兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明適用于納米藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，提供了一種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應(yīng)用，所述膠束由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇－聚己內(nèi)酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，在載藥量、包封率、粒徑和穩(wěn)定性等方面具有良好的平衡。
【專利說(shuō)明】?jī)汕抖尉酆衔镓?fù)載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于納米藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉烷類藥物是從植物中得到的一大類天然藥物，結(jié)構(gòu)分類上屬于二萜類，故又稱紫杉烷二萜。紫杉醇和多西他賽均屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，為脂溶性化合物，難溶于水，臨床上已做為一線抗癌藥而廣泛應(yīng)用。紫杉烷類藥物在水中的溶解度非常低，為使這類藥物產(chǎn)生所希望的治療效果，通常需要向患者給藥增溶形式的藥物，使用聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物制成聚合物膠束便是一種有效方式。
[0003]現(xiàn)有的一些嵌段聚合物雖然可以較好地實(shí)現(xiàn)紫杉烷類藥物的負(fù)載，但存在要么在水溶液中易發(fā)生降解，穩(wěn)定性較差，或者是雖然形成的聚合物膠束在短時(shí)間內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性，但其凍干制品需進(jìn)行加熱復(fù)溶后方可稀釋至使用濃度使用，復(fù)溶過(guò)程中的加熱環(huán)節(jié)會(huì)給臨床使用帶來(lái)巨大的不便，且加熱可能會(huì)導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)的增加，進(jìn)而影響藥物的質(zhì)量，使臨床使用受到較大的限制。
[0004]因此，現(xiàn)有技術(shù)中的嵌 段聚合物存在使用不便、穩(wěn)定性較差等缺點(diǎn)，難以滿足臨床使用的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于:提供一種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，旨在解決現(xiàn)有的嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束使用不便、穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0007]—種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為1.5-99:1。
[0008]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為10-20:1。
[0009]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內(nèi)酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.5-2，聚己內(nèi)酯與聚丙交酯的分子量比為3-7:7-3。更優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內(nèi)酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.8，聚己內(nèi)酯與聚丙交酯的分子量比為1:1。
[0010]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯為InPEG200O-PCL8OO-P LA800。
[0011 ] 優(yōu)選地，所述紫杉烷類藥物選自紫杉醇、多西他賽或其混合物。[0012]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內(nèi)酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
[0013]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯的具體制備方法為:甲氧基聚乙二醇與己內(nèi)酯在催化劑辛酸亞錫存在下進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，然后加入丙交酯進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，將反應(yīng)得到的嵌段聚合物產(chǎn)物溶解在乙醇或二氯甲烷中，在正戊烷、己烷、庚烷、石油醚或乙醚中沉淀，干燥，得到兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯。
[0014]本發(fā)明的另一目的在于:提供一種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束凍干制齊?，將上述兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束采用真空冷凍干燥方法制備得到。
[0015]本發(fā)明的另一目的在于:提供所述兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束或所述膠束凍干制劑在制備治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞癌、胃癌或胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0016]本發(fā)明的另一目的在于:提供所述兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，包括如下步驟:
[0017]a)將甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物溶于有機(jī)溶劑，加熱攪拌至完全溶解，得到澄清溶液； [0018]b)將澄清溶液在加熱條件下，除去有機(jī)溶劑，得到均勻的凝膠；
[0019]c)將水注入所述凝膠中，加熱攪拌，澄清后過(guò)濾，即得兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束。
[0020]優(yōu)選地，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內(nèi)酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
[0021]優(yōu)選地,所述步驟c)中，加熱至55°C-60°C。
[0022]優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、三氟乙醇和六氟異丙醇中的一種或多種。
[0023]本發(fā)明的突出優(yōu)點(diǎn)是:本發(fā)明提供一種全新的兩嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA，可以很好地實(shí)現(xiàn)紫杉烷類藥物的負(fù)載，這種兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束及其凍干制劑在載藥量、包封率、粒徑和穩(wěn)定性等方面具有良好的平衡，而且所述凍干制劑在臨床使用前，加入4°C以上的注射用水即可實(shí)現(xiàn)復(fù)溶，自動(dòng)形成納米級(jí)膠束，且具有良好的穩(wěn)定性。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0024]圖1是本發(fā)明提供的mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的合成路線示意圖，其中X、Y、Z均為整數(shù)。
