用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的裝置和方法
【專利摘要】本發(fā)明一般地涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的裝置和方法，更具體但不排他地，涉及治療腦組織的裝置和方法。
【專利說(shuō)明】用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的裝置和方法
[0001]本申請(qǐng)是2009年I月9日提交的題為“用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的裝置和方法”的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00980108899.6 (PCT / US2009 / 030581)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003]本專利申請(qǐng)主張2008年I月9日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61 / 019968和2008年7月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61 / 081997的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容作為參考并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明一般地涉及使用亞大氣壓(sub-atmospheric pressure)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的裝置和方法，更具體但不排它地，涉及使用亞大氣壓治療腦組織的裝置和方法。
【背景技術(shù)】
[0005]與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有關(guān)的解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程使CNS組織具有獨(dú)特性。對(duì)三維結(jié)構(gòu)解剖學(xué)和神經(jīng)元顯微解剖學(xué)關(guān)系(神經(jīng)元功能特異地依賴于和其它神經(jīng)元以及其它支持細(xì)胞之間的空間關(guān)系)的保存以及對(duì)適當(dāng)含氧的血流以及其中存活了神經(jīng)元的均勻基質(zhì)的保持對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的存活和功能是至關(guān)重要的。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的不能再生性強(qiáng)調(diào)了最大程度使每個(gè)可能神經(jīng)元存活的需要。出于這些原因，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中開(kāi)放和封閉空間病理的治療是獨(dú)特的。
[0006]在威脅CNS組織存活的臨床問(wèn)題中，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)水腫、感染和血液供給的控制是中心內(nèi)容。通過(guò)收集大量間質(zhì)性水腫，腦對(duì)外傷和創(chuàng)傷產(chǎn)生響應(yīng)。由于腦封閉在封閉空間中(硬膜和顱骨)，因此水腫導(dǎo)致CNS的血流和營(yíng)養(yǎng)表現(xiàn)受到壓縮和損害，從而極大地?fù)p害了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理恢復(fù)并且其自身通常導(dǎo)致CNS主質(zhì)損害和死亡的發(fā)展。用于減少水腫的當(dāng)前可用治療方法包括降低血管通透性的試劑(糖皮質(zhì)激素:地塞米松、潑尼松、甲基脫氫皮質(zhì)留醇)、利尿藥、機(jī)械性心室引流術(shù)、腦主質(zhì)切除術(shù)和廣泛顱骨切除術(shù)。然而，這些治療方法的缺點(diǎn)包括不良結(jié)果、由藥物引起的并發(fā)癥和不一致的結(jié)果。
[0007]由于CNS中感染和水腫快速發(fā)展的嚴(yán)重后果以及高可能性，因此對(duì)快速和有效治療的需求仍是至關(guān)重要的。目前，很少有成功的方法可用于治療影響顱內(nèi)和椎管內(nèi)腔、CNS主質(zhì)和周圍結(jié)構(gòu)的病理。在其它處組織可以通過(guò)改變敷料進(jìn)行治療的情況下，CNS由于其難以接近、結(jié)構(gòu)不確定、易感染和創(chuàng)傷發(fā)展等原因而不適合采用這類治療。有證據(jù)說(shuō)明對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷和其它病理的炎癥和免疫反應(yīng)的長(zhǎng)期后果與初發(fā)外傷或損傷的相當(dāng)或更大。CNS對(duì)繼發(fā)于水腫的血流降低的反應(yīng)導(dǎo)致了缺氧和局部缺血/再灌注介導(dǎo)的創(chuàng)傷。這些創(chuàng)傷導(dǎo)致產(chǎn)生神經(jīng)病理學(xué)后遺癥，其極大地促進(jìn)了顱腦損傷不良結(jié)果的產(chǎn)生。
[0008]此外，腦需要連續(xù)提供含氧血液以發(fā)揮功能和存活。在將流向腦的血流完全中斷的三分鐘內(nèi)會(huì)造成不可逆的腦損傷，盡管腦仍然可以保持存活并且經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)的時(shí)間可以從減少的血流中恢復(fù)。有證據(jù)說(shuō)明腦的病灶區(qū)域可以在幾天內(nèi)保持局部缺血和相對(duì)無(wú)功能并且仍能夠恢復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致產(chǎn)生了稱為半影區(qū)或暈區(qū)的缺血區(qū)概念，該區(qū)域圍繞著不可逆創(chuàng)傷區(qū)。第二種現(xiàn)象是由受創(chuàng)傷的神經(jīng)元所局部釋放的興奮毒素的釋放、病灶血流中的變化和水腫。
