以芳基磺?；苌镒鳛橛行С煞值拈L鏈脂肪酸延長酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為循環(huán)器官系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、生殖系統(tǒng)疾病、消化道系統(tǒng)疾病、贅生物、傳染癥等的預(yù)防藥或治療劑，除草劑有用的化合物。以式(I)[式中，W表示氫原子、C1-6烷基等，X表示芳基、雜芳基等，n表示0或1，Z表示氫原子、C1-6烷基等，A1、A2、A3和A4各自獨(dú)立地表示CH或N]所示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的長鏈脂肪酸延長酶抑制劑，
【專利說明】以芳基磺?；苌镒鳛橛行С煞值拈L鏈脂肪酸延長酶抑 制劑
[0001] 本申請是中國專利申請200980114285. 9的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明在醫(yī)藥領(lǐng)域中是有用的。更具體地說，本發(fā)明的芳基磺?；苌镒鳛殚L 鏈脂肪酸延長酶（Long chain fatty acyl elongase，以下有時(shí)簡稱為LCE)抑制劑，作為各 種循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、生殖系統(tǒng)疾病、消化道系統(tǒng)疾病、贅生物、傳 染病等的預(yù)防藥或治療藥，除草劑是有用的。

【背景技術(shù)】
[0003] 肥胖是與消耗能量相比攝取能量過量的狀態(tài)持續(xù)，由此導(dǎo)致中性脂肪蓄積在脂肪 細(xì)胞中，結(jié)果體重與標(biāo)準(zhǔn)體重相比顯著增加的狀態(tài)（板垣英二、《STEP代謝.內(nèi)分泌》、海馬 書房、第1版、1998年、p. 105)。已知過量蓄積的脂肪例如引起胰島素耐受性、糖尿病、高血 壓、高脂血癥等，由于這些因子多個(gè)組合，動(dòng)脈硬化癥發(fā)病的危險(xiǎn)性非常高，這種癥狀稱為 代謝綜合征。進(jìn)一步地，已知高中性脂肪血癥或肥胖例如提高胰腺炎、肝功能衰竭、乳腺癌、 子宮癌、卵巢癌、大腸癌、前列腺癌等癌癥、月經(jīng)失調(diào)、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膽囊炎、胃食管反流、月巴 胖通氣低下綜合征（皮克威克綜合征）、睡眠呼吸暫停綜合征等危險(xiǎn)。此外熟知由于糖尿 病例如易引起心絞痛、心力衰竭、腦中風(fēng)、跛行、視網(wǎng)膜病、視力下降、腎衰竭、神經(jīng)障礙、皮 膚潰瘍、傳染病等[The Merck Manual of Medical Information、家庭第 2 版、Merck&Co、 2003 年]。
[0004] LCE是存在于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酶，是在對碳鏈為12以上的脂肪酸的碳鏈延長 反應(yīng)進(jìn)行催化的酶組中、催化速率控制縮合階段的酶。哺乳類中，在生物體內(nèi)新合成的脂肪 酸多具有16-18個(gè)碳原子的鏈長。這些長鏈脂肪酸超過存在于細(xì)胞內(nèi)的總脂肪酸的90%。 它們是膜的重要構(gòu)成物，是動(dòng)物中的最大能量保存器官脂肪組織的主要成分。新脂肪酸合 成產(chǎn)生率最高的是肝臟，利用該合成將體內(nèi)的過量葡萄糖轉(zhuǎn)換為脂肪酸。通過糖解將葡萄 糖轉(zhuǎn)換為丙酮酸鹽，丙酮酸鹽通過線粒體轉(zhuǎn)換為檸檬酸鹽，運(yùn)送到細(xì)胞溶質(zhì)中。細(xì)胞溶質(zhì)的 ATP檸檬酸裂解酶生成作為脂肪酸和膽固醇的前體的乙酰輔酶A。乙酰輔酶A通過乙酰輔 酶A羧化酶（ACC)羧化，形成丙二酰輔酶A。多功能酶脂肪酸合酶（FAS)使用丙二酰輔酶 A、乙酰輔酶A和NADPH將脂肪酸延長2個(gè)碳原子。嚙齒類中的FAS的主要最終產(chǎn)物是碳 原子鏈為16的棕櫚酰輔酶A，該棕櫚酰輔酶A通過LCE將碳原子鏈進(jìn)一步延長2個(gè)碳原子 [J. Biol. Chem. 276 (48)，45358-45366,（2001)]。已知在生物體內(nèi)過量的脂肪酸合成的亢進(jìn) 引起中性脂肪等的增加，進(jìn)而成為脂肪蓄積的原因。例如在W02005/005665號公報(bào)（專利文 獻(xiàn)1)中公開了 LCE與肥胖的直接相關(guān)性。此外，還有報(bào)告指出攝食導(dǎo)致小鼠 FACE(LCE)的 表達(dá)量變化（Matsuzaka T.et al.，J. Lipid Res.，43(6) :911-920(2002);非專利文獻(xiàn) 1)。
[0005] 已知LCE還存在于原生動(dòng)物、線蟲中，與細(xì)胞的增殖相關(guān)。例如記載了在非洲錐蟲 癥（俗稱：非洲昏睡病）的原因的錐蟲原蟲中，通過含有LCE的脂肪酸延長路徑合成長鏈脂 肪酸，細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸延長反應(yīng)的抑制對錐蟲原蟲的增殖有影響（Lee S.H.，et al.，Cell， 126 :691-699(2006);非專利文獻(xiàn) 2)。
[0006] 具有LCE抑制作用的芳基磺?；苌镆酝耆粗?。此外，本發(fā)明的芳基磺酰 基衍生物的一部分化合物為以往未知的新化合物。
[0007] 非專利文獻(xiàn) I J. Lipid Res.，43(6)，911-920 頁（2002 年）
[0008] 非專利文獻(xiàn) 2 :Cell，126 :691-699 頁（2006 年）


