用于治療癌癥的聚合物紫杉醇結(jié)合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明制備了包含PGGA-PTX結(jié)合物的藥物組合物。所述藥物組合物用于治療多種癌癥，例如肺癌、皮膚癌、腎癌、肝癌和脾癌。
【專利說明】用于治療癌癥的聚合物紫杉醇結(jié)合物和方法
[0001] 本申請要求于2008年3月6日提交的標題為"用于治療癌癥的聚合物結(jié)合物和方 法"的第61/034,423號美國臨時申請和于2008年4月11日提交的標題為"用于治療癌癥 的聚合物結(jié)合物和方法"的第61/044214號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)；它們以引用的方式整 體并入本文以用于所有目的。
[0002] 發(fā)明背景 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明概括地涉及生物相容性聚合物結(jié)合物和使用它們以治療癌癥的方法，具體 地涉及聚_( Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺）_紫杉醇和使用該聚合物結(jié)合物以治療癌癥的方 法。
[0004] 相關摶術描沭
[0005] 已經(jīng)使用多種體系來遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如，這樣的體系包括膠囊、 脂質(zhì)體、微粒、納米顆粒和聚合物。
[0006] 已經(jīng)表征并研究了多種基于聚酯的生物可降解體系。聚乳酸（PLA)、聚羥基 乙酸（PGA)及其共聚物聚乳酸共羥基乙酸（PLGA)是在藥物遞送應用的設計和執(zhí)行方 面最好表征的生物材料中的一些。參見Uhrich, Κ· E. ;Cannizzaro, S. M. ;Langer, R. S.和 Shakeshelf,K.M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于控 制藥物釋放的聚合物體系）" Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198 和 Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue (用于將藥物和基因遞送至細胞和組織的生物可降解納米顆粒）"Adv Drug Deliv Rev. 2003,55,329-47。并且，已經(jīng)廣泛使用甲基丙烯酸2-羥丙酯（HPMA)生產(chǎn)應用于藥 物遞送的聚合物。還研究了基于聚原酸酯的生物可降解體系。參見Heller, J. ;Barr，J.; Ng, S. Y. ；Abdellauoi, K. S.和 Gurny, R. "Poly (ortho esters) : synthesis, characteriz ation, properties and uses (聚（原酸酯）：合成、表征、性質(zhì)和用途）"Adv. Drug Del-Rev. 2002, 54, 1015-1039。 還研究了聚酐體系。這樣的聚酐通常是生物相容的并且可以 體內(nèi)降解為相對無毒的化合物，該化合物作為代謝產(chǎn)物從身體中排出。參見Kumar, N.; Langer, R. S.和 Domb, AJ. "Polyanhydrides: an overview (聚酐：綜述）"Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91 〇
[0007] 基于氨基酸的聚合物也已經(jīng)被視為新生物材料的潛在來源。已經(jīng)研究了具有良好 生物相容性的聚氨基酸以遞送低分子量化合物。已經(jīng)確認了較少量的聚谷氨酸和共聚物作 為藥物遞送的候選材料。參見Bourke,S.L.和Kohn,J. "Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly (ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、聚芳酯和與聚（乙二醇）的共聚 物）"Adv. Drug Del. Rev.，2003, 55, 447-466。
[0008] 所給予的疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質(zhì)及多肽的生物利用度通常較低。在某 些情況下，已經(jīng)推理出這樣較低的生物利用度可能是由于疏水性藥物和水溶液的兩相溶 液的不相容性和/或這些分子通過酶降解從血液循環(huán)中的快速除去。已經(jīng)研究了增加 所給予蛋白質(zhì)及其它小分子藥劑的效能的一項技術需要將所給予藥劑與諸如聚乙二醇 ("PEG"）分子的聚合物結(jié)合，這能夠在體內(nèi)提供防止酶降解的保護。這樣的"聚乙二醇化 (PEGy 1 ation) "通常會改善循環(huán)時間，并由此改善給予藥劑的生物利用度。
[0009] 然而，PEG在一些方面具有缺點。例如，與支化聚合物相比，由于PEG是線性聚合 物，由PEG提供的位阻保護受到限制。PEG的另一缺點是它在其兩端通常易發(fā)生衍生化。這 限制了能夠容易與PEG結(jié)合的其它官能分子（例如有助于向特定組織遞送蛋白質(zhì)或藥物的 那些分子）的數(shù)目。
[0010] 聚谷氨酸（PGA)為增溶疏水性抗癌藥物的聚合物的另一選擇。已經(jīng)報道了與 PGA 結(jié)合的許多抗癌藥物。參見 Chun Li. "Poly(L_glutamic acid)_anticancer drug conjugates (聚（L_ 谷氨酸）-抗癌藥物結(jié)合物）"Adv. Drug Del. Rev.，2002, 54, 695-713。 然而，目前沒有任何一種獲得FDA批準。
[0011] 從太平洋紫杉的樹皮提取的紫杉醇（PTX) (Wani等"Plant antitumor agents.VI.The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗腫瘤藥劑。VI.來自短葉紅豆杉 (Taxus brevifolia)的新穎抗白血病和抗腫瘤劑紫杉醇的分離和結(jié)構(gòu)）"，J Am Chem Soc. 1971，93, 2325-7)是FDA批準的用于治療卵巢癌和乳腺癌的藥物。應當認為紫 杉醇的生物利用度較低。已經(jīng)嘗試了改善生物利用度的方法，包括在聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL)和無水乙醇（1:1，v/v)的混合物中制成紫杉醇（Sparreboom等"Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood:Clinical Pharmacokinetic Implications (在人類血液中以聚氧乙烯蓖麻油調(diào)節(jié)的紫杉醇分布的改 變：臨床藥物代謝動力學推斷）MCancer 59, 1454-1457)。目前商品化的該 制劑為Tax〇r (Bristol-Myers Squibb)。然而，該介質(zhì)導致有效藥物水平不充分的遞送 和高毒性。Taxol?品牌的紫杉醇已經(jīng)證實了在非小細胞肺癌（NSCLC)中的臨床療效，但會 引起嚴重的副作用，包括急性超敏反應和周圍神經(jīng)病變。
