一種枸櫞酸莫沙必利片劑及其制備方法
【專利摘要】一種枸櫞酸莫沙必利片劑，其制備方法為：枸櫞酸溶解在乙醇中，加入枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶解，干燥該溶液，得到混合物；然后將此混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制備的片劑在水中溶出迅速，制備工藝簡單。
【專利說明】一種枸櫞酸莫沙必利片劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種枸櫞酸莫沙必利片劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 枸櫞酸莫沙必利（Mosapride Citrate),化學名為4-氨基-5-氯-2-乙氧 基-N-[[4-(4-氟芐基）-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺枸櫞酸鹽，為白色或類白色結晶性粉 末，無臭，微苦。熔點143?145°C。易溶于二甲基甲酰胺和吡陡，微溶于甲醇，難溶于95% 乙醇，不溶于水或乙醚。
[0003] 枸櫞酸莫沙必利是新型的第三代胃動力藥，主要用于功能性消化不良伴有胃灼 熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀。該藥能增強胃腸運動，但不影響胃酸分 泌，同時無錐體外系反應和腹瀉等副作用，且耐受性良好。
[0004] 口服固體制劑進入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜被機體吸收。但 由于枸櫞酸莫沙必利為難溶性藥物，幾乎不溶于水，在枸櫞酸莫沙必利口服固體制劑的實 際生產(chǎn)中經(jīng)常遇到溶出度低甚至不合格的問題；且由于枸櫞酸莫沙必利在制劑中的含量較 低，在制備時難以充分混勻，在進行溶出度檢測時經(jīng)常存在有高有低、片間溶出差異較大的 問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時候，解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生 物利用度低的問題一直是制藥工業(yè)的一大難題。
[0005] CN101816639B公開了一種含有枸櫞酸莫沙必利的片劑及其制備方法。將枸櫞酸莫 沙必利加入無水乙醇中，60°C?65°C水浴加熱至完全溶解后加入水溶性載體材料并攪拌使 其溶解，然后將溶液轉至旋轉蒸發(fā)儀中，60°C減壓蒸除乙醇，制成固體分散體，然后進行進 一步加工成片劑，工藝較為復雜。
[0006] CN101273973B公開了一種用粉末直接壓片制備的含有枸櫞酸莫沙必利的藥物組 合物及其制備方法。發(fā)明中要求片劑快速崩解，但對于難溶性藥物而言，快速崩解后，藥物 也不一定能溶解于溶出介質(zhì)中。
[0007] 現(xiàn)有技術中，對于提高枸櫞酸莫沙必利溶解度的問題，均未見報道，而對難溶性藥 物枸櫞酸莫沙必利而言，只要能提高溶解度，溶出度應該會有相應的提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明擬提供一種溶出度更好的枸櫞酸莫沙必利片劑。
[0009] 發(fā)明人進行了大量實驗，意外的發(fā)現(xiàn)，將枸櫞酸莫沙必利加到含有枸櫞酸的無水 乙醇溶液中時，枸櫞酸莫沙必利可以完全溶解，然后將此溶液干燥，得到混合物，該混合物 在水中溶解度顯著提高?？赡苁窃诩尤腓蹤此岬那疤嵯?，枸櫞酸莫沙比利與乙醇形成了枸 櫞酸莫沙必利乙醇合物，從而提高了溶解度。
[0010] 進一步將混合物和藥學上可接受的輔料混合、壓片，得到溶出迅速的枸櫞酸莫沙 必利片劑。
[0011] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術實現(xiàn)的：
[0012] -種枸櫞酸莫沙必利片劑，由如下方法制備：枸櫞酸溶解在乙醇中，加入枸櫞酸莫 沙必利原料，攪拌使溶解，干燥該溶液，得到混合物；然后將此混合物與藥學上可接受的輔 料混合，壓片。
[0013] 所述的枸櫞酸莫沙必利片劑中，枸櫞酸莫沙必利與枸櫞酸的重量比為1:0. 1? 0· 5〇
[0014] 優(yōu)選地，枸櫞酸莫沙必利與枸櫞酸的重量比為1:0. 2?0. 3。
[0015] 所述藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
[0016] 所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素和淀粉中的一種或多種。
[0017] 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或多 種。
[0018] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種。
[0019] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物溶出迅速，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0020] 以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0021] 實施例1
[0022] 枸櫞酸莫沙必利 5g 枸櫞酸 0.5g 無水乙醇 50ml 微晶纖維素 100g 羧甲基淀粉鈉 4g
[0023] 硬脂酸鎂 lg
[0024] 制備工藝：
[0025] 處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，50°C減壓干燥該溶液，得到含有枸櫞酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過16 目篩，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0026] 實施例2
[0027] 枸櫞酸莫沙必利 5g 枸橡酸 1.5g 無水乙醇 60ml 微晶纖維素 100g 乳糖 50g 羧甲基淀粉鈉 4g 交聯(lián)聚維酮 3g 硬脂酸鎂 lg
[0028] 制備工藝：
[0029] 處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，55°C減壓干燥該溶液，得到含有枸櫞酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過20 目篩，然后與微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸 鎂混合，壓片。
[0030] 實施例3
[0031] 枸櫞酸莫沙必利 5g 枸櫞酸 lg 無水乙醇 60ml 微晶纖維素 100g 交聯(lián)聚維酮 3g 硬脂酸鎂 lg