[0009]腦血管疾病可以由以下情況造成:由于灌注壓低、血管破裂導(dǎo)致的局部腦區(qū)域直接創(chuàng)傷和相鄰組織的擠壓所造成的流向腦細(xì)胞的血液不足。如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、炎癥等的腦血管固有疾病或從如心臟的其它處進(jìn)入并固定在腦血管中的遠(yuǎn)血栓可以產(chǎn)生腦血管疾病。中風(fēng)是定義由于所述一些病理過(guò)程而發(fā)生的神經(jīng)學(xué)創(chuàng)傷的術(shù)語(yǔ)。65歲以上的人群中有5%的人患有腦血管疾病，該疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家中第三主要的死亡原因。此外，經(jīng)常會(huì)造成終生衰弱、無(wú)法在社會(huì)和家庭中工作并發(fā)揮作用以及頻繁需要護(hù)理院治療?；加兄酗L(fēng)的人通常在他們剩余的生命中經(jīng)受嚴(yán)重的傷害。
[0010]發(fā)展中的中風(fēng)或進(jìn)行性中風(fēng)是指初始事件后發(fā)展或變化的神經(jīng)缺陷。據(jù)認(rèn)為這是由于以下原因所引起的:相關(guān)動(dòng)脈的進(jìn)行性痙攣或狹窄、初發(fā)創(chuàng)傷周圍腦水腫的發(fā)展、由于血流減少或受創(chuàng)傷腦細(xì)胞所釋放的局部細(xì)胞因子所引起的血栓蔓延。幸運(yùn)地是，腦中血管之間存在稱作側(cè)支循環(huán)的一些連通。從這些側(cè)副管供給血液可以防止缺血區(qū)中腦細(xì)胞的死亡。
[0011]在顱內(nèi)出血的情況下，出血通常是從小塊開(kāi)始并通過(guò)壓力剝離使體積增加，并導(dǎo)致相鄰腦組織的移位和擠壓。出血周圍相鄰擠壓組織中的水腫可能導(dǎo)致質(zhì)塊效應(yīng)，并通過(guò)損傷更大面積腦組織使臨床狀況惡化。相鄰腦中的水腫可能造成進(jìn)行性惡化，這通常在12至72小時(shí)內(nèi)可以觀察到。腦內(nèi)出血后一周內(nèi)發(fā)生的水腫通常使預(yù)后惡化，特別是在中老年人中。血腫周圍的組織被移位和擠壓，但并不一定會(huì)受到致命的損害。由于血腫的再吸收和相關(guān)組織重新恢復(fù)功能從而可以得到改善。
[0012]這些病況的治療一直令人失望。在一些情況下，對(duì)出血的手術(shù)減壓可以有助于防止不可逆擠壓。如甘露醇和一些其它滲透劑的試劑可以降低由水腫所引起的顱內(nèi)壓。在這些情況下，類固醇的價(jià)值還不確定，并且最近已提議使用高壓氧。
[0013]因此，盡管對(duì)受傷皮膚和皮下組織應(yīng)用負(fù)壓(或亞大氣壓)療法表明與傳統(tǒng)方法相比治愈率得到提高(如美國(guó)專利N0.5645081和5636643,7198046和7216651以及美國(guó)公開(kāi)的專利申請(qǐng)N0.2003 / 0225347,2004 / 0039391和2004 / 0122434中所述，它們的內(nèi)容作為參考并入本文)，但是仍需要專門適合中樞神經(jīng)系統(tǒng)獨(dú)特組織使用的裝置和方法。
[0014]發(fā)明簡(jiǎn)沭
[0015]本發(fā)明一般地涉及使用亞大氣壓治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的裝置和方法，更具體但不排它地，涉及使用亞大氣壓治療腦組織的裝置和方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性程序，提供了使用亞大氣壓治療損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的方法，其包括將多孔材料鄰近(proximate)所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織定位以提供所述多孔材料的一個(gè)或多個(gè)孔與所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織 之間的氣體連通。在一些情況下，可以將所述多孔材料直接置于所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織上方。可以將所述多孔材料鄰近所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織原位密封以提供在所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織周圍(about)的區(qū)域，用于在所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織處維持亞大氣壓。然后，可以將真空系統(tǒng)可操作地與所述多孔材料連接并激活所述真空系統(tǒng)，從而在所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織處提供亞大氣壓?？梢栽谒鰮p傷組織處維持足夠時(shí)間的亞大氣壓以減少所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)處的水腫。[0016]在本發(fā)明的另一方面，提供了治療損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的設(shè)備。該設(shè)備可以包括如開(kāi)孔膠原的多孔生物可吸收材料，其具有配置以允許所述多孔材料的一個(gè)或多個(gè)孔與要治療的所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織之間氣體連通的孔結(jié)構(gòu)。所述多孔材料的生物可吸收本質(zhì)可以避免對(duì)除去所述多孔材料的二次程序的需要。該設(shè)備還包括用于產(chǎn)生亞大氣壓的真空源；可以放置所述真空源使其與所述多孔材料氣體連通從而將亞大氣壓分配至所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織。