[0012] 改善紫杉醇生物利用度的另一方法是通過使用高剪切勻化的乳化 (Constantinides 等 "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (紫杉醇可過濾消毒乳劑的制劑開 發(fā)和抗腫瘤活性）" Pharmaceutical Research2000, 17, 175-182)。已經(jīng)在若干臨床 試驗中提出了聚合物_紫杉醇結(jié)合物（Ruth Duncan "The Dawning era of polymer therapeutics(聚合物治療的黎明）''Nature Reviews Drug Discovery2003, 2, 347-360)。 已經(jīng)用人白蛋白將紫杉醇制成納米顆粒并用于臨床研究（Damascelli等"Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles(ABI-007):Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal:preliminary evidence of clinical activity(用合并入白蛋白納米顆粒的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇（ABI-007)的動 脈內(nèi)化療：具有頭部和頸部以及肛管鱗狀細胞癌患者的II期研究：臨床活性的初步證 據(jù)），'Cancer. 2001，92, 2592-602，和 Ibrahim 等 "Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007,aCremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel (不含聚氧乙烯菌麻油，蛋白質(zhì)穩(wěn)定的紫杉醇納米顆粒制劑ABI-007的I期 和藥物代謝動力學研究）" Clin Cancer Res. 2002, 8, 1038-44)。目前商品化的該制劑為 Abraxanew (American Pharmaceutical Partners, Inc·)。然而，現(xiàn)有的制齊[J不會泛完全令 人滿意，由此存在對改善的紫杉醇制劑及遞送它們的方法的長期需要。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 本文所述聚合物結(jié)合物的實施方案能夠用于治療癌癥。本發(fā)明的一方面提供了用 于治療肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌的方法。在某些實施方案中，識別了患有癌癥的個 人并將包含聚_( Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺）（PGGA)和紫杉醇的聚合物結(jié)合物給予個人。
[0015] 本發(fā)明的另一方面提供了包含聚-(Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺）-紫杉醇聚合物 結(jié)合物的藥物組合物。聚合物結(jié)合物中PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000,并且基于 聚合物結(jié)合物的總重量，聚合物結(jié)合物中紫杉醇的重量百分比為約20%至約50%。
[0016] 這些和其它實施方案在以下詳細地描述。
[0017] 附圖簡述
[0018] 圖1顯示例示將游離紫杉醇（PTX)和聚-(Y-L-谷氨?；?谷氨酰胺）_紫杉醇 (MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的血漿研 究結(jié)果的圖表。
[0019] 圖2顯示例示在NCI-460人類肺癌模型中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷 氨?；?谷氨酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7CIK-PTX35)比較的腫瘤研究結(jié)果的圖表。
[0020] 圖3顯示在肝組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷氨?；?谷氨酰胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結(jié)果的圖表。
[0021] 圖4顯示在肺組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(Y-L-谷氨酰基-谷氨酰胺）-紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結(jié)果的圖表。
[0022] 圖5顯示在脾組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷氨?；?谷氨酰胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結(jié)果的圖表。
[0023] 圖6顯示在腎組織中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷氨?；?谷氨酰胺）_紫 杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結(jié)果的圖表。
[0024] 圖7顯示在肌肉中將游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺）_紫 杉醇（MW= 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)比較的藥 物蓄積研究結(jié)果的圖表。
[0025] 圖8顯示例示48小時周期內(nèi)由腎排泄的游離紫杉醇（PTX)和聚-(γ-L-谷氨 酰基-谷氨酰胺）_紫杉醇（MW= 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35)百分比的柱狀圖表。
[0026] 圖9顯示例示48小時周期內(nèi)由糞便排出的游離紫杉醇（PTX)和聚_( γ -L-谷氨 ?；?谷氨酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (pgga7QK-ptx35)百分比的柱狀圖表。