[0032] 制備工藝：
[0033] 處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，55°C減壓干燥該溶液，得到含有枸櫞酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過20 目篩，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0034] 實施例4
[0035] 枸櫞酸莫沙必利 5g 枸櫞酸 2.5g 無水乙醇 60ml 微晶纖維素 100g 羧甲基淀粉鈉 4g 硬脂酸鎂 lg
[0036] 制備工藝：
[0037] 處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，50°C減壓干燥該溶液，得到含有枸櫞酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過16 目篩，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0038] 對比實施例1
[0039] 枸櫞酸莫沙必利 5g 酒石酸 lg 無水乙醇 60ml 微晶纖維素 100g 交聯(lián)聚維酮 3g 硬脂酸鎂 lg
[0040] 制備工藝：
[0041] 處方量稱取枸櫞酸溶解在乙醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，55°C減壓干燥該溶液，得到含有酒石酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過20 目篩，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0042] 對比實施例2
[0043] 枸櫞酸莫沙必利 5g 微晶纖維素 100g 交聯(lián)聚維酮 3g 硬脂酸鎂 lg
[0044] 制備工藝：
[0045] 枸櫞酸莫沙必利過150目篩，處方量稱取，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混 粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0046] 對比實施例3
[0047] 枸櫞酸莫沙必利 5g 枸櫞酸 lg 甲醇 60ml 微晶纖維素 100g 交聯(lián)聚維酮 3g 硬脂酸鎂 lg
[0048] 制備工藝：
[0049] 處方量稱取枸櫞酸溶解在甲醇中，加入處方量的枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶 解，55°C減壓干燥該溶液，得到含有酒石酸和枸櫞酸莫沙必利的混合物；將此混合物過20 目篩，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。
[0050] 驗證實施例
[0051] 溶出度測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0· 05mol/L的枸櫞酸溶液（用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 0)-乙腈（65 : 35) 為流動相，檢測波長為274nm，理論板數(shù)按莫沙必利峰計算不低于2000。
[0052] 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以磷酸鹽緩 沖液（pH6. 8) 900ml為溶出介質(zhì)，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經(jīng)5min、30min時，分別取 溶液適量，濾過，棄去l〇ml初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取枸櫞酸莫沙必利對照品 適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每lml中約含0. 28mg的溶液，精密量取lml，置 50ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照 品溶液各100 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每袋的溶出 量。限度為標示量的70%，應符合規(guī)定。
[0053] 表1.實施例測定結果
[0054]

【權利要求】
1. 一種枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，由如下方法制備：枸櫞酸溶解在乙醇中，力口 入枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶解，干燥該溶液，得到混合物；然后將此混合物與藥學上 可接受的輔料混合，壓片。
2. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，枸櫞酸莫沙必利與枸櫞 酸的重量比為1:0. 1?0. 5。
3. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，枸櫞酸莫沙必利與枸櫞 酸的重量比為1:0. 2?0. 3。
4. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，藥學上可接受的輔料為 填充劑、崩解劑和潤滑劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，所述填充劑選自乳糖、微 晶纖維素和淀粉中的一種或多種。
6. 根據(jù)權利要求4所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。
7. 根據(jù)權利要求4所述的枸櫞酸莫沙必利片劑，其特征在于，所述潤滑劑選自硬脂酸 鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種。
8. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利片劑的制備方法，其特征在于，它包括如下 步驟：枸櫞酸溶解在乙醇中，加入枸櫞酸莫沙必利原料，攪拌使溶解，干燥該溶液，得到混合 物；然后將此混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。
【文檔編號】A61K47/12GK104188927SQ201410441759
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月1日 優(yōu)先權日:2014年9月1日
【發(fā)明者】趙志全, 郝貴周, 榮維燕, 馮中 申請人:魯南制藥集團股份有限公司