[0025]圖2是本發(fā)明提供的mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的核磁圖譜。
[0026]圖3是本發(fā)明提供的多西他賽膠束、凍干制劑及凍干制劑復(fù)溶后的性狀圖；其中，A為純水，B為凍干前的多西他賽膠束，C為多西他賽膠束凍干粉，D為復(fù)溶后的多西他賽膠束。
[0027]圖4是本發(fā)明提供的復(fù)溶后的多西他賽膠束粒徑分布圖。
[0028]圖5是本發(fā)明提供的復(fù)溶后的多西他賽膠束透射電鏡圖。
[0029]圖6是本發(fā)明提供的復(fù)溶后的多西他賽膠束在PBS緩沖液中的釋放行為圖?！揪唧w實(shí)施方式】
[0030]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0031]為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)嵌段聚合物進(jìn)行大量地探索，預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn):使用甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯作為兩嵌段聚合物可以較好地實(shí)現(xiàn)紫杉烷類藥物的負(fù)載，具有載藥量和包封率的良好平衡，生物可降解，副作用小，且形成的膠束及其凍干制劑具有較好的穩(wěn)定性，臨床使用方便。所述紫杉烷類藥物選自紫杉醇、多西他賽或其混合物。
[0032]本發(fā)明中，甲氧基聚乙二醇的簡(jiǎn)稱為mPEG，聚ε -己內(nèi)酯的簡(jiǎn)稱為PCL，聚D, L-丙交酯的簡(jiǎn)稱為PLA，甲氧基聚乙二醇一聚ε -己內(nèi)酯/聚D，L-丙交酯的簡(jiǎn)稱為mPEG-PCL-PLA，進(jìn)一步簡(jiǎn)稱為 mPEG-PCLA。
[0033]一、兩嵌段聚合物mPEG-PCL-PLA的制備
[0034]制備實(shí)施例1:將IOg甲氧基聚乙二醇(分子量為2000)加入到IOOmL三頸圓底燒瓶中，在油浴鍋中加熱至100°c，通過(guò)真空抽吸器降壓至500Pa，進(jìn)行30分鐘以除去水分。向燒瓶中加入9.45g己內(nèi)酯，混勻，在70°C下降壓至500Pa，進(jìn)行30分鐘以除去水分。然后加入61.7mg的辛酸亞錫作 為催化劑，升溫至145°C，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，再加入1.1g D, L-丙交酯，混勻，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。將得到的產(chǎn)物冷卻至40°C并溶解在無(wú)水乙醇中，再將此溶液注入到_20°C的正戊烷中，得到沉淀的兩嵌段聚合物，將溶解-沉淀的過(guò)程重復(fù)兩次，使mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物(分子量為2000-2000，PCL/PLA = 9:1)得到純化，純化后的產(chǎn)物得18.5g，產(chǎn)率為90%。mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的合成路線示意圖如圖1所示，mPEG-PCL-PLA兩嵌段聚合物的核磁圖譜如圖2所示。
[0035]制備實(shí)施例2至16:除按照表1中給出的投料量來(lái)控制外，其余過(guò)程依照與制備實(shí)施例1中相同的步驟來(lái)獲得相應(yīng)的mPEG-PCL-PLA，分子量、產(chǎn)量和產(chǎn)率列于表1中。
[0036]表1制備實(shí)施例1至16的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，由兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物制成，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為1.5-99:1。
2.如權(quán)利要求1所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯與紫杉烷類藥物的重量比為10-20:1。
3.如權(quán)利要求1所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內(nèi)酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.5-2，聚己內(nèi)酯與聚丙交酯的分子量比為3-7:7-3。
4.如權(quán)利要求3所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯中，甲氧基聚乙二醇與聚己內(nèi)酯/聚丙交酯的分子量比為1:0.8，聚己內(nèi)酯與聚丙交酯的分子量比為1:1。
5.如權(quán)利要求1所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯為mPEG2_-PCL8Q(l-PLA8(l(l。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內(nèi)酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
7.兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束凍干制劑，其特征在于，將權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束采用真空冷凍干燥方法制備得到。
8.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束或如權(quán)利要求7所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束凍干制劑在制備治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞癌、胃癌或胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: a)將甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯和紫杉烷類藥物溶于有機(jī)溶劑，加熱攪拌至完全溶解，得到澄清溶液； b)將澄清溶液在加熱條件下，除去有機(jī)溶劑，得到均勻的凝膠； c)將水注入所述凝膠中，加熱攪拌，澄清后過(guò)濾，即得兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束。
10.如權(quán)利要求9所述的兩嵌段聚合物負(fù)載紫杉烷類藥物的膠束的制備方法，其特征在于，所述兩嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇一聚己內(nèi)酯/聚丙交酯由甲氧基聚乙二醇和己內(nèi)酯聚合后，再與丙交酯聚合得到。
【文檔編號(hào)】A61K31/337GK103990135SQ201410201518
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月13日
【發(fā)明者】龍超峰, 錢志勇, 陳小新, 張?zhí)m, 謝稱石, 黃愛(ài)君, 魏于全 申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司