[0027] 圖10顯示例示在B16黑色素瘤模型中Abraxane?和聚-U-L-谷氨?；?谷氨 酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 抗腫瘤活性的圖表。
[0028] 圖11顯示例示在B16黑色素瘤模型中Abraxane?和聚-U-L-谷氨?；?谷氨 酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 體重下降百分比的圖表。
[0029] 圖12顯示例示在人類非小肺癌模型中Abraxane?和聚-U-L-谷氨?；?谷氨 酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 抗腫瘤活性的圖表。
[0030] 圖13顯示例示在人類非小肺癌模型中Abraxane?和聚-U -L-谷氨?；?谷氨 酰胺）_紫杉醇（MW = 70k，紫杉醇在聚合物結(jié)合物中的重量百分比=35% ) (PGGA7QK-PTX35) 體重下降百分比的圖表。
[0031] 圖14例不制備聚_( Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺）的反應流程圖。
[0032] 圖15例示制備PGGA-PTX的常規(guī)反應流程圖。
[0033] 優(yōu)選實施方案詳述
[0034] 除非另外的定義，本文所用的所有技術和科學術語具有如本領域技術人員通常理 解的相同含義。除非另外規(guī)定，本文引用的所有專利、申請、公布的申請和其它出版物以引 用的方式整體并入本文。如果本文的術語存在多個定義，除非另外規(guī)定，以該部分的那些為 準。
[0035] 術語"聚合物結(jié)合物"以其通常的意思在本文中使用，因此包括與諸如PTX的一種 或多種類型生物活性藥劑或藥物連接的聚合物。例如，PGGA-PTX為其中PGGA與紫杉醇連 接的聚合物結(jié)合物。聚合物（例如，PGGA)可以直接與其它物質(zhì)（例如，PTX)連接并且可以 通過連接基團連接。連接基團可以為諸如酯鍵或酰胺鍵的較小的化學部分，或者可以為諸 如燒基酯鍵或環(huán)氧燒鍵（alkylene oxide linkage)的較大化學部分。
[0036] 術語"聚合物"以其通常的意思在本文中使用，因此包括具有各種分子構(gòu)造的均聚 物和共聚物。例如PGGA可以為其中實質(zhì)上所有重復單元為γ-L-谷氨?；?谷氨酰胺重 復單元的均聚物，或者其中大部分重復單元（例如，大于50摩爾％，優(yōu)選大于70摩爾％，更 優(yōu)選大于90摩爾％ )為γ-L-谷氨?；?谷氨酰胺重復單元的共聚物。某些或所有PGGA 的重復單元可以為鹽的形式，例如如在圖14-15中例示的鈉鹽。因此本文所指的PGGA將被 本領域那些技術人員理解為不僅包括PGGA的酸形式而且包括其中某些或所有重復單元為 鹽形式的PGGA的形式。
[0037] 某些實施方案提供使用聚合物結(jié)合物治療癌癥的方法。概括而言，這樣的方法 涉及識別患有癌癥的個人，所述癌癥選自肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌。這樣的識別 可以通過諸如涉及已知方法的臨床診斷。在優(yōu)選實施方案中，將在本文被稱為PGGA-PTX 的包含PGGA和紫杉醇的聚合物結(jié)合物以治療癌癥的有效量給予個人。在某些實施方案 中，PGGA-PTX中PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000并且基于PGGA-PTX的總重量， PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約20 %至約50 %。例如，在例示的實施方案中，PGGA的 分子量為約70, 000和/或PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。
[0038] 本文公開了癌癥藥物遞送技術上的顯著進展。在實施方案中，技術能夠克服一種 或多種上述問題，例如增強抗癌藥劑的遞送。本發(fā)明不受操作理論的束縛，但應當認為該技 術通過諸如增強滲透性和/或保留機理的一種或多種機理克服了這樣的問題。一種代表性 藥物遞送組合物包括其中PGGA的分子量為大約70, 000并且聚合物結(jié)合物中紫杉醇重量百 分比為約35 %的PGGA-PTX，其在本文可以被稱為PGGA7QK-PTX35。本文所述的PGGA-PTX組 合物能夠例如如圖14和15例示的、例如經(jīng)由酯鍵通過將PTX結(jié)合至PGGA來制備。形成 PGGA-PTX的其它詳情在題為聚谷氨酸-氨基酸結(jié)合物和方法的編號為2007-0128118的美 國公開中描述，其以引用的方式整體并入本文，并且特別地用于描述這樣的聚合物結(jié)合物 和制備并使用它們的方法。在某些實施方案中，在含水的環(huán)境下，PGGA-PTX自發(fā)地形成納 米顆粒。能夠通過靜脈注射將PGGA-PTX組合物方便地給藥。
[0039] 能夠通過本領域已知的技術識別患有癌癥的個人。例如，能夠通過本領域已知的 癌癥標志基因的表達譜來識別患有特殊癌癥的個人。組織特定癌癥標志基因的表達譜能夠 使用從肺組織、皮膚組織、腎組織、肝組織和/或脾組織獲得的組織來完成。根據(jù)本領域已 知的方法，能夠選擇組織特定癌癥標志基因。除了使用表達譜或者不使用表達譜以外，能夠 使用本領域技術人員已知的臨床方法和程序來識別患有癌癥的個人以診斷肺癌、皮膚癌、 腎癌、肝癌或脾癌。
[0040] PGGA-PTX可以通過口服途徑或非口服途徑給藥，優(yōu)選通過非口服途徑。例如， 在某些實施方案中，通過諸如靜脈內(nèi)注射將PGGA-PTX給予個人。在某些實施方案中，將 PGGA-PTX局部給藥至肺、皮膚、腎、肝和/或脾。
[0041] 在某些實施方案中，將PGGA-PTX單獨給予人類患者。在其它實施方案中，以其中 PGGA-PTX與諸如稀釋劑、適當?shù)妮d體和/或賦形劑的至少一種適合藥用的成分混合的藥物 組合物的形式給予PGGA-PTX。例如，藥物組合物可以以可注射液體的形式提供。
[0042] 適合特殊患者的PGGA-PTX的治療有效量取決于患者的表征，癌癥進展的階段和 患者患有的癌癥的類型。如果已經(jīng)診斷出患者患有肺癌、腎癌、肝癌和/或脾癌，則可以以 約40mg PTX當量/kg至約550mg PTX當量/kg的劑量將PGGA-PTX方便地給予個人。如果 已經(jīng)診斷出患者患有黑色素瘤，貝IJ可以以約40mg PTX當量/kg至約345mg PTX當量/kg的 劑量將PGGA-PTX方便地給予個人。