所述多孔材料至少在所述多孔材料的所選表面上可以具有足夠小的孔以防止組織在其中生長(zhǎng)。此外，所述多孔材料至少在所述多孔材料的所選表面上可以具有比成纖維細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞尺寸小的孔徑，并且可以在除所述所選表面以外的位置具有比成纖維細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞大的孔徑。所述多孔材料的孔徑可以足夠大以允許白蛋白尺寸大小的蛋白通過(guò)其運(yùn)動(dòng)。另外，所述多孔生物可吸收材料可以包含至少一個(gè)密封的表面以防止亞大氣壓通過(guò)其傳輸。該設(shè)備還可以包括蓋，其配置以覆蓋所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織從而在所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織處在所述蓋的下方維持亞大氣壓。
[0017]在使用中，本發(fā)明可以提供壓力梯度從而將水腫從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中除去，因此，在更接近生理保存的狀態(tài)保留了神經(jīng)功能并提高了恢復(fù)和存活的可能性。反過(guò)來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)浮腫的減小可以導(dǎo)致顱內(nèi)壓降低，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和疝出的風(fēng)險(xiǎn)最小化。除消除水腫之外，本發(fā)明可以除去增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中組織對(duì)于創(chuàng)傷的炎性和神經(jīng)病理學(xué)反應(yīng)的介體、降解產(chǎn)物和毒素。
[0018]本發(fā)明可 以保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受外源性感染和污染，并且在組織受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)膿腫、腦膜炎、腦室炎和腦組織感染的污染時(shí)有利于并最大可能地使顱內(nèi)和鄰近結(jié)構(gòu)治愈。也可以通過(guò)增加血流和直接減少細(xì)菌負(fù)荷來(lái)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織免受鄰近感染，如以亞臨床狀態(tài)存在于竇(sinuses)、口腔中的感染以及在正常人體狀況中存在的其它潛在感染的腔室(space)。此外,本發(fā)明所述的裝置和方法可以使(prepare)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織達(dá)到治愈和減少細(xì)菌數(shù)的階段從而可以成功地接受二次處理(例如，墊片、骨移植物)。
[0019]本發(fā)明還可以有利于使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和硬膜外隙之間連通(communicating)的病理開(kāi)放的閉合，例如，在硬膜外隙和硬膜下/硬膜上和/或蛛網(wǎng)膜下腔之間。同樣地，可以最大程度地降低病理過(guò)程的發(fā)展、減少生理學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)完整性的破壞以及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流和營(yíng)養(yǎng)的干涉。
[0020]本發(fā)明所述的設(shè)備和方法可以用于治療下列病況:由于外傷、手術(shù)、感染或任何其它病理過(guò)程造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍任何腔室和組織的治療，其包括:硬膜下/硬膜上和腦室內(nèi)腔；對(duì)繼發(fā)于任何原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)主質(zhì)水腫的治療，所述原因包括:出血、外傷、腫瘤、感染或任何其它病理狀態(tài)；對(duì)由于任何上述原因造成的顱內(nèi)壓和椎管內(nèi)壓升高的治療；和對(duì)腦脊液病理的治療，其中脊髓液與任何非解剖學(xué)和非生理腔室病理學(xué)連通。另外，本發(fā)明可以用于在發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)破裂的區(qū)域中促進(jìn)肉芽組織的形成，并且可以用于控制腦脊液的泄露。另外，經(jīng)過(guò)修飾的本發(fā)明的材料可以用于控制或閉合存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚間隙、鼻內(nèi)腔和竇內(nèi)腔之間的缺陷。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0021]當(dāng)結(jié)合所附附圖閱讀時(shí)，將可以最好地理解本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的上述簡(jiǎn)述以及隨后的詳細(xì)說(shuō)明。[0022]圖1以分截面示意性地示出了本發(fā)明示例性設(shè)備的透視圖，該裝置原位顯示了對(duì)腦損傷的治療；
[0023]圖2和3示出了未用亞大氣壓治療的腦創(chuàng)傷對(duì)照動(dòng)物的核磁共振成像(MRI)掃描;
[0024]圖4示出了用亞大氣壓治療8小時(shí)的腦損傷動(dòng)物的核磁共振成像掃描；
[0025]圖5示出了未用亞大氣壓治療的腦創(chuàng)傷對(duì)照動(dòng)物的核磁共振成像掃描；
[0026]圖6和7示出了用亞大氣壓治療24小時(shí)的腦創(chuàng)傷動(dòng)物的核磁共振成像掃描；
[0027]圖8示出了未用亞大氣壓治療的腦創(chuàng)傷對(duì)照動(dòng)物的核磁共振成像掃描；
