等量遞加法加入攪拌混合器中，攪拌混合；
③中間體檢測:取混合好的物料進行含量及含量均勻度測定；
④壓片:中間體檢 測合格后壓片；
⑤包衣:配制包衣液，將合格片芯置包衣鍋內(nèi)，進行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。
[0027]在實施方案中，本發(fā)明提供了包含I至2mg，例如Img、2mg規(guī)格的匹伐他汀鈣片，這也源自于不同規(guī)格等比例放大的實驗設(shè)計，這樣不僅有利于生產(chǎn)，更有利于不同患者的多種選擇，使得患者的順應(yīng)性更好。
[0028]本發(fā)明的有益效果是制備的片劑質(zhì)量穩(wěn)定、溶出迅速完全、適合長期儲存，經(jīng)與上市產(chǎn)品“力清之”對比，其性狀、溶出、含量、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)均符合要求。本發(fā)明制備的產(chǎn)品可以達到較優(yōu)的外觀、良好的制備工藝和優(yōu)于現(xiàn)有上市產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0029]以下實施例是對本發(fā)明的具體說明，不應(yīng)對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
[0030]實施例1
【權(quán)利要求】
1.一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片，包括包衣層和片芯，片芯包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或分散劑，其特征在于其中穩(wěn)定劑、分散劑均為同一種堿性輔料。
2.權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于:穩(wěn)定劑、分散劑均為硅酸鎂。
3.如權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于:該片劑為口服固體制劑。
4.如權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于:該片劑為薄膜包衣片。
5.權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規(guī)填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一種或多種；穩(wěn)定劑、分散劑均為硅酸鎂；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或多種；包衣粉為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。
6.權(quán)利要求5所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規(guī)填充劑為直接壓片型微晶纖維素；分散劑、穩(wěn)定劑均為硅酸鎂；崩解劑為低取代羥丙基纖維素；粘合劑為羥丙甲纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂；包衣粉為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。
7.權(quán)利要求6所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于片芯按重量百分比計，包括下述組分:匹伐他汀鈣1_3%、直壓填充劑70-90%、分散劑、穩(wěn)定劑2-5%、崩解劑3-10%、粘合劑1-5%、潤滑劑 0.5-5%ο
8.一種制備如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的匹伐他汀鈣片的方法，其特征在于包含如下步驟:①預(yù)處理:原料過200目篩，穩(wěn)定劑、分散劑粉碎過100目篩，其余輔料過100目篩； ②混合:稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑、穩(wěn)定劑預(yù)混，再稱取處方量的崩解劑、潤滑劑和直壓型微晶纖維素采用等量遞加法加入攪拌混合器中，攪拌混合； ③中間體檢測:取混合好的物料進行含量及含量均勻度測定； ④壓片:中間體檢測合格后壓片； ⑤包衣:配制包衣液，將合格片芯置包衣鍋內(nèi)，進行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟⑤中包衣至片芯增重2%~4%時停止噴液。
10.權(quán)利要求1-9所述匹伐他汀鈣片，應(yīng)用于治療高膽固醇癥、家族性高膽固醇癥。
【文檔編號】A61K31/47GK103784417SQ201410081343
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月7日
【發(fā)明者】李家慧, 顏增生, 楊建勤, 張成偉, 張有理, 周興國 申請人:重慶蕓峰藥業(yè)有限公司