[0043] 在某些實施方案中，提供包含PGGA-PTX的藥物組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PGGA的分子量 和PGGA-PTX中PTX的量影響遞送特征，并由此影響PGGA-PTX的療效。PGGA-PTX中PGGA的 分子量優(yōu)選為約50, 000至約100, 000并且基于PGGA-PTX的總重量，PGGA-PTX中紫杉醇的 重量百分比優(yōu)選為約20%至約50%。在某些實施方案中，PGGA的分子量為約70, 000。在 其它實施方案中，PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。在其它實施方案中，PGGA的 分子量為約70, 000,并且PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比為約35%。
[0044] 藥物纟目合物
[0045] 術語"藥物組合物"是指本文公開的化合物（例如，PGGA-PTX)與諸如稀釋劑、賦形 劑和/或載體的其它化學組分的混合物。藥物組合物會促進化合物給藥至生物體中。給予 化合物的多種技術在本領域已存在，其包括但不限于口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給 藥。
[0046] 術語"載體"是指促進化合物并入細胞或組織中的化合物。例如，二甲基亞砜 (DMS0)是通常利用的載體，因為其促進許多有機化合物攝取進入生物體的細胞或組織。
[0047] 術語"稀釋劑"是指在水中稀釋的化合物，其將溶解有益化合物（例如， PGGA-PTX)，并且穩(wěn)定化合物的生物活性形式。本領域利用溶解于緩沖溶液的鹽作為稀釋 齊U。一種常規(guī)使用的緩沖溶液為磷酸鹽緩沖鹽水，因為其模擬人類血液的鹽環(huán)境。由于緩 沖鹽能夠以低濃度控制溶液的pH，緩沖的稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術語"生理 學上可接受的"是指未消除化合物生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。
[0048] 在某些實施方案中，提供本文公開的化合物（例如，其包含的聚合物結(jié)合物和/或 藥劑）的前藥、代謝產(chǎn)物、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、多晶型物和藥物可接受的鹽。 [0049] 術語"藥物可接受的鹽"是指不會引起被給藥的生物體顯著刺激，并且不會消除化 合物生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在某些實施方案中，鹽為化合物的酸加成鹽。通過將 化合物與諸如氫鹵酸（例如，鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸反應能夠獲得藥 物鹽。通過將化合物與諸如脂族酸或芳香羧酸或磺酸的有機酸反應也能夠獲得藥物鹽，所 述有機酸例如為乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺 酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。通過將化合物與堿反應形成鹽也能夠獲得藥物鹽，所述 鹽例如為銨鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽，諸如二環(huán)己基 胺、N-甲基-D-葡糖胺、三羥甲基甲胺、烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺的有機堿鹽， 以及化合物與諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸形成的鹽。
[0050] 如果藥物制劑的制造涉及將藥物賦形劑與鹽形式的活性成分直接混合，則可以期 望使用非堿性藥物賦形劑，即酸性或中性賦形劑。
[0051] 在各種實施方案中，本文公開的化合物（例如，PGGA-PTX)能夠單獨使用，與本文 公開的其它化合物聯(lián)合使用，或與本文公開的在治療領域具有活性的一種或多種其它試劑 聯(lián)合使用。
[0052] 在其它方面，本公開涉及藥物組合物，其包含一種或多種生理學上可接受的表面 活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質(zhì)和包衣助劑或它們的組合；和本文 公開的化合物（例如，PGGA-PTX)。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥物領域眾所 周知，并且在諸如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制藥科學）第18版， Mack Publishing Co.，Easton, PA(1990)中描述，其以引用的方式整體并入本文。在藥物組 合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甜味劑、香料、芳香劑等。例如，可以添加苯甲酸鈉、 抗壞血酸和對羥基苯甲酸酯作為防腐劑。此外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施 方案中，可以使用醇、酯、硫酸化脂族醇等作為表面活性劑；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀 粉、結(jié)晶纖維素、甘露醇、輕質(zhì)無水娃酸鹽、錯酸鎂、甲娃酸錯鎂（magnesium methasilicate aluminate)、合成硅酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等作為賦形劑；可 以使用硬脂酸鎂、滑石、硬化油等作為光滑劑；可以使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大 豆油作為懸浮劑或潤滑劑；可以使用作為諸如纖維素或糖的碳水化合物衍生物的鄰苯二甲 酸醋酸纖維素酯，或作為聚乙烯衍生物的乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物作為懸浮劑；并且 可以使用諸如鄰苯二甲酸酯等的增塑劑作為懸浮劑。
[0053] 本文所述PGGA-PTX能夠單獨給予人類患者，或者如在聯(lián)合治療中以PGGA-PTX 與其它活性成分混合的藥物組合物形式給予人類患者，或者以PGGA-PTX與適當?shù)妮d體或 賦形劑混合的藥物組合物形式給予人類患者?？梢栽?Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏制藥科學）"Mack Publishing Co·, Easton, PA，第 18 版，1990 中找到 用于制劑和給藥的技術。
