一種枸櫞酸莫沙必利共研磨物及其制備方法和含其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種枸櫞酸莫沙必利共研磨物及其制備方法 和含其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 功能性胃腸?。‵unctional Gastrointestinal Disorder，F(xiàn)GID)是胃腸道消化疾 病里最為常見的多發(fā)病之一，總發(fā)病率高達(dá)42-61 %。FGID嚴(yán)重影響了患者的身心健康、工 作效率和生活質(zhì)量。由于經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，日趨緊張的生活節(jié)奏，F(xiàn)GID的發(fā)病率還有逐年 升高的趨勢，因此該類疾病的藥物市場也將會穩(wěn)步增長。
[0003] 促胃腸動力藥可分為4代。第一代促胃腸動力藥的代表藥為鹽酸甲氧氯普胺，它 是具有膽堿能特征的多巴胺受體拮抗劑，能阻斷下丘腦多巴胺受體，早期用于治療包括功 能性消化不良、胃輕癱的上消化道動力障礙。由于甲氧氯普胺有較多的中樞性副反應(yīng)，且對 中樞有輕度抑制作用，目前在臨床上已被二、三及四代促胃腸動力藥所代替。第二代促胃腸 動力藥的代表藥為多潘立酮，該藥為D2受體阻滯劑，對外周多巴胺受體有阻滯作用，且作 用于血腦屏障外的化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)，幾乎不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床應(yīng)用廣泛。第三代促 胃腸動力藥的代表藥為西沙必利，是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)上取代了烷化苯丙咪唑的甲氫氯普胺。 但近年臨床發(fā)現(xiàn)其可引起昏厥、心電圖Q-T間期延長、室性心動過速等嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)， 因此近年來有被第四代促胃腸動力藥莫沙必利取代的趨勢。第四代促胃腸動力藥的代表藥 為莫沙必利，它是一種強(qiáng)效、選擇性的5-HT4受體激動劑，能促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，從而增 強(qiáng)胃及十二指腸運動，為新型安全有效的促消化道動力藥。
[0004] 莫沙比利的化學(xué)結(jié)構(gòu)與西沙必利相似，兩者同為苯酰胺衍生物。這兩種藥物的胃 動力作用機(jī)制也有相似之處，均通過激動腸肌層神經(jīng)叢的5-HT4受體，使神經(jīng)末梢的乙酰 膽堿釋放增加，從而促進(jìn)胃排空。與西沙必利不同的是，本品可選擇性作用于上消化道，對 結(jié)腸運動無影響，可減少因結(jié)腸運動亢進(jìn)導(dǎo)致的腹痛、排便次數(shù)增加、腹瀉和軟便等副作 用，且由于其與多巴胺D 2受體無親和力，可避免因拮抗多巴胺D2受體導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng) 及催乳素分泌增多等副作用 [7]。此外，電生理研宄表明，枸櫞酸莫沙必利無延長離體心室肌 和蒲氏纖維動作電位時程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以單用，亦可與其他藥 物合用，臨床應(yīng)用前景廣闊。
[0005] 枸橡酸莫沙必利片（商品名稱：加斯清）由日本Dainippon Sumitomo Pharma Co.(大日本制藥株式會社）生產(chǎn)，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在 中國獲得的藥品行政保護(hù)并上市，該行政保護(hù)已于2007年5月29日期限屆滿。目前國內(nèi) 取得枸櫞酸莫沙必利片劑生產(chǎn)批文的廠家有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、魯南貝特制藥有 限公司、成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司與亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司。以上四家藥企生 產(chǎn)的枸櫞酸莫沙必利片均是大日本制藥株式會社生產(chǎn)的枸櫞酸莫沙必利片的仿制品種。
[0006] 由于枸櫞酸莫沙必利為難溶性藥物，幾乎不溶于水，因此在枸櫞酸莫沙必利口服 固體制劑的實際生產(chǎn)中經(jīng)常遇到溶出度低的問題，且由于枸櫞酸莫沙必利在制劑中的含量 較低，在制備時難以充分混勻，在溶出度檢測時經(jīng)常存在溶出度差異較大的問題。并且，莫 沙必利因溶出度低從而導(dǎo)致其生物利用度低的問題一直是限制其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素。由 于枸櫞酸莫沙必利在水中的溶解度具有PH依賴性，在低pH條件下枸櫞酸莫沙必利的溶解 度與溶出均較高，因此國產(chǎn)仿制產(chǎn)品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)采用的溶出介質(zhì)均為pH 1. 2的鹽酸溶 液，但日本藥典中枸櫞酸莫沙必利片的溶出介質(zhì)為pH 6. 8磷酸鹽緩沖液。本研宄發(fā)現(xiàn)國 產(chǎn)品種在日本藥典規(guī)定的溶出介質(zhì)條件下溶出度均低于60%，不符合日本藥典的溶出度標(biāo) 準(zhǔn)。因此在枸櫞酸莫沙必利片的生產(chǎn)中亟需一種簡便易行的增溶方法解決其在pH 6. 8磷 酸鹽緩沖液溶出度不達(dá)標(biāo)的問題。