[0028]圖9以分截面示意性地示出了大鼠顱骨的正常解剖圖，其包括腦和周圍肌肉、骨及其它組織；
[0029]圖10以分截面示意性地示出了圖2動(dòng)物的圖片12 / 26,其顯示了血液或流體擠壓和累積的區(qū)域；
[0030]圖11以分截面示意性地示出了圖4動(dòng)物的圖片12 / 24，其顯示了用多孔材料擠壓和覆蓋就位(drape in place)的區(qū)域；
[0031]圖12以分截面示意性地示出了圖5動(dòng)物的圖片12 / 24，其顯示了用多孔材料擠壓就位的區(qū)域；
[0032]圖13以分截面示意性地示出了圖6動(dòng)物的圖片12 / 24，其顯示了用多孔材料擠壓和覆蓋就位的區(qū)域；
[0033]圖14示意性地示出了本發(fā)明的多層多孔材料；
[0034]圖15A和15B分別示出了圖5和6的核磁共振成像掃描的右下部分，其放大以顯示非治療動(dòng)物受沖擊腦中相對(duì)更多的流體含量；
[0035]圖16示出了軸面的T2-加權(quán)核磁共振圖，其顯示了從大鼠腦的活體內(nèi)獲得的核磁共振光譜體素(voxels)的位置；
[0036]圖17示出了從假手術(shù)腦、創(chuàng)傷腦、以及創(chuàng)傷并治療的腦中獲得的單體素核磁共振光譜。將代謝產(chǎn)物標(biāo)記為Ins (肌醇)、Tau (?；撬?、Cho (含有膽堿的化合物)>Cr+PCr (肌酸和肌酸磷(phosphorus creatine))、Glu+Gln(谷氨酸和谷氨酰胺)、NAA(N-乙酰天冬氨酸)、GABA ( Y -氨基丁酸)和 Lac (乳酸(lactate));和
[0037]圖18A和18B示出了通過(guò)對(duì)腦樣品進(jìn)行硝基酪氨酸染色而進(jìn)行的神經(jīng)元退化和死亡的免疫組織化學(xué)分析，其中所述腦樣品在沖擊后72小時(shí)收獲，其中治療組暴露于亞大氣壓整72小時(shí)；深褐色點(diǎn)是死亡和正在死亡的細(xì)胞。
[0038]發(fā)明詳沭[0039]現(xiàn)在參考附圖，其中同樣的元件在全文中用相同的數(shù)字標(biāo)號(hào)，本發(fā)明涉及使用亞大氣壓(或負(fù)壓)治療損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的裝置和方法。如本文所使用的，將“損傷(的)”組織定義為包括受到創(chuàng)傷、損害或以任何其它方式受到傷害的組織，例如，如由于外傷、疾病、感染、手術(shù)并發(fā)癥或其它病理過(guò)程所造成的損傷。具體參見(jiàn)圖1，示出了本發(fā)明的亞大氣壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療裝置100的示例性構(gòu)造。亞大氣壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療裝置100可以包括鄰近所述損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織(例如，如腦組織9)放置的多孔材料10，其用于將亞大氣壓輸送和分配到損傷腦組織9。亞大氣壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療設(shè)備100還可以包括真空源30，其通過(guò)管20與多孔材料10氣體連通從而向損傷的腦組織9提供亞大氣壓。[0040]現(xiàn)在更詳細(xì)地說(shuō)明圖1，以分截面在具有周圍組織的動(dòng)物中原位示出了本發(fā)明的亞大氣壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療裝置100的示例性構(gòu)造。所示組織包括皮膚2、肌肉組織4、顱骨5和損傷腦組織9，在損傷腦組織9上缺失了一部分顱骨5以提供通向損傷的腦組織9的治療(provide treatment access to the damaged brain tissue9)。可以將多孔材料 10 置于鄰近腦組織9的空間(space)從而向所述損傷腦組織9提供亞大氣壓治療。所述治療可以包括，例如，降低顱內(nèi)壓、減少水腫、除去有害流體或不需要的化合物等。
[0041]多孔材料10可以具有足夠大的孔以使得能夠?qū)⒉恍枰幕衔飶哪X組織9和周圍的一個(gè)或多個(gè)空間/組織中除去并且可以具有足夠小的孔以阻止或防止腦組織向內(nèi)生長(zhǎng)到多孔材料10中。就此而言，所述孔徑可以足夠大以允許將如細(xì)胞因子、毒性物質(zhì)或其它介體(mediators)的材料轉(zhuǎn)運(yùn)出腦組織9從而將該類材料減少至臨床期望的水平。例如，所述孔徑可以足夠大以允許白蛋白通過(guò)多孔材料10。此外，所述孔可以足夠小(至少在多孔材料10與腦組織9接觸的地方)以阻止或防止組織生長(zhǎng)到多孔材料10中從而使得多孔材料10不粘附到腦組織9并且在去除時(shí)不會(huì)對(duì)腦組織9造成損傷。例如，為了最大程度減少向內(nèi)生長(zhǎng)并且避免可能干擾腦生理功能的肉芽組織的過(guò)度產(chǎn)生，所述孔徑可以小于成纖維細(xì)胞和腦細(xì)胞的尺寸。
[0042]所述多孔材料10可以在組成上和/或形態(tài)上是均勻的，或在多孔材料10內(nèi)部或在多孔材料10不接觸腦組織9的任意位置處可以具有相對(duì)較大的孔徑。例如，多孔材料110可以包含非向內(nèi)生長(zhǎng)層112，其具有足夠小的孔徑從而在與腦接觸放置時(shí)防止組織在其中生長(zhǎng)，并且可以具有附加層114，附加層114為具有相對(duì)較大孔徑(例如，比成纖維細(xì)胞和腦細(xì)胞大)的不同材料，其與非向內(nèi)生長(zhǎng)層112接觸但不和腦接觸，如圖14。例如，多孔材料10可以具有足夠大的孔徑以促進(jìn)損傷腦組織9周圍空間內(nèi)其它組織處的肉芽組織的形成。另外，多孔材料10可以包括多孔材料10的一個(gè)或多個(gè)側(cè)或面，將所述側(cè)或面密封以防止亞大氣壓通過(guò)其傳輸，并且同時(shí)具有至少一個(gè)面，通過(guò)該面可以傳輸亞大氣壓。多孔材料10的這種構(gòu)造可以在多孔材料10的一側(cè)提供對(duì)組織的優(yōu)先治療而在所述密封側(cè)不治療組織。例如，當(dāng)置于腦主質(zhì)上腦主質(zhì)與腦室腔的界面時(shí)，可以使用這種多孔材料10。可以通過(guò)多孔材料10 —側(cè)上的面治療所述主質(zhì)；同時(shí)多孔材料10的一個(gè)或多個(gè)密封面不會(huì)使腦室腔排液從而不會(huì)除去所述腦室腔中的流體。類似地，滲透性沿其長(zhǎng)度而不同的多孔材料10將使得亞大氣壓能夠應(yīng)用到腦主質(zhì)而不促進(jìn)如溝、室和蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液(CSF)腔中的亞大氣壓，因此，并不優(yōu)先地從那些腔體中除去腦脊液。