[0054] 給藥的適當途徑可以例如包括經(jīng)口、直腸、粘膜、局部或腸內(nèi)給藥；腸胃外遞送包 括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接腦室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射?；衔?(例如，PGGA-PTX)還能夠以緩釋或控釋劑型給藥，包括長效注射、滲透泵、丸劑、透皮（包括 電轉(zhuǎn)運）貼等用于以預定的速率長期和/或定時的脈沖給藥。
[0055] 本文所述藥物組合物可以以自身已知的方式來制造，例如通過常規(guī)的混合、溶解、 制粒、包糖衣、水飛、乳化、包封、包埋（entrapping)或壓片方法?？梢砸猿Ｒ?guī)的方式使用包 含賦形劑和助劑的一種或多種生理學上可接受的載體制成藥物組合物，所述賦形劑和助劑 促進活性化合物加工為能夠藥物使用的制劑。適當?shù)闹苿┤Q于選擇的給藥途徑。任何已 知的技術，載體和賦形劑可以如本領域所理解的那樣適當?shù)厥褂?；例如在以上Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏制藥科學）中。
[0056] 可注射藥物能夠以常規(guī)形式來制備，或者作為液體溶液或懸浮液，注射前適于在 液體中形成溶液或懸浮液的固體形式，或者作為乳液。適當?shù)馁x形劑例如為水、鹽水、右旋 糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。此外，如果期望，可注射的藥 物組合物可以包含少量無毒輔助物質(zhì)，例如潤濕劑、pH緩沖劑等。生理學上相容的緩沖劑包 括但不限于Hank's溶液，Ringer' s溶液或生理學上緩沖鹽。如果期望，可以利用吸收增強 劑（例如，脂質(zhì)體）。對于透粘膜給藥，可以將適合透過屏障的滲透劑用于制劑。用于例如 通過推注注射或連續(xù)輸注的腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶 液。此外，活性化合物的懸浮液可以作為適當?shù)挠蜖钭⑸鋺腋∫簛碇苽?。適當?shù)挠H脂性溶 劑或介質(zhì)包括脂肪油，例如芝麻油或其它有機油，例如大豆、葡萄柚或杏仁油，或者合成的 脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。含水注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度 的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可以包含增加化合物 溶解度的適當穩(wěn)定劑或藥劑以制備高濃度溶液。用于注射的制劑可以以單位劑型存在，例 如具有添加防腐劑的安瓿或多劑量容器。組合物可以采用油性或水性介質(zhì)的例如懸浮液、 溶液或乳液的形式，并且可以包含諸如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑的配方藥劑?；蛘撸钚猿?分可以為使用之前由諸如無菌無熱原的水的適當介質(zhì)進行構(gòu)造的粉末形式。
[0057] 對于口服給藥，通過將活性化合物（例如，PGGA-PTX)與本領域眾所周知的藥物可 接受的載體組合能夠容易地制成化合物。這樣的載體能夠使制成片劑、丸劑、糖衣丸劑、膠 囊劑、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、懸浮劑等的本發(fā)明的化合物用于待治療患者的口服攝入。 口服使用的藥物制劑能夠如下獲得：將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨所得混 合物；并且在添加適當?shù)闹鷦┖蠹庸ゎw粒混合物，如果期望，獲得片劑或糖衣丸核。適當?shù)?賦形劑特別為諸如糖的填充劑，所述糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑例 如諸如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。如果期望，可以添加崩解劑，例如交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。為糖衣丸核提供適當?shù)陌?。為了該?的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆 凝膠（carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆用溶液和適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑的混 合物?？梢詫⑷玖匣蛏靥砑又疗瑒┗蛱且峦璋轮幸杂糜谧R別或者表征活性化合物劑量 的不同組成。為了該目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚 乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液和適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑 的混合物?？梢詫⑷玖匣蛏靥砑又疗瑒┗蛱且峦璋轮幸杂糜谧R別或者表征活性化合物 劑量的不同組成。
[0058] 能夠口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入契合膠囊以及由明膠和諸如甘 油或山梨糖醇的增塑劑制成的柔軟密封的膠囊。推入契合膠囊能夠包含與諸如乳糖的填充 齊U、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成 分。在軟膠囊劑中，活性化合物可以溶解于或懸浮于適當?shù)囊后w中，例如脂肪油、液體石蠟 或液態(tài)聚乙二醇。此外，可以添加穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑的劑量應當為適合這 樣給藥的劑量。
[0059] 為了頰給藥，組合物可以采用以常規(guī)方式制成的片劑或錠劑的形式。
[0060] 為了通過吸入給藥，本發(fā)明使用的化合物使用適當?shù)耐七M劑以氣溶膠噴霧方式從 加壓包裝或噴霧器中方便地遞送，所述推進劑例如為二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、二氧化碳或其它適當氣體。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥門來確定劑量單 位以遞送計量的量?？梢詫⒅T如用于吸入器或吹藥器的明膠的膠囊和藥筒制成包含化合物 和諸如乳糖或淀粉的適當粉末基質(zhì)的粉末混合物。
