專利名稱：主動腫瘤靶向殼聚糖衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及以天然且可生物降解的殼聚糖為原料進(jìn)行腫瘤靶向配體修飾和兩親性衍生化及其制備方法，以及其作為藥物載體在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
納米技術(shù)與可生物降解材料均為當(dāng)前藥物傳輸系統(tǒng)發(fā)展的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。聚合物膠束研究融合兩者的優(yōu)勢，既可生物降解，又可形成藥物納米載體。聚合物膠束由親水殼和疏水核組成，既具備形成親水膠體的藥用性能，又適合疏水藥物的增溶和包裹。聚合物膠束所具有的由親水殼和疏水核組成特征使其可以達(dá)到體內(nèi)長循環(huán)、減少網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬的目的。將聚合物載體表面共價連接上可被腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)受體特異性識別的配體，可以顯著提高制劑的主動靶向功能。殼聚糖是可生物降解的天然來源的聚合物，具有良好的生物相容性，且來源廣泛，價格便宜。發(fā)明人前期研究N-辛基-O-磺酸基殼聚糖(NOSC)(見平其能；張燦.殼聚糖衍生物及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用，CN03112981. I)、N_辛基-N-鄰苯二甲酸_0_(2-羥丙基)殼聚糖(OPHPC)(見張燦；瞿鼎.兩親性殼聚糖衍生物及其制備方法與在藥物制劑中的應(yīng)用，CN201210054657. 7)均有應(yīng)用于紫杉烷類載藥膠束的報道。此外CN 200610037810.X還公開了一種難溶藥物增溶載體N-辛基-O-羧甲基殼聚糖(OCC)。磷酸化殼聚糖已報道可以作為骨骼替換和藥物控制釋放材料；經(jīng)磷酸化反應(yīng)后能增加殼聚糖螯合的特性和改變其溶解度，具有抑制磷酸鈣沉淀，促進(jìn)鈣吸收的能力。引入α，不飽和醛酮雙鍵，可以特異性連接諸如葉酸、生物素、奧曲肽、茴香酰胺、cRGD等主動腫瘤靶向配體，進(jìn)一步增加和豐富功能化殼聚糖的藥學(xué)和生物學(xué)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明用可生物降解的天然來源的殼聚糖作為原料，利用無毒或毒性小的原料摸索出易進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的制備工藝，使其形成具有兩親性的聚合物分子，即一端含親水基、另一端含疏水基和助溶基團(tuán)，并且通過化學(xué)特異性反應(yīng)共價連接上可被腫瘤細(xì)胞表面特異性識別的靶基團(tuán)，以適合用于藥物、與藥物組配或作為靶向藥物載體，尤其是作為毒性小、不會產(chǎn)生溶血反應(yīng)的可靜脈注射給藥的靶向藥物載體。本發(fā)明的兩親性質(zhì)的殼聚糖衍生物具備以下幾個特性一、可用于難溶藥物的增溶和包裹，控制藥物釋放并在水中形成納米級膠束；二、中間體和終產(chǎn)物在有機(jī)溶劑，諸如DMF, DMSO,甲醇或乙醇中有優(yōu)良的溶解性，使得反應(yīng)充分，保證較高的產(chǎn)率；三、終產(chǎn)物在制備過程中可以從體系中沉淀出，減少生產(chǎn)周期和成本，并能夠在相當(dāng)長時間內(nèi)保持化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性；四、可以特異性地共價連接上高密度的可被腫瘤細(xì)胞表面特異性識別的靶基團(tuán)。該遞藥系統(tǒng)首先由親水的殼和疏水的核組成的納米膠束，由此可以延長體內(nèi)循環(huán)、減少網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞曬，并通過腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(enhanced permeability andretention effect, EPR)和高密度的靶基團(tuán)大幅度增強(qiáng)細(xì)胞對藥物攝取，最終提高治療效果。其次終產(chǎn)物優(yōu)良的有機(jī)溶劑溶解性為更多載藥方式提供了可行性操作依據(jù)；五、磷酸化殼聚糖-藥物復(fù)合物在酸性介質(zhì)中能增加藥物釋放，具備PH敏感能力。本發(fā)明的兩親性殼聚糖衍生物如下
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式(I)的殼聚糖衍生物
2.權(quán)利要求I的殼聚糖衍生物，其中x=60%；y=10% ;z=30%。
3.權(quán)利要求I的殼聚糖衍生物，其中n=12。
4.一種藥物組合物，含有藥物和權(quán)利要求I的殼聚糖衍生物，其中藥物為紫杉醇、環(huán)孢素A、替尼鉬甙、羥基喜樹堿、喜樹堿、長春酰胺、依托泊甙、尼莫地平、阿霉素、多烯紫杉醇，燈盞花素、銀杏內(nèi)酷、水飛薊素、柔紅霉素、絲裂霉素或氨甲喋吟。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中藥物和殼聚糖衍生物的摩爾比為2:10 12:10。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中藥物和殼聚糖衍生物的摩爾比為6:10 10:10。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及主動腫瘤靶向殼聚糖衍生物(I)及其制備方法和用途。本發(fā)明用可生物降解的天然來源的殼聚糖作為原料，利用無毒或毒性小的原料摸索出易進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的制備工藝，使其形成具有兩親性的聚合物分子，即一端含親水基、另一端含疏水基和助溶基團(tuán)，并且通過化學(xué)特異性反應(yīng)共價連接上可被腫瘤細(xì)胞表面特異性識別的靶基團(tuán)，以適合用于藥物、與藥物組配或作為靶向藥物載體，尤其是作為毒性小、不會產(chǎn)生溶血反應(yīng)的可靜脈注射給藥的靶向藥物載體。
文檔編號C08B37/08GK102924625SQ20121048418
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月26日
發(fā)明者張燦, 瞿鼎, 曲國威, 林海嬌, 宗莉 申請人:中國藥科大學(xué)