粉防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的粉防己堿衍生物及其制備方法，該化合物的結(jié)構(gòu)通式為：該方法以雙芐基異喹啉類化合物為原料，溶于一定溶劑中，加入反應(yīng)物Y，混合，在-20℃～300℃，中性或堿性條件下，反應(yīng)0.1h～72h，向反應(yīng)后的溶液中加入酸進(jìn)行中和，然后再經(jīng)過分離純化制得目的產(chǎn)物。本發(fā)明制備得到的粉防己堿衍生物對人肝癌細(xì)胞株HepG2和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT29增殖有較好的抑制作用，可用于抗腫瘤藥物的制備。
【專利說明】粉防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型粉防己堿衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]粉防己堿(Tetrandrine)，又稱漢防己堿或漢防己甲素，屬雙芐基異喹啉類化合物，臨床上主要用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛，亦用于矽肺病。漢肌松(碘化二甲基粉防己堿，是粉防己堿的季銨鹽)是一種橫紋肌松弛藥，臨床上可用于外科手術(shù)中使橫紋肌松弛。實驗研究證明，粉防己堿在抗肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其機(jī)制與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管形成有關(guān)。通過體外實驗證明(徐萌，等.漢防己甲素逆轉(zhuǎn)肺癌化療耐藥和凋亡抗性的實驗研究[J].新中醫(yī)，2006，38 (6):90)，漢防己堿作用于耐藥肺癌細(xì)胞后，耐藥指數(shù)(RF)由用阿霉素時的5.43降至1.89，說明漢防己堿可以逆轉(zhuǎn)61^(:-82/^01?耐藥肺癌細(xì)胞對阿霉素的耐藥。漢防己堿可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(①荊緒斌，等.漢防己甲素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞氧化損傷的實驗研究[J].臨床肝膽病雜志，2002,8 (6):366;② Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and it s dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro~2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71 (17):2053 ;③李巍松，等.漢防己甲素誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤株TGW凋亡作用的實驗研究[J].臨床兒科雜志，2006，24 (6):512)。已申請專利的粉防己堿主要有如下幾種，粉防己堿在制備防治肝臟損傷的藥物中的用途(CN101199529)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1720232)，含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應(yīng)用(CN1785192)，粉防己堿在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用(CN102274227A)，粉防己堿在制備抑制肝星狀細(xì)胞遷移的藥物中的應(yīng)用(201110274644.6)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應(yīng)用(CN1328280C)，粉防己堿有機(jī)酸鹽及制備方法和應(yīng)用(CN1504469)，含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物及其應(yīng)用(200910129319.3)，5_取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途(CN102875560A)，一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途(CN102898433A)，雙芐基異喹啉類生物堿及其制備方法和藥物組合物(CN1293196)，雙芐基異喹啉-(7-0-11’)-單醚鍵生物堿衍生物及類似物在治療纖維化有關(guān)疾病中的用途(03136949.9)，雙芐基異喹啉化合物及制備方法和應(yīng)用(200810061688.9)，雙芐基異喹啉類生物堿的新用途(200810223901.1),雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(200910272626.7)，雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(201010542104.7)，雙芐基異喹啉類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備改善睡眠的藥品或保健品中的應(yīng)用(201110066105.3)，通式I所述的雙芐基異喹啉生物堿衍生物或類似物的新用途(201210061676.2)。在這些文獻(xiàn)報道中雖然有相關(guān)抗肝癌和直腸癌活性，但其有效劑量較大，對正常細(xì)胞的毒性較大，副作用強。
[0003]結(jié)、直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康，全世界結(jié)、直腸癌的發(fā)病率處于惡性腫瘤的第三位，每年約有120萬例新增患者，目前主要的治療方法為(I)外科手術(shù)治療；(2)化療。對于初始不可切除的結(jié)、直腸癌，需在術(shù)前接受化療，使局部腫瘤縮小，控制轉(zhuǎn)移率，使之有利于手術(shù)操作。目前，臨床上應(yīng)用于結(jié)、直腸癌治療的藥物品種少且療效不佳，主要的治療藥物有5-氟尿嘧啶，奧沙利鉬和伊立替康，分子靶向藥物主要為抗血管生成(VEGF)的貝伐單抗和抗表皮生長因子受體(EGFR)的西妥昔單抗。但結(jié)、直腸癌患者中只有K-RAS基因為野生型的病例對西妥昔單抗敏感，因此患者在接受西妥昔單抗治療前需要進(jìn)行基因檢測。因此，研究開發(fā)新療效更好的抗結(jié)、直腸癌瘤藥物是非常有必要的。