[0061] 本文還公開了藥物領域眾所周知的用于包括眼內(nèi)、鼻內(nèi)和耳內(nèi)遞送用途的 各種藥物組合物。在本領域中，用于這些用途的適當滲透劑在本領域通常是已知 的。用于眼內(nèi)遞送的藥物組合物包括諸如眼藥水的水溶性形式或結(jié)冷膠（Shedden et al·，Clin. Ther·，23(3):440-50(2001))或水凝膠（Caner et al.，0phthalmolog ica210(2) :101-3(1996))形式的活性化合物的含水眼用溶液；眼用軟膏；懸浮型滴 眼液，例如懸浮于液體載體培養(yǎng)基中的包含微球藥物的小聚合物顆粒（Joshi，A.，J Ocul.Pharmacol，10(1) :29-45 (1994))、脂溶性制劑（Aim et al·，Prog. Clin.Biol. Res. ,312:447-58 (1989))和微球（Mordenti, Toxicol. Sci, 52 (1):101-6 (1999));和眼用 膜劑。所有上述參考文獻以引用的方式整體并入本文。為了穩(wěn)定并舒適，這樣適當?shù)乃幬?制劑最通常并優(yōu)選地制成無菌、等張并緩沖的。用于鼻內(nèi)遞送的藥物組合物還可以包括 滴劑和噴霧劑，其通常制備為在多個方面模擬鼻分泌物以確保保持正常纖毛作用。如在 Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明登氏制藥科學），第 18 版，Mack Publishing Co.，Easton, PA(1990)中所公開的，其以引用的方式整體并入本文，并被本領域技術人員所 熟知，適當?shù)闹苿┩ǔ２?yōu)選為等張、輕微緩沖以保持pH為5. 5至6. 5,并且最通常并且優(yōu) 選地包括抗菌防腐劑和適當?shù)乃幬锓€(wěn)定劑。用于耳內(nèi)遞送的藥物制劑包括耳內(nèi)局部應用的 懸浮液和軟膏。用于這樣的耳內(nèi)制劑的常規(guī)溶劑包括甘油和水。
[0062] 化合物還可以制成諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸組合物，例如包含諸如可可油或 其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。
[0063] 除了前述制劑以外，化合物還可以制成長效制劑?？梢酝ㄟ^植入（例如皮下或肌 肉內(nèi)）或通過肌肉內(nèi)注射來給予這樣的長效制劑。因此，例如可以用適當?shù)木酆闲曰蚴杷?性材料（例如作為可接受油中的乳劑）或離子交換樹脂制成化合物，或者制成微溶衍生物， 例如制成微溶的鹽。
[0064] 對于疏水性化合物，適當?shù)乃幬镙d體可以為包含芐醇、非極性表面活性劑、水溶性 有機聚合物和水相的共溶劑體系。使用的常規(guī)共溶劑體系為vro共溶劑體系，其為3 % w/v 芐醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80?和65% w/v聚乙二醇300的溶液，并用無 水乙醇補足體積。自然地，可以顯著地變化共溶劑體系的比例而不破壞其溶解度和毒性特 征。而且，共溶劑組分本身可以變化：例如可以使用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山 梨醇酯80? ;聚乙二醇部分的大小可以變化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例 如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以取代右旋糖。
[0065] 或者，可以使用其它遞送體系用于疏水性藥物化合物。脂質(zhì)體和乳劑是用于疏水 性藥物的遞送介質(zhì)或載體眾所周知的實例。還可以使用諸如二甲基亞砜的某些有機溶劑， 盡管通常以較高毒性為代價。此外，可以使用緩釋體系遞送化合物，例如包含治療藥劑的固 體疏水性聚合物的半透過性基體。已經(jīng)確定了各種緩釋材料并且為本領域技術人員所熟 知。根據(jù)它們的化學性質(zhì)，緩釋膠囊可以使化合物釋放持續(xù)幾小時或幾周直至超過100天。 根據(jù)治療藥劑的化學性質(zhì)和生物學穩(wěn)定性，可以使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。
[0066] 可以使用那些本領域技術人員眾所周知的技術給予旨在細胞內(nèi)給藥的藥劑。例 如，這樣的藥劑可以包封入脂質(zhì)體中。脂質(zhì)體成形時，存在于水溶液中的所有分子并入水性 內(nèi)部。脂溶性內(nèi)容物均被保護而不受外界微環(huán)境的影響，因為脂質(zhì)體與細胞膜熔合，并有效 地遞送至細胞質(zhì)?？梢杂媒M織-特定的抗體涂覆脂質(zhì)體。脂質(zhì)體將被靶向并被期望的器官 選擇性吸收?；蛘?，小的疏水性有機分子可以直接細胞內(nèi)給藥。
[0067] 額外的治療或診斷劑可以并入藥物組合物中?；蛘呋蛄硗?，藥物組合物可以與其 它組合物結(jié)合，所述其它組合物包含其它治療或診斷劑。
[0068] 給藥方法
[0069] 可以通過任何適當?shù)姆绞綄⒒衔锘蛩幬锝M合物給予患者。給藥方法的非限制性 實例包括但不限于：(a)通過口服途徑給藥，該給藥包括以膠囊劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑、 糖漿劑或其它這樣的形式給藥；(b)通過非口服途徑給藥，例如直腸、陰道、尿道內(nèi)、眼內(nèi)、 鼻內(nèi)或耳內(nèi)，該給藥包括作為水溶性懸浮液、油狀制劑等或作為液滴、噴霧、栓劑、藥膏、軟 膏等的給藥；(c)經(jīng)由注射、皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨 內(nèi)等的給藥，包括輸液泵遞送；（d)諸如通過直接在腎或心臟區(qū)域注射的局部給藥，例如通 過長效植入；以及（e)局部給藥；本領域技術人員認為適當?shù)膶⒒钚曰衔锱c活組織接觸 的方法。
[0070] 適合給藥的藥物組合物包括其中包含有效地實現(xiàn)其期望用途量的活性成分（例 如，PTX)的組合物。劑量所需要的本文公開的化合物的治療有效量將取決于考慮中的給藥 途徑，包括被治療人類的動物類型，和特定動物的身體特征。能夠調(diào)節(jié)劑量以實現(xiàn)期望的作 用，但劑量將取決于這樣的因素，如體重、飲食、協(xié)同用藥和本領域技術人員認可的其它因 素。更具體地，治療有效量意味著有效地防止、減輕或改善疾病癥狀或延長被治療個體存活 的化合物的量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力范圍內(nèi)，特別是考慮到本 文提供的詳細公開內(nèi)容。
[0071] 對于本領域技術人員來說是顯而易見的，給予的有用的體內(nèi)劑量和給藥的特殊方 式將根據(jù)年齡、體重和治療的哺乳動物的物種，使用的特殊化合物和使用的這些化合物的 特定用途來改變。能夠通過本領域技術人員使用常規(guī)的藥理學方法來確定有效劑量水平， 其為實現(xiàn)期望結(jié)果所必需的劑量水平。通常地，產(chǎn)品的人類臨床應用從較低劑量水平開始， 不斷增加劑量水平直至實現(xiàn)期望的作用?；蛘撸ㄟ^使用已確定的藥理學方法的本方法能 夠使用體外可接受的研究來確定被識別的組合物的有效劑量和給藥途徑。