[0043]多孔材料10可以包括生物可吸收的或隨時(shí)間無(wú)害降解的材料，如膠原，或在提供亞大氣壓療法后需要除去的材料。多孔材料10可以是不需過(guò)多的包裝即可容易地符合腦或腔壁表面的材料，并且可以不需要過(guò)多的修整和成型即可達(dá)到這樣的要求。例如，可以以帶或鏈的形式提供多孔材料10，它們可以置于腦/顱上或內(nèi)。所述的帶或鏈可以具有足夠的強(qiáng)度從而在其從頭中拉出時(shí)不會(huì)斷裂或留下殘余物。例如，當(dāng)其中置有多孔材料10的腔填充(fill in)時(shí)，可以逐漸和逐步除去多孔材料10的帶或鏈。因此，多孔材料10可以是帶或條或鏈的形式(例如，5 X 5 X 200毫米)，具有足夠的彈性從而使其在治療后可以從顱骨5的小孔中拉出而不需要二次手術(shù)。多孔材料10可以是柔性片，其可以折疊和改變以安裝到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域中，如直接安裝在外傷后的腦王質(zhì)或腦室系統(tǒng)中。
[0044]另外，多孔材料10可以是足夠順應(yīng)(compliant)的從而它對(duì)損傷的腦的擠壓不會(huì)達(dá)到干擾腦功能的程度。然而，多孔材料10可以是足夠堅(jiān)硬的從而其不會(huì)倒塌以至于拉動(dòng)腦或使腦變形至可能干擾腦功能的程度?？梢栽诙嗫撞牧?0中使用的示例性材料可以包括開(kāi)孔膠原材料、聚乙醇酸和/或聚乳酸材料、合成聚合物、柔性片狀網(wǎng)、開(kāi)孔聚合物泡沫、泡沫部分、多孔片、聚乙烯醇泡沫、聚乙烯和/或聚酯材料、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、聚二醇檸檬酸酯(polydiolcitrates)、聚羥基丁酸酯、聚羥基富馬酸酯、聚碳酸三亞甲基酯(polytrimethyIenecarbonate)、聚癸二酸甘油酯(polyglycerolsebecate)、脂肪族 / 芳香族聚酐或其它適合的材料和以上材料的組合，上述材料中的任一種可以通過(guò)，例如，電紡絲(electrospinning)、鑄塑或印刷制造。該類材料包括殼聚糖溶液(1.33%質(zhì)量/體積的2%乙酸溶液，總體積為20mL)，可以將所述殼聚糖溶液注入到適當(dāng)尺寸的模具。然后將所述溶液在_70°C冷凍2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)中并施加真空24小時(shí)。可以通過(guò)2.5% -5%的戊二醛蒸氣使所述材料交聯(lián)12-24小時(shí)(或通過(guò)紫外輻射交聯(lián)8小時(shí))以提供鑄塑的多孔材料10。
[0045]另外，可以通過(guò)鑄塑聚己內(nèi)酯(PCL)制備多孔材料10。聚己內(nèi)酯可以與氯化鈉(I份己內(nèi)酯比10份氯化鈉)混合并置于足夠量的氯仿中以溶解所述組分。例如，可以將SmL溶液傾入到適當(dāng)尺寸和形狀的容器(contained)中并使其干燥12小時(shí)。然后，可以使氯化鈉在水中析出24小時(shí)。
[0046]還可能使用電紡絲材料制備多孔材料10。制備電紡絲(electrospun)多孔材料10的一個(gè)示例性制劑和方法是使用以質(zhì)量計(jì)76%:4%:20%的I型膠原:6_硫酸軟骨素(CS):聚1，8_辛二醇檸檬酸酯(POC)的組合制備。對(duì)于膠原/ CS / POC使用了兩種溶劑。將CS溶于水并將膠原和POC溶于2，2，2-三氟乙醇(TFE)。然后使用20%水/ 80% TFE溶液(體積/體積)的溶液。對(duì)于電紡絲，將含有膠原:CS:P0C混合物的溶液置于安裝了18Ga針頭的3mL注射器中。使用注射泵(New Era Pump Systems, Wantaugh, NY)將溶液以2.0毫升/小時(shí)的速率送料到針尖。通過(guò)高壓電源(HV Power Supply, Gamma High VoltageResearch, Ormond Beach.FL)提供10_20千伏的電壓并將電壓施加到相距15_25厘米的針頭(陽(yáng)極)和接地的接收器(陰極)之間。然后將該材料與戊二醛交聯(lián)(等級(jí)II，25%的溶液)并加熱聚合(80°C)48小時(shí)。還可能用初始濃度80毫克/毫升的膠原在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFP)中的溶液開(kāi)始電紡絲I型膠原多孔材料，然后使用與膠原:CS:P0C組合相同的電紡絲條件進(jìn)行。
[0047]用于產(chǎn)生多孔材料10的其它方法是使用熱噴墨印刷技術(shù)?？梢杂∷⑸锟晌詹牧希缒z原、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽和聚乳酸/聚乙醇酸共聚物。例如，將I型膠原(Elastin Products C0.,Owensville,MO)溶于0.05%的乙酸,然后用水稀釋至I毫克/毫升，從而可以印刷該溶液，采用同樣的方法也可以印刷I毫克/毫升的海藻酸鈉(DharmaTrading C0., San Raphael, CA)水溶液。還可以印刷I型膠原(2.86毫克/毫升在0.05%的乙酸中的溶液)和聚乳酸/聚乙醇酸O3URAC America，Blair ,NE) (14.29毫克/毫升在四甘醇(Sigma Aldrich, St.Louis MO)中的溶液)的混合物?？梢詫?lái)自 Hewlett Packard660c打印機(jī)的硬件安裝到平臺(tái)上，所述打印機(jī)包括步進(jìn)電動(dòng)機(jī)和墨粉鼓托架。然后，可以調(diào)節(jié)硬件在平臺(tái)以 上的高度用于成層印刷。多孔材料10可以包括MRI相容材料從而可以當(dāng)多孔材料10就位時(shí)進(jìn)行核磁共振成像。
