β-欖香烯14位衍生物及其治療動(dòng)脈粥樣硬化的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類β-欖香烯14-位衍生物(I)或(II)，其中R1和R2的定義同說明書，本發(fā)明還公開了這些β-欖香烯14-位衍生物的制備方法及其在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的應(yīng)用。
【專利說明】β -欖香烯14位衍生物及其治療動(dòng)脈粥樣硬化的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類β -欖香烯14-位衍生物，本 發(fā)明還公開了這些β -欖香烯14-位衍生物的制備方法及其在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病包括冠狀動(dòng)脈性疾病和卒中，是全球主要的致死性疾病，近年來隨 著人們生活水平的不斷提高和飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率有逐年上升趨勢，據(jù)報(bào)道每年有 一億六千七百萬人死于心血管病，AS是心腦血管事件發(fā)生的共同的病理生理基礎(chǔ)，是引起 心腦血管疾病和死亡的一個(gè)重要因素。近年來研究表明，AS的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有著密 切關(guān)系，AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓、吸煙等都會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、 血管平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生過量氧自由基（R0S)，而這些R0S參與動(dòng)脈粥樣硬化從脂紋病變到 斑塊破裂的整個(gè)發(fā)展過程，并介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞功能改變 及損傷，同時(shí)又促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。因此尋找新型的針對性強(qiáng)的抗氧化劑仍然是防治動(dòng)脈粥 樣硬化的首要任務(wù)。
[0003] β -欖香烯，是欖香烯的主要活性成分，研究已表明，β -欖香烯具有抗氧化損傷 作用，具有潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。但是目前關(guān)于β_欖香烯衍生物在治療動(dòng)脈粥樣 硬化方面的研究卻鮮有報(bào)道，因此通過對β -欖香烯結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，尋找新型的抗氧化損 傷作用明顯的先導(dǎo)化合物對治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病具有重要的意義。
[0004] 鑒于β -欖香烯結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，對其衍生化修飾時(shí)，單取代β -欖香烯的13位和14 位衍生物由于極性相近，特別是14-位衍生物含量較13-位衍生物低得多，通過單純的柱層 析很難分別分離得到，因而科研工作者之前的研究主要集中在β -欖香烯的13位衍生物的 修飾。但是，為了探究β-欖香烯的14-位衍生物是否仍然具有抗氧化活性，進(jìn)而起到抗動(dòng) 脈粥樣硬化作用，同時(shí)進(jìn)一步分析β -欖香烯的構(gòu)效關(guān)系，我們通過HPLC制備分離的方法， 對13-β-欖香醇和14-β-欖香醇進(jìn)行了成功分離（所占比例約為5:1)，并以14-β-欖香 醇為先導(dǎo)物首次合成制備了系列β -欖香烯14位羧酸和酯類衍生物，并揭示了其在抗氧化 損傷，進(jìn)而在治療動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一種用β -欖香烯為原料制備β -欖香烯14位羧酸或酯類衍生物， 藥理學(xué)研究表明本發(fā)明的衍生物在抗氧化以及治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中具有一定功 效。本發(fā)明提供了一系列具有通式（I)或（II)結(jié)構(gòu)特性的化合物的制備方法，通式（I)或 (II)拓展了此類衍生物結(jié)構(gòu)特征和結(jié)構(gòu)范圍。并進(jìn)一步提供其中的抗氧化損傷作用優(yōu)異， 具有潛在治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病效果的化合物。
[0006] 本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)或（II)的化合物或其藥學(xué)上可藥用鹽：
其中R1表示羧基、任意取代的c6_1(l芳基或C4_ 9芳雜環(huán)基，雜原子選自N、0或S，所述取 代基選自鹵素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基或(V3烷氧基； R2表示任意取代的1，2-苯二基、1，3-苯二基、1，4-苯二基、1，8-萘二基或2, 6-萘二 基，所述取代基選自齒素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基、(V 3烷氧基； R2 還表示-(CH2) n-，其中 η = 0-10、- (CH2) a-CHX- (CH2)b-，X 選自 C卜3 直鏈烷烴、-(CH2) a-(CH = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CCH3 = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CH = CCH3)c-(CH2) b-或-(CH 2)a-(C e C)c-(CH2)b-，其中 a = 0-10，b = 0-10, c = 0-10。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH2CH2CH2、 CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, CH = CH, CH = CHCH2, CH = CHCH2CH2, CH2CH = CH, CH2CH = CHCH2、CH2CH2CH = CH、CH = C(CH3)、CH = C(CH3)CH2CH2 或任意取代的 1，2-苯二基、1，3-苯 二基或1,4-苯二基，所述取代基選自C1、F、0H、N02、CF3、CH 3*0CH3。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH = CH、 CH2CH2CH2 或 1，2-苯二基。
4. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示羧基、任意取代的的苯基、 吡啶基或呋喃基，所述取代基選自Cl、F、OH、N0 2、CF3、CH3或OCH3。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示羧基、苯基、2-氯苯基、 4-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_硝基苯基、4_硝基苯基、2_輕基苯基、4_甲基苯基、4_甲 氧基苯基、吡啶基或呋喃基。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽： 4_ (14- β -欖香烯氧基）-4-氧代丁酸； 5_ (14- β -欖香烯氧基）-4-氧代戊酸； 2-(14-β -攬香烯氧基撰基）苯甲酸； 14-(乙酸）-β-欖香醇酯； 14-(丙酸）-β-欖香醇酯； 14-( 丁酸）-β-欖香醇酯； 14-(山梨酸）-β-欖香醇酯； 14-(苯甲酸）-β-欖香醇酯； 14- (4-甲基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-甲氧基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (2-氯苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-氯苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (3-氟苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14-(4-氟苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-硝基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14-(肉桂酸）-β -欖香醇酯； 14-(4-氟肉桂酸）-β -欖香醇酯； 14-(水楊酸）-β -欖香醇酯； 14-(煙酸）-β-欖香醇酯； 14-(異煙酸）-β -欖香醇酯； 14-(呋喃甲酸）-β -欖香醇酯； 丁二酸二（14-β-欖香醇）酯； 鄰苯二甲酸二（14-β-欖香醇）酯。
7. 藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受 的載體。
8. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療動(dòng)脈粥樣硬 化的疾病的藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/24GK104119221SQ201410377535
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月1日
【發(fā)明者】尚靖, 徐進(jìn)宜, 許海, 王若妍, 段文麗, 陳繼超, 白仁仁 申請人:大連遠(yuǎn)大醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司