[0007] 目前針對難溶性藥物的常用制劑技術(shù)有如下幾種：使用增溶劑增溶、環(huán)糊精包合 技術(shù)、固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)等。上述方法雖然在一定程度上解決了難溶性藥物的制劑 難題，但是依然存在以下諸多問題，如：使用增溶劑對藥物溶解度的提高程度有限，并且會 帶來片壓下降；包合物固體分散體載藥量低；微粉化技術(shù)對提高溶出度與生物利用度的作 用相對有限；脂質(zhì)體、納米粒等包裹技術(shù)存在載藥量低、包封率低，穩(wěn)定性差等問題，使用大 量載體材料不可避免要用到有機(jī)溶劑，易出現(xiàn)殘留問題，而脂質(zhì)體的穩(wěn)定性一直是限制其 廣泛應(yīng)用的瓶頸。此外，上述這些方法生產(chǎn)效率普遍偏低，而成本偏高，普及性較差，不適合 在大生產(chǎn)中使用。
[0008] 共研磨技術(shù)是近年來針對難溶性藥物而開發(fā)的一種增溶技術(shù)，其制備工藝相對簡 單易行，尤其適合藥品大生產(chǎn)。固體藥物的溶出度與制劑加工過程中的微粉化程度有密切 關(guān)系。共研磨法通過降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善可潤濕性等作用能夠顯著改善難 溶性藥物的體外溶出。該技術(shù)具有簡便易行、成本低廉、無毒無害及效果明顯等特點。但共 研磨條件與親水性輔料種類的篩選是實現(xiàn)共研磨法技術(shù)增溶的難點問題。本研宄將枸櫞酸 莫沙必利原藥和特定的親水性輔料共研磨，考察了不同親水性輔料的增溶效果，在保持枸 櫞酸莫沙必利原藥穩(wěn)定性的前提下，有效提高了枸櫞酸莫沙必利在PH 6. 8磷酸鹽緩沖液 的溶出度。
[0009] 中國專利申請CN1359680A公開了一種適合于用濕法制粒壓片法制備分散片的枸 櫞酸莫沙必利的制藥用配方，其中除含有活性成分枸櫞酸莫沙必利外，還含有崩解劑、稀釋 劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑。所述藥用配方適用于制備可分散片劑，然而該文獻(xiàn)公開的處 方和制備工藝制備的枸櫞酸莫沙必利分散片溶出效果在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液條件下低于 60 %，不符合日本藥典的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。
[0010] 中國專利申請CN101816639A公開了一種含有枸櫞酸莫沙必利的片劑及其制備方 法，該專利沒有公開枸櫞酸莫沙必利片溶出使用的溶出介質(zhì)。實驗證明，枸櫞酸莫沙必利在 pH 6. 8磷酸鹽緩沖液溶出度最小，本研宄發(fā)現(xiàn)中國專利申請CN101816639A制備的枸櫞酸 莫沙必利片在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶出度低于60%，不符合日本藥典的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種枸櫞酸莫沙必利共研磨物及其制備方法和含其藥物組 合物，使用簡單有效的共研磨方法增加枸櫞酸莫沙必利的溶出度和生物利用度，為其臨床 應(yīng)用更好的發(fā)揮藥效提供制劑基礎(chǔ)。
[0012] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)手段為：
[0013] 枸橡酸莫沙必利共研磨物，由枸橡酸莫沙必利（Mosapride Citrate，縮寫為MC) 與親水性高分子輔料按質(zhì)量比10-55% : 90-45%共研磨而成；所述親水性高分子輔料選 自：β-環(huán)糊精（β-⑶)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、聚維酮 (PVP)、聚乙二醇6000 (PEG 6000)中的一種或幾種。
[0014] 本發(fā)明的共研磨物，優(yōu)選地，枸櫞酸莫沙必利與β -環(huán)糊精的質(zhì)量比例 為：15-55 % : 85-45 %;枸櫞酸莫沙必利與低取代羥丙基纖維素的質(zhì)量比例為： 10-40% : 90-60%;枸櫞酸莫沙必利與羥丙甲基纖維素的質(zhì)量比例為：10-50% : 90-50%; 枸櫞酸莫沙必利與聚維酮的質(zhì)量比例為25-45% : 75-55% ;枸櫞酸莫沙必利與聚乙二醇 6000 的比例為：10-50% : 90-50%。
[0015] 所述枸櫞酸莫沙必利共研磨物的制備方法，將枸櫞酸莫沙必利與親水性高分子輔 料按質(zhì)量比混合均勻后，置于球磨機(jī)中共研磨15-90分鐘。
[0016] 一種藥物組合物，該藥物組合物中含有枸櫞酸莫沙必利共研磨物以及藥用輔料。
[0017] 所述的藥用輔料為乳糖、淀粉、聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一 種或幾種。
[0018] 所述的藥學(xué)上可接受的輔料是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥用輔料，是為解決制劑的成型 性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中，包括本發(fā)明枸櫞酸莫沙必利共研磨物以外的一切 常規(guī)藥用物料，如稀釋劑（如乳糖、淀粉等），粘合劑（如聚維酮等），崩解