[0048]接著說(shuō)明將亞大氣壓遞送到多孔材料10并分配到損傷腦組織9，可以直接或間接地連接管20從而與多孔材料10在管20的遠(yuǎn)端22氣體連通。例如，可以將管20的遠(yuǎn)端22包埋在多孔材料10中或者可以將其置于多孔材料10上方。管20的遠(yuǎn)端22還可以包括一個(gè)或多個(gè)穿孔以輔助將亞大氣壓遞送到多孔材料10和損傷腦組織9。管20可以延伸穿過(guò)皮膚和皮下組織2中的開(kāi)孔，可以將所述皮膚和組織用縫合線固定到管20周圍以輔助提供管20周圍的密封?？梢詫⒐?0的近端24可操作地連接到如真空泵的真空源30以提供亞大氣壓，所述亞大氣壓通過(guò)管20傳輸?shù)蕉嗫撞牧?0和損傷腦組織9。
[0049]真空源30可以包括控制器32以調(diào)節(jié)亞大氣壓的產(chǎn)生。例如，可以配置真空源30以連續(xù)或間歇產(chǎn)生亞大氣壓；例如，可以循環(huán)開(kāi)關(guān)真空源30以提供產(chǎn)生和不產(chǎn)生亞大氣壓的交替周期。產(chǎn)生和不產(chǎn)生之間的工作循環(huán)可以在I比10(開(kāi)/關(guān))和10比I (開(kāi)/關(guān))之間。此外，可以通過(guò)周期或循環(huán)波形(如正弦波)施加間歇亞大氣壓?？梢栽诔醪街委熀笱h(huán)真空源30 (如每分鐘若干次)以模擬更接近生理的狀況。根據(jù)需要，可以根據(jù)對(duì)損傷腦組織9中壓力監(jiān)測(cè)所確定的情況間歇循環(huán)亞大氣壓。一般說(shuō)來(lái)，可以配置真空源30從而輸送在大氣壓和低于大氣壓75毫米汞柱(Hg)(例如，如約20毫米汞柱)之間的亞大氣壓以最大程度降低亞大氣壓對(duì)腦主質(zhì)造成損害的可能性。(過(guò)低的負(fù)壓可能導(dǎo)致血液流入主質(zhì))。該亞大氣壓的應(yīng)用可以促使從損傷腦組織9中消除水腫，從而因此保持了神經(jīng)學(xué)功能以提高在更接近生理的保存狀況下恢復(fù)和存活的可能性。此外，亞大氣壓的應(yīng)用可以使顱內(nèi)壓正?；僚R床期望的水平，可以使組織體積和密度正?；僚R床期望的水平和/或可以使血壓和心率中至少一項(xiàng)正常化至臨床期望的水平。例如，亞大氣壓的應(yīng)用可以使顱內(nèi)壓正?；粱菊５膿p傷前的生理狀態(tài)，可以使組織體積和密度正?；粱菊５膿p傷前的生理狀態(tài)和/或可以使血壓和心率中至少一項(xiàng)正?；粱菊５膿p傷前的生理狀態(tài)。
[0050]為了輔助維持損傷腦組織9處的亞大氣壓，可以鄰近損傷腦組織9設(shè)置柔性蓋/片50或剛性(或半剛性)蓋以在損傷腦組織9周圍提供區(qū)域，在該區(qū)域可以維持亞大氣壓。具體地，參考圖1、11、13，可以通過(guò)將蓋50粘附到鄰近損傷腦組織9的組織(如皮膚2,202,502)以將蓋50設(shè)置到損傷腦組織9和多孔材料10上方從而限定了損傷腦組織9和多孔材料10周圍的包圍(enclosed)區(qū)域。例如，可以使用如纖維蛋白膠的粘合劑將蓋50粘在皮膚2、202、502和/或其它適當(dāng)組織上。所述粘合劑可以包括自動(dòng)聚合膠和/或可以期望包括填充劑從而為所述粘合劑提供足夠大的體積以允許所述粘合劑符合所述粘合劑所接觸的可能不規(guī)則表面的形狀。所述粘合劑可以作為單獨(dú)組件提供或作為蓋50的一部分提供從而提供自粘蓋50。例如，蓋50可以包括柔性自粘片，所述自粘片在其一個(gè)或多個(gè)表面上包含適合的粘合劑。
[0051]可以通過(guò)蓋50和管20之間的配合在蓋50下方傳輸亞大氣壓。具體地，蓋50可以包括連接管20的遠(yuǎn)端22的真空口以提供管20與損傷腦組織9上方的蓋40下方的空間之間的氣體連通。作為另外一種選擇，蓋50可以包含貫通器(pass through) 52,通過(guò)該貫通器使管20通過(guò)從而將管20的遠(yuǎn)端22置于損傷腦組織9上方的蓋50下方的空間內(nèi)并與該空間氣體連通，如圖1所示。此外，蓋50還可以保護(hù)損傷腦組織9免受超出多孔材料10和縫合皮膚2已提供的保護(hù)范圍之外的外源性感染和污染。同樣地，蓋50還可以保護(hù)周圍組織免受損傷腦組織9的感染傳播，如腦膿腫、腦膜炎和脊椎組織感染。作為另外一種選擇，不需要使用蓋50并且可以縫合、訂合或夾合閉合皮膚2和/或硬膜以在損傷腦組織9周圍提供區(qū)域，在該區(qū)域可以提供亞大氣壓。
[0052]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了使用亞大氣壓治療損傷腦組織的方法。具體地，該方法可以包括將多孔材料10鄰近損傷腦組織9定位以提供多孔材料10的一個(gè)或多個(gè)孔與損傷腦組織9之間的氣體連通?？梢脏徑鼡p傷腦組織9原位密封多孔材料10從而提供損傷腦組織9周圍的區(qū)域用于在損傷腦組織9處維持亞大氣壓?？梢詫⒐?0在管20的遠(yuǎn)端22處連接到多孔材料10，并且可以用縫合線7在皮膚2和皮下組織原位密封多孔材料10以提供損傷腦組織9周圍的區(qū)域用于維持亞大氣壓。可以任選地將其它氣密覆蓋物或蓋50置于縫合位點(diǎn)上方以促進(jìn)氣密密封。該方法還可以包括將蓋50粘附性地密封和粘合到損傷腦組織9周圍的組織(例如，皮膚2)的步驟?？梢圆捎米哉称?0的形式提供蓋50，所述自粘片可以定位到損傷腦組織9的上方。在這種情況下，密封蓋50的步驟可以包括將自粘片50粘附性地密封并粘合到損傷腦組織9周圍的組織從而在片50和損傷腦組織9周圍的組織之間形成密封。另外，可操作地連接與多孔材料10氣體連通的真空系統(tǒng)
30的步驟可以包括將真空系統(tǒng)30與蓋40的真空口連接。