[0072] 在非人類動物研究中，潛在產(chǎn)品的應用從較高劑量水平開始，不斷降低劑量水平 直至不再實現(xiàn)期望的作用或不良副作用消失。根據(jù)期望的作用和治療適應癥，劑量可以范 圍更廣。通常，劑量可以為約l〇ug/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選為約100ug/kg體重至 10mg/kg體重?；蛘撸绫绢I域技術人員所理解的，可以基于并根據(jù)患者的表面積來計算劑 量。
[0073] 鑒于患者的情況，每一位醫(yī)生能夠選擇用于本發(fā)明藥物組合物的準確劑型、給 藥途徑和劑量（參見例如，F(xiàn)ingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療的藥理學基礎）"，其以引用的方式整體并入本文，特別參考第一章第 一頁）。通常，給予患者的組合物的劑量范圍可以為約0. 5mg/kg患者體重至1000mg/kg患 者體重。根據(jù)患者的需要，在一天或多天期間，提供的劑量可以為單獨劑量或兩種以上的多 個劑量。在其中為了至少某些條件已經(jīng)確定化合物人類劑量的情況下，本發(fā)明將使用那些 相同的劑量，或者為已確定的人類劑量的約〇. 1%至500%，更優(yōu)選為約25%至250%的劑 量。其中未確定人類劑量，這將是新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的問題，適合的人類劑量能夠從源自 體外或體內(nèi)研究的ED 5Q或ID5Q值或者其它適當?shù)闹低评沓鰜?，如通過動物中毒性研究和療 效研究所限定的值來推測。
[0074] 應當指出由于毒性或器官功能障礙，主治醫(yī)生將知道如何和什么時候停止、中斷 或調(diào)整給藥。相反地，如果臨床反應不充分（排除毒性），主治醫(yī)生還將知道調(diào)整治療至較 高水平。受關注的失調(diào)的管理中給藥劑量的等級將隨著治療情況的嚴重性和給藥途徑來改 變。情況的嚴重性可以例如部分地通過標準的預后評估方法來評價。而且，劑量和設想的 劑量頻率也將根據(jù)年齡、體重和每個患者的反應來改變。與上述討論的相類似，方案可以用 于獸藥。
[0075] 盡管準確的劑量將基于一種種藥物（drug-by-drug)來確定，在大多數(shù)情況下，能 夠形成關于劑量的某些概括。用于成年人類患者的每日給藥方案可以例如為每一活性成分 0· lmg至2000mg的口服劑量，優(yōu)選為lmg至500mg，例如5mg至200mg。在其它實施方案中， 使用的每一活性成分的靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)的劑量為〇. 〇lmg至lOOmg，優(yōu)選為0. lmg至 60mg，例如為lmg至40mg。在以藥物可接受的鹽給藥的情況下，劑量可以以游離堿來計算。 在某些實施方案中，組合物給藥為每天1次至4次。或者，可以通過持續(xù)的靜脈注射來給予 本發(fā)明的組合物，優(yōu)選每一活性成分的劑量為每天高達l〇〇〇mg。如本領域技術人員所理解 的，在某些情況下，必須以超過或者甚至遠超過以上規(guī)定的優(yōu)選的劑量范圍的量給予本文 公開的化合物，從而有效地并且積極地治療特殊的侵蝕性疾?。╝ggressive disease)或感 染。在某些實施方案中，將化合物給藥持續(xù)治療一段時間，例如一周以上或數(shù)月或數(shù)年。
[0076] 給藥的量和間隔可以單獨地調(diào)整以提供足以保持調(diào)節(jié)作用或最低有效濃度（MEC) 的活性部分的血漿水平。MEC將隨每一化合物而改變但能夠從體外數(shù)據(jù)中估計出來。實現(xiàn) MEC所需要的劑量將取決于個體特征和給藥途徑。然而，HPLC測定或生物測定能夠用于確 定血漿濃度。
[0077] 給藥間隔還能夠使用MEC值來確定。應當使用方案將組合物給藥，所述方案會保 持血漿水平高于MEC、持續(xù)時間的10%至90%，優(yōu)選為30%至90%，并且最優(yōu)選為50%至 90%。
[0078] 在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關。
[0079] 給予的組合物的量可以取決于被治療的主體、主體體重、痛苦的嚴重性、給藥方式 和處方醫(yī)生的判斷。
[0080] 能夠使用已知的方法來評價本文公開的化合物（例如，其所包含的聚合物結(jié)合物 和/或藥劑）的療效和毒性。例如，可以通過針對諸如哺乳動物并且優(yōu)選人類細胞系的細 胞系測定體外毒性來確定共享某些化學部分的特殊化合物或化合物子集的毒性。這樣的研 究的結(jié)果通常預言了諸如哺乳動物或者更具體的人類的動物中的毒性。或者，諸如小鼠、大 鼠、兔或猴的動物模型中特殊化合物的毒性可以使用已知的方法來測定。特殊化合物的療 效可以使用諸如體外方法、動物模型或人類臨床試驗的若干公認的方法來確定。公認的體 外模型幾乎存在于情況的每一等級，所述情況包括但不限于癌癥、心血管疾病和各種免疫 功能障礙。類似地，可接受的動物模型可以用于確定治療這樣情況的化合物的療效。當選 擇模型以確定療效時，通過現(xiàn)有技術的指導熟練的技工能夠選擇適當?shù)哪Ｐ?、劑量和給藥 途徑以及方案。自然地，人類臨床試驗還能夠用于確定化合物在人類中的療效。
[0081] 如果期望，組合物可以存在于包裝或分配裝置中，所述裝置可以包含含有活性成 分的一種或多種單位劑型。包裝可以例如包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配 裝置可以附有給藥說明書。包裝或分配器還可以以藥物制造、使用或銷售的政府監(jiān)管機構(gòu) 規(guī)定的方式附有與容器有關的注意事項，所述注意事項反映用于人類或獸醫(yī)給藥的藥物的 形式被機構(gòu)所認可。這樣的注意事項例如可以是由美國食品及藥品管理局批準的關于處方 藥物的標號（labeling),或者批準的產(chǎn)品插入（product insert)。還可以制備包含于可相 容藥物載體中制成的本發(fā)明化合物的組合物，將其置于適當容器并標注用于指定情況的治 療。
[0082] 可以基于藥物組合物的最大耐受劑量調(diào)整給藥的量。例如，PGGA-PTX的MTD能夠 在無腫瘤和有腫瘤的裸小鼠中評價。PGGA-PTX的治療效果能夠在人類NSCLC(NCI-H460) 異種移植模型中評價并且與Abraxane?比較。PGGA-PTX的優(yōu)選制劑易溶于鹽水（50mg/ ml)。如在以下實施例中所例示的，在它們各自的MTD或相應的劑量水平（P = 0.008)下， 與Abraxane?相比，用PGGA7QK-PTX35(q7dx2,靜脈注射）多次注射的治療證明了較高的抗 腫瘤活性。此外，與Abraxane?相比，PGGA 7QK-PTX35引起136%的腫瘤生長延緩（TCD)。這 些觀察表明PGGA-PTX (優(yōu)選地PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000并且PTX重量百分 比為約20%至約50%)能夠提供其它抗癌藥物遞送體系遇到的毒性問題的解決辦法。而 且，PGGA-PTX能夠考慮到在動物中藥物較高劑量的遞送，這能夠?qū)е螺^好的抗癌治療效果。