[0004]肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，成年人發(fā)病率高，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，病死率高，俗稱“癌中之王”。我國大陸每年約11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。目前我國肝癌的治療有很大進(jìn)，使肝癌由過去的“不治之癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安糠挚芍巍保?年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治療方法為(I)外科手術(shù)治療，(2)化療或/和放射治療，
(3)肝移植等。其中，分子藥物靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，會特異地選擇致癌位點，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不波及其周圍的正常組織細(xì)胞。這類藥物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亞Progen公司開發(fā),通過半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類似物)，酪絲亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲藥業(yè)有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在98%以上)等。盡管如此，目前我國臨床上應(yīng)用于肝癌治療的藥物大多數(shù)療效都難盡如人意，因此，研究開發(fā)新療效更好的抗肝腫瘤藥物是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種具有抗腫瘤活性的粉防己堿衍生物及其制備方法。
[0006]本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述粉防己堿衍生物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0008]一種具有抗腫瘤活性的粉防己堿衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I )為:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種粉防己堿衍生物，其特征在于，為結(jié)構(gòu)通式(I )所示的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的粉防己堿衍生物，其特征在于，所述飽和烷基為:-CH3，-C2H5，-C3H7, -C4H9, _C5Hn，-C6H13, -C7H15, -C8H17, _C1(IH21，-C12H25, -C14H29 或 _C16H33。
3.如權(quán)利要求1所述的粉防己堿衍生物，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)通式(I)的粉防己堿衍生物的藥用形式鹽為鹽酸鹽或氫溴酸鹽或氫碘酸鹽或硫酸鹽或硫酸氫鹽或硝酸鹽或甲酸鹽或乙酸鹽或苯甲酸鹽或草酸鹽或富馬酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的粉防己堿衍生物，其特征在于，為以下化合物中的一種:
5.權(quán)利要求1所述的一種粉防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將結(jié)構(gòu)通式(II)的化合物溶于溶劑中，加入反應(yīng)物Y，混合，在-20°c~300°C，堿性或中性條件下，反應(yīng)0.1h~72h ； (2)將堿性條件下反應(yīng)后的溶液用酸中和，再經(jīng)分離純化制得目的產(chǎn)物； 其中，結(jié)構(gòu)通式(II)為:
6.如權(quán)利要求5所述的一種粉防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)物Y為2-氯乙酸鈉或2-溴乙酸鈉或2-碘乙酸鈉或2-氯乙酸鉀或2-溴乙酸鉀或2-碘乙酸鉀或2-氯乙酸銨或2-溴乙酸銨或2-碘乙酸銨或2-氯丙酸鈉或2-溴丙酸鈉或2-碘丙酸鈉或2-氯丙酸鉀或2-溴丙酸鉀或2-碘丙酸鉀或2-氯丙酸銨或2-溴丙酸銨或2-碘丙酸銨或2-氯丁酸鈉或2-溴丁酸鈉或2-碘丁酸鈉或2-氯丁酸鉀或2-溴丁酸鉀或2-碘丁酸鉀或2-氯丁酸銨或2-溴丁酸銨或2-碘丁酸銨或2-氯戊酸鈉或2-溴戊酸鈉或2-碘戊酸鈉或2-氯戊酸鉀或2-溴戊酸鉀或2-碘戊酸鉀或2-氯戊酸銨或2-溴戊酸銨或2-碘戊酸銨或2-氯己酸鈉或2-溴己酸鈉或2-碘己酸鈉或2-氯己酸鉀或2-溴己酸鉀或2-碘己酸鉀或2-氯己酸銨或2-溴己酸銨或2-碘己酸銨或2-氯庚酸鈉或2-溴庚酸鈉或2-碘庚酸鈉或2-氯庚酸鉀或2-溴庚酸鉀或2-碘庚酸鉀或2-氯辛酸鈉或2-溴辛酸鈉或2-碘辛酸鈉或2-氯辛酸鉀或2-溴辛酸鉀或2-碘辛酸鉀或2-氯壬酸鈉或2-溴壬酸鈉或2-碘壬酸鈉或2-氯壬酸鉀或2-溴壬酸鉀或2-碘壬酸鉀或2-氯癸酸鈉或2-溴癸酸鈉或2-碘癸酸鈉或2-氯癸酸鉀或2-溴癸酸鉀或2-碘癸酸鉀或2-氯十二酸鈉或2-溴十二酸鈉或2-碘十二酸鈉或2-氯十二酸鉀或2-溴十二酸鉀或2-碘十二酸鉀或2-氯十四酸鈉或2-溴十四酸鈉或2-碘十四酸鈉或2-氯十四酸鉀或2-溴十四酸鉀或2-碘十四酸鉀或2-氯十六酸鈉或2-溴十六酸鈉或2-碘十六酸鈉或2-氯十六酸鉀或2-溴十六酸鉀或2-碘十六酸鉀或2-氯十八酸鈉或2-溴十八酸鈉或2-碘十八酸鈉或2-氯十八酸鉀或2-溴十八酸鉀或2-碘十八酸鉀或2-氯油酸鈉或2-溴油酸鈉或2-碘油酸鈉或2-氯油酸鉀或2-溴油酸鉀或2-碘油酸鉀。
7.如權(quán)利要求5所述的一種粉防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所用的混合方式為攪拌或機(jī)械振蕩或超聲波振蕩。
8.如權(quán)利要求5所述的一種粉防己堿衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所用分離與純化是過濾或樹脂處理或水洗或蒸餾或萃取或活性炭處理或分子篩處理或?qū)游觥?br> 9.權(quán)利要求1至4中任一項所述的粉防己堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述粉防己堿衍生物在制備抗人結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK103910740SQ201410116551
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】劉玉法, 張萌, 毛霏霏, 陳冬梅, 張金娥 申請人:山東師范大學(xué)