[0053]可以將管20的近端24連接到真空源30從而一旦啟動(dòng)真空系統(tǒng)30則能夠?qū)喆髿鈮禾峁┙o損傷腦組織9。例如，可以將亞大氣壓維持在比大氣壓低約20至75毫米汞柱。可以在損傷腦組織9處維持足夠時(shí)間的亞大氣壓從而:1)使顱內(nèi)壓正?；粱菊５膿p傷前的生理狀態(tài)；2)使組織體積和密度正常化至基本正常的損傷前的生理狀態(tài)；3)使血壓和心率中至少一項(xiàng)正常化至基本正常的損傷前的生理狀態(tài)；4)使細(xì)胞因子、毒性物質(zhì)或其它介體減少至臨床期望的水平；和/或5)改善患者的認(rèn)知、意識(shí)、運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)功能，其可以通過(guò)格拉斯哥分?jǐn)?shù)(Glasgow score)指示。此外,可以在損傷腦組織9處維持足夠時(shí)間的亞大氣壓從而準(zhǔn)備腦 組織9以達(dá)到治愈和細(xì)菌數(shù)減少的階段從而可以成功地接受二次治療(例如，墊板)。
[0054]該方法可以使用至少三小時(shí)，或可以使用多天。在真空治療結(jié)束時(shí)，可以除去縫合線7并使皮膚2再開(kāi)放。接著，可以除去多孔材料10并再次縫合使皮膚2閉合。
實(shí)施例
[0055]大鼠腦創(chuàng)傷和亞大氣壓暴露
[0056]實(shí)駘I
[0057]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以發(fā)展腦挫傷模型和挫傷腦的真空治療。獲得十二只(12) 300克的斯普拉-道來(lái)(氏)大鼠(Sprague Dawley rat)并使它們適應(yīng)居住環(huán)境。對(duì)于其中兩只動(dòng)物，在執(zhí)行任何其它程序前獲得腦核磁共振成像掃描(Bruker Biospin Horizontal Bore7Tesla小動(dòng)物掃描器，Ettlingen, Germany)。用異氟燒(2%吸入)使這些動(dòng)物鎮(zhèn)靜并獲得腦掃描。使這些動(dòng)物從麻醉中恢復(fù)并回到籠中。為了產(chǎn)生創(chuàng)傷，在手術(shù)當(dāng)天用異氟烷使動(dòng)物鎮(zhèn)靜(2-2.5%吸入)。刮剃頭頂部并用脫毛劑除去毛發(fā)。如圖1，向下進(jìn)行中線切開(kāi)I至骨5。除去右側(cè)顱骨，從而暴露出右半部腦；硬膜保持完整。將動(dòng)物置于沖擊器設(shè)備上的立體定位支架(氣動(dòng)(皮層)沖擊設(shè)備；AmScien instruments, Richmond VA) 0然后沖擊每只動(dòng)物的右前腦。對(duì)于第一只動(dòng)物，用直徑3毫米的棒沖擊至2.0毫米深。(表1，1號(hào)大鼠)。認(rèn)為該創(chuàng)傷不夠明顯。嘗試對(duì)動(dòng)物2提高創(chuàng)傷的嚴(yán)重性。用直徑6毫米的棒沖擊到第二只動(dòng)物的腦中至2.5毫米深。(表1，2號(hào)大鼠)。認(rèn)為該創(chuàng)傷過(guò)于嚴(yán)重。對(duì)于其余的動(dòng)物，用直徑6毫米的棒沖擊到右前腦中至2.0毫米深。(表1，3-12號(hào)大鼠)。對(duì)于手術(shù)前已進(jìn)行核磁共振成像掃描的兩只動(dòng)物，這兩只動(dòng)物在沖擊后5分鐘內(nèi)死亡。(表1，3號(hào)和8號(hào)大鼠)。
[0058]成功沖擊了兩只非治療的對(duì)照動(dòng)物并使它們?cè)诩訜岬幕\中從麻醉中恢復(fù)。(表1，4號(hào)和5號(hào)大鼠)。8小時(shí)后，再次麻醉這些動(dòng)物并獲得了核磁共振成像掃描以顯現(xiàn)腫脹程度和水的存在(T2加權(quán)核磁共振成像圖像)。然后成功沖擊了兩只真空處理動(dòng)物，并將尺寸等于所述除去的骨的一小片聚乙烯醇真空覆蓋物(VersaFoam, Kinetic Concepts, Inc.,San Antonio,TX)置于腦上方。(表1,6號(hào)和7號(hào)大鼠)。將小孔抽氣管置于所述覆蓋物上方和所述皮膚下方。將所述管的端部切成角度并放置該管從而使得管端部的開(kāi)口緊靠覆蓋物。在所述抽氣管側(cè)面切出側(cè)口并放置該管從而使得所述的口與泡沫覆蓋物接觸。該管伸出切口位點(diǎn)并縫合該切口使其閉合。將一片薄膜覆蓋物(1ban，3M，StPaul，MN)置于所述切口的上方以確保氣密密封。使這些動(dòng)物從麻醉中恢復(fù)并置于加熱的籠中。將小孔抽氣管與真空源連接。將25毫米汞柱的低水平空真(即比大氣壓低25毫米汞柱)在這兩只動(dòng)物的創(chuàng)傷區(qū)域應(yīng)用8小時(shí)。接著，用異氟烷(2%吸入)使動(dòng)物再次麻醉并進(jìn)行核磁共振成像掃描。對(duì)于其中一只動(dòng)物，當(dāng)將該動(dòng)物置于核磁共振成像掃描儀中時(shí)擠壓了創(chuàng)傷位點(diǎn)，從而對(duì)腦造成了其它但未定量的創(chuàng)傷。(表1，6號(hào)大鼠)。對(duì)該動(dòng)物的掃描顯示腦組織從所述真空覆蓋物的一邊擠出。
[0059]成功沖擊了其它兩只對(duì)照動(dòng)物并將一塊聚乙烯醇真空覆蓋物置于所述除去的骨的上方。(表1，9號(hào)和12號(hào)大鼠)。所述真空覆蓋物的面積比所述除去的骨的面積大，并且稍微延伸到產(chǎn)生以暴露腦的孔的外周之外(1-2毫米)。然后縫合皮膚使其閉合并允許動(dòng)物在加熱的籠中從麻醉中恢復(fù)。接著，在24小時(shí)后再次麻醉這些動(dòng)物并獲得了核磁共振成像掃描。成功沖擊了其它 兩只真空處理動(dòng)物，放置較大的真空覆蓋物，其稍微延伸到產(chǎn)生以暴露腦的孔的外周之外(1-2毫米)。小孔抽氣管伸出切口位點(diǎn)并縫合該切口使其閉合。抽氣管平行于未創(chuàng)傷皮膚朝尾部方向伸出切口位點(diǎn)。將縫合線7置于頸部皮膚2并用該縫合線7將抽氣管20固定到皮膚2上以防止抽氣管20在動(dòng)物移動(dòng)時(shí)移位。(表1，10號(hào)和11號(hào)大鼠)。再次放置一小塊薄膜覆蓋物50以確保氣密密封。將25毫米汞柱的低水平真空應(yīng)用24小時(shí)。接著，再次麻醉這些動(dòng)物并獲得核磁共振成像掃描。此時(shí)，據(jù)發(fā)現(xiàn)血塊阻塞了這些動(dòng)物其中一只的抽氣管，并且不能辨別是否確實(shí)將真空施加到創(chuàng)傷區(qū)域。(表1，11號(hào)大鼠)。圖2-8示出了如表1第5列中所指明的大鼠的核磁共振成像圖像，而圖10-13以MRI圖像所選圖片的分截面示意性地加以說(shuō)明，其中以“2”結(jié)尾的參考編號(hào)(即，102、202、302、502)表不皮膚，以“3,,結(jié)尾的編號(hào)(例如,203)表不氣袋，以“4”結(jié)尾的編號(hào)表不肌肉，以“5，，結(jié)尾的編號(hào)表示顱骨，以“6”結(jié)尾的編號(hào)表示腦，以“8”結(jié)尾的編號(hào)表示血液或其它液體，而以“9”結(jié)尾的編號(hào)表示腦沖擊區(qū)域。圖9以分截面示意性地示出了使用相同編號(hào)規(guī)定的與圖10-13相同的視圖(即，皮膚402、肌肉404、顱骨405、腦406)，但是它示出了在進(jìn)行這些試驗(yàn)中所使用的任何程序前的動(dòng)物中的視圖。