[0083] 在以下實施例中，以40mg PTX當量/kg的劑量將[3H]PGGA7(IK-[3H]PTX 35靜脈內(nèi)推 注注射給藥至承受皮下NCI-H460肺癌異種移植的小鼠中。以大于340小時的間隔收集主 要器官的血漿、腫瘤和樣品。通過液閃計數(shù)定量在血漿和消化組織樣品中的[ 3H]-PTX。使 用非房室模型并使用WinNonlin軟件評估藥代動力學參數(shù)。
[0084] 圖1和2為分別例示將PGGA7(IK-PTX35和游離紫杉醇（PTX)進行比較的血漿和腫瘤 研究結(jié)果的圖表。在血漿中，[ 3H]PGGA7QK-PTX35和[3H]PTX的AUC last分別為3, 454 μ g-h/ml 和146 μ g-h/ml，同時Cmax值分別為517 μ g/ml和60 μ g/ml。因此，以當量PTX的劑量使用 的 PGGA7(IK-PTX35 的 AUClast 增加了 23. 6 倍并且 Cmax 增加了 8. 5 倍。[3H]PGGA7(IK-PTX35 的平均 消除半衰期為296小時而[3H]PTX為59. 9小時。此外，[3H]PGGA7(IK-PTX35和[3H]PTX均迅速 地分布于良好灌注的組織中。在腫瘤組織中，[ 3H]PTX的AUClast分別為 2, 496 μ g-h/ml 和 323 μ g-h/ml，同時 Cmax 值為 17 μ g/ml 和 8. 3 μ g/ml。因此，在腫瘤中，以 當量PTX的劑量使用的PGGA7(IK-PTX35的AUC last增加了 7. 7倍并且Cmax增加了 2. 1倍。腫瘤 組織中[3H]PGGA7(IK-PTX3jP [3H]PTX的消除半衰期分別為107小時和51小時。此外，[3H] PGGA7(ik-PTX35 和[3H]PTX 的分布容積分別為 48976mL/kg 和 23167mL/kg。表 1 和 2 概述了 [3!1]?66~(*^^\5和[3H]PTX的血漿及腫瘤藥物代謝動力學。
[0085] 表1-血槳藥物代謝動力學
[0086]
【權(quán)利要求】
1. 治療癌癥的方法，其包括： 識別患有癌癥的個人，所述癌癥選自肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌和脾癌；以及 將聚合物結(jié)合物以有效治療所述癌癥的量給予所述個人； 其中所述聚合物結(jié)合物包含聚-(Y-L-谷氨酰基-谷氨酰胺）（PGGA)和紫杉醇（PTX); 其中所述PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000 ;并且 其中基于所述聚合物結(jié)合物的總重量，所述聚合物結(jié)合物中紫杉醇的重量百分比為約 20%至約 50%。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述PGGA的分子量為約70, 000。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物結(jié)合物中紫杉醇的重量百分比為約 35%。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物結(jié)合物中所述PGGA的分子量為約 70, 000,并且所述聚合物結(jié)合物中紫杉醇的重量百分比為約35%。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中通過注射將所述聚合物結(jié)合物 給予所述個人。
6. 如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中將所述聚合物結(jié)合物局部給予 肺、皮膚、腎或脾。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中以具有至少一種選自稀釋劑、載 體和賦形劑的適合藥用的成分的混合物給予所述聚合物結(jié)合物。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中已經(jīng)診斷出所述個人患有黑色 素瘤，并且以約40mg PTX當量/kg至約345mgPTX當量/kg的劑量將所述聚合物結(jié)合物給 予所述個人。
9. 如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中已經(jīng)診斷出所述個人患有肺癌、 腎癌、肝癌和脾癌中的至少一種，并且其中以約40mg PTX當量/kg至約550mg PTX當量/kg 的劑量將所述聚合物結(jié)合物給予所述個人。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中已經(jīng)通過從至少一種組織獲得 的癌癥標志基因的表達譜識別出患有癌癥的所述個人，所述組織選自肺組織、皮膚組織、腎 組織、肝組織和脾組織。
11. 藥物組合物，其包含聚-(Y-L-谷氨酰基-谷氨酰胺）（PGGA)和紫杉醇（PTX)聚合 物結(jié)合物，其中所述PGGA的分子量為約50, 000至約100, 000,并且基于所述聚合物結(jié)合物 的總重量，所述聚合物結(jié)合物中PTX的重量百分比為約20%至約50%。
12. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述聚合物結(jié)合物中，PTX的重量百分比為 約 35%。
13. 如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，其中所述PGGA的分子量為約70, 000。
14. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求11至13中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物和至少 一種選自賦形劑、載體和稀釋劑的藥物可接受的成分。
15. 如權(quán)利要求11至14中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其為可注射液體的形式。
【文檔編號】A61P35/00GK104096236SQ201410283412
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2008年3月6日
【發(fā)明者】王興和, 趙剛, 桑·范, 俞磊, 馮中靈 申請人:日東電工株式會社