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于，提供具有LCE抑制作用的化合物。
[0010] 本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磺?；〈h(huán)的3位通過酰胺或脲與 芳基、雜芳基等鍵合而成的化合物（以下稱為"本發(fā)明的化合物"）具有優(yōu)異的LCE抑制作 用，從而完成本發(fā)明。
[0011] 即，本發(fā)明提供：
[0012] (1)以式（I)所示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的長鏈脂肪酸延長酶 (LCE)抑制劑，

【權(quán)利要求】
1. 選自下列的化合物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防與長鏈脂肪酸延長酶相關(guān)的 疾病的藥物的用途： 3-(2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基磺?；?N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_異丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺?；┍郊柞；鵠氨基} -1H-吡唑鹽酸鹽； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺?；┍郊柞０?； N- (3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺?；┍郊柞０?； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺?；┍郊柞０罚? N- (4-異丙基苯基）-3-(苯基磺?；┍郊柞０?； N- (5-異丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺；和 [2-{[(4-異丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺?；┍窖趸鵠乙酸。
2. 選自下列的化合物或其可藥用鹽用于制備治療或預(yù)防肥胖的藥物的用途： 3-(2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基磺?；?N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_異丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺?；┍郊柞；鵠氨基} -1H-吡唑鹽酸鹽； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺?；┍郊柞０?； N- (3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺?；┍郊柞０?； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺?；┍郊柞０?； N- (4-異丙基苯基）-3-(苯基磺?；┍郊柞０?； N- (5-異丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺?；┍郊柞０?；和 [2-{[(4-異丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺?；┍窖趸鵠乙酸。
3. 選自下列的化合物或其可藥用鹽用作除草劑的用途： 3-(2-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基磺?；?N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_異丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺?；┍郊柞；鵠氨基} -1H-吡唑鹽酸鹽； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺?；┍郊柞０?； N- (3-異丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺?；┍郊柞０?； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (4-異丙基苯基）-3-(苯基磺?；┍郊柞０?； N- (5-異丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺；和 [2-{[(4-異丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺酰基）苯氧基]乙酸。
【文檔編號】A61P9/12GK104352492SQ201410482831
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2008年4月24日
【發(fā)明者】實(shí)岡誠, 長瀨剛, 佐藤長明, 塚原大介 申請人:Msd K.K. 公司