[0060]動(dòng)物研究結(jié)果顯示對(duì)照動(dòng)物在沖擊后8小時(shí)和24小時(shí)在創(chuàng)傷組織109、309處表現(xiàn)出具有多余水的明顯腫脹。(表1，4、5、9和12號(hào)大鼠，圖2、10、3、5、12、8)。在沖擊后8和24小時(shí)(真空治療8小時(shí)和24小時(shí))，真空治療的動(dòng)物在創(chuàng)傷區(qū)域209、509處表現(xiàn)出更小的腫脹和更少的多余水。(表1，7和10號(hào)大鼠，圖4、11、6、13。以及9號(hào)大鼠，圖15A，相對(duì)于10號(hào)大鼠，圖15B)。根據(jù)這些結(jié)果，得到結(jié)論為用6毫米直徑的棒沖擊大鼠腦至2.0毫米深在沖擊后產(chǎn)生了顯著的腫脹程度，所述腫脹程度在24小時(shí)比在8小時(shí)顯著。對(duì)所述腦應(yīng)用25毫米汞柱的真空顯著地降低了腦腫脹，在沖擊后24小時(shí)應(yīng)用了 24小時(shí)真空的效果尤其顯著。
[0061]
【權(quán)利要求】
1.一種制備多孔印刷的生物可吸收材料的方法，所述多孔印刷的生物可吸收材料用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，所述多孔印刷的生物可吸收材料具有配置以允許亞大氣壓連通通過(guò)其傳輸至損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的孔結(jié)構(gòu)，所述方法包括如下步驟: a)制備包含生物可吸收材料的混合物；和 b)打印所述混合物以提供多孔印刷的生物可吸收材料，其中所述打印步驟包括向多孔印刷的生物可吸收材料提供一表面，用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織在所述多孔印刷的生物可吸收材料中生長(zhǎng)。
2.—種制備多孔電紡絲的生物可吸收材料的方法，所述多孔電紡絲的生物可吸收材料用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，所述多孔電紡絲的生物可吸收材料具有配置以允許亞大氣壓連通通過(guò)其傳輸至損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的孔結(jié)構(gòu)，所述方法包括如下步驟: a)制備包含生物可吸收材料的溶液；和 b)將所述溶液進(jìn)行電紡絲以提供多孔電紡絲的生物可吸收材料，其中所述電紡絲步驟包括向多孔電紡絲的生物可吸收材料提供一表面，用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織在所述多孔電紡絲的生物可吸收材料中生長(zhǎng)。
3.一種制備多孔鑄塑的生物可吸收材料的方法，所述多孔鑄塑的生物可吸收材料用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)組織，所述多孔鑄塑的生物可吸收材料具有配置以允許亞大氣壓連通通過(guò)其傳輸至損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的孔結(jié)構(gòu)，所述方法包括如下步驟: a)制備包含生物可吸收材料和形成孔的前體的溶液； b)將所述溶液沉積到模子中；和 c)從模制溶液中去除所述形成孔的前體，以提供多孔鑄塑的生物可吸收材料，其中所述去除形成孔的前體的步驟包括向多孔鑄塑的生物可吸收材料提供一表面，用于放置鄰近損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織在所述多孔鑄塑的生物可吸收材料中生長(zhǎng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物可吸收材料包括膠原。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物可吸收材料包括聚二醇檸檬酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述聚二醇檸檬酸酯包括聚1，8-辛二醇檸檬酸酯(POC)0
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物可吸收材料包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚酯、聚癸二酸甘油酯、聚酐、聚羥基丁酸酯、聚羥基富馬酸酯、聚碳酸三亞甲基酯或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物可吸收材料包括聚二醇檸檬酸酯和膠原。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物可吸收材料包括彈性蛋白、殼聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽，或它們的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述形成孔的前體包括氯化鈉。
【文檔編號(hào)】A61L31/04GK103990184SQ201410085313
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2008年1月9日
【發(fā)明者】L.C.阿爾真塔, D.L.凱羅爾, N.H.利瓦伊, J.劉, M.J.莫里克瓦斯, S.塔特, W.D.沃納 申請(qǐng)人:韋克福里斯特大學(xué)健康科學(xué)院