口腔可分散的甘露醇的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的主題是激光平均容積徑D4,3在1與200μm之間的甘露醇與顆粒淀粉的共凝聚體，該共凝聚體的特征在于它們具有一種根據(jù)試驗(yàn)A所測(cè)定的崩解行為，使得所測(cè)量的馳豫時(shí)間是在30與100秒之間并且溶脹力是在0.8與3.0N之間。
【專利說(shuō)明】口腔可分散的甘露醇
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年7月2日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980124412. 3、發(fā)明名稱為"口 腔可分散的甘露醇"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明的主題是一種具有細(xì)粒度的甘露醇與顆粒淀粉的口腔可分散的共凝聚體、 以及還有用于獲得此共凝聚體的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 制藥工業(yè)消耗了許多噸的淀粉和甘露醇。這些特別地以干燥形式用作賦形劑，這 些干燥形式例如以用于填充硬明膠膠囊的粉末、待臨時(shí)地分散或溶解于水中的香粉、口服 固體形式以及片劑為代表。
[0004] 過(guò)去的十年已經(jīng)看到了便攜的藥物配制品（可以一直攜帶并且?guī)У礁魈幍乃巹?的推廣。
[0005] 這些便攜的藥物配制品更特別地是以口腔可分散的或速溶的形式存在并且具有 在口腔中無(wú)需水和咀嚼而在幾秒內(nèi)溶解、熔化或崩解的特性。
[0006] 常規(guī)地它們是根據(jù)不同的技術(shù)由不同的組合物進(jìn)行生產(chǎn)的，并且主要是以片劑形 式、冷凍干燥形式并且最近以薄膜形式（稱為"條帶"）出售。
[0007] 這些不同的技術(shù)主要包括：
[0008] -冷凍干燥，
[0009] -模制（壓緊-熱模制-閃蒸（flash)-熱工藝），
[0010] -直接壓片，
[0011] -升華。
[0012] 這些配制品在過(guò)去幾年已經(jīng)改變了許多，因?yàn)榭谇豢煞稚⒌男问降闹圃焐淘诓粩?地尋求改善味道、器官感覺(jué)、口腔中的崩解時(shí)間、溶出度、穩(wěn)定性、硬度、易碎性等等。
[0013] 然而，這些改變主要是通過(guò)添加多種成分引入的：
[0014] -通過(guò)添加糖和多元醇基礎(chǔ)成分（直接壓片賦形劑、增甜劑、填充劑等），
[0015] -通過(guò)添加具有強(qiáng)崩解能力的試劑（通常稱為"超級(jí)崩解劑"）和/或通過(guò)添加泡 騰劑，
[0016] -通過(guò)添加表面活性劑和/或唾液分泌激活劑。
[0017] 在口腔可分散的片劑領(lǐng)域，用于評(píng)估粉末形式的賦形劑以及由這些粉末的混合所 產(chǎn)生的配制品而言的最重要的特征是：
[0018] -在制造設(shè)備中的流動(dòng)能力：壓片室（即，模具）從料斗的規(guī)則進(jìn)料，
[0019] -抗磨損性（或非易碎性），以及
[0020] -顆粒壓緊后的內(nèi)聚力，這決定了片劑的硬度。
[0021] 然而，所產(chǎn)生的片劑必須足夠硬以經(jīng)得起破碎，但同時(shí)具有良好的崩解特性。
[0022] 在口腔可分散的片劑的制備中最常遇到的賦形劑之中，可能特別提及的是由以下 物質(zhì)制成：
[0023] _甘露醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇和帕拉汀諾爾 (palatinol)，
[0024] _纖維素、淀粉，
[0025] -乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、海藻糖以及帕拉金糖（palatinose)。
[0026] 微晶纖維素滿足了對(duì)直接壓片賦形劑所預(yù)期的所有要求，但是它仍然是難以生產(chǎn) 且相對(duì)昂貴的。
[0027] 它還具有造成片劑在儲(chǔ)存過(guò)程中在吸水之后硬度的減小的缺點(diǎn)。此外，它在口腔 中造成了一種非常令人不愉快的感覺(jué)，一種與粘膜脫水太快的事實(shí)相關(guān)的窒息感。
[0028] 淀粉由于其在水中的溶脹能力而具有良好的崩解特性，但是不像超級(jí)崩解劑那 樣，對(duì)于它是這種情況：必須將它大量地?fù)饺?，一般大于最終配制品的15%。
[0029] 淀粉還可以充當(dāng)稀釋劑并且甚至在低濃度下作為一種流動(dòng)促進(jìn)劑、或者在它被預(yù) 煮時(shí)甚至作為一種粘合劑。
[0030] 在另一方面，由于它的顆粒的小尺寸以及它的低的密度，它具有不流動(dòng)的缺點(diǎn)。它 的顆粒的高彈性給予了它非常差的壓片的能力，這不足以用于生產(chǎn)具有令人滿意的硬度的 片劑。
[0031] 乳糖是一種在片劑技術(shù)中廣泛使用的稀釋劑。它以兩種主要形式存在：結(jié)晶的形 式和噴霧干燥的形式。
[0032] 為了改善它的壓片特性，已經(jīng)通過(guò)噴霧干燥和凝聚作用將乳糖改性。
[0033] 噴霧干燥的乳糖是高度可壓縮的并且它的顆粒的球形度給予了它令人滿意的流 動(dòng)特性，但是它比起結(jié)晶乳糖是較不穩(wěn)定的并且具有更短的貨架期。
[0034] 此外，它不具有崩解特性。
[0035] 由噴霧干燥的乳糖所生產(chǎn)的片劑在儲(chǔ)存過(guò)程中顯現(xiàn)淡黃色，這比結(jié)晶乳糖一水合 物所顯現(xiàn)的更強(qiáng)。
[0036] 凝聚的乳糖是一種穩(wěn)定的良好流動(dòng)的粉末，但是不及噴霧干燥的乳糖可壓縮。
[0037] 乳糖的壓片能力仍是不夠的但是已經(jīng)有可能通過(guò)向乳糖中加入一種具有更好壓 片能力的粘合或稀釋性賦形劑（如一種微晶纖維素）來(lái)改善它。
[0038] 然而，微晶纖維素具有以下缺點(diǎn)：是昂貴的、以及在口腔中具有非常使人不愉快的 感覺(jué)（如上面已經(jīng)提到的）、以及所形成的片劑在吸水之后硬度上的減小。
[0039] 本 申請(qǐng)人:公司就其而言已經(jīng)在其專利EP 1. 175. 899中提出了淀粉和乳糖顆粒的 一種組合物，該組合物具有減小的易碎性、有效的流動(dòng)性、良好的壓片能力以及令人滿意的 崩解特性，同時(shí)僅是輕微吸濕性的。
[0040] 為了獲得此類顆粒，本 申請(qǐng)人:公司已經(jīng)觀察到可取的是使用一種淀粉顆粒和乳糖 的混合物通過(guò)使用一種適當(dāng)?shù)墓に嚩淖兯奈锢硖卣魇沟猛瑫r(shí)獲得適度的易碎性、令人 滿意的壓片能力以及有效的流動(dòng)性，同時(shí)保留了崩解特性。
[0041] 在多元醇使用領(lǐng)域中，就本發(fā)明中將特別陳述的領(lǐng)域（即食品工業(yè)中使用的藥物 賦形劑以及增量甜味劑）而言，尚未真正提出令人滿意的解決方案。
[0042] 常使用幾種粉狀多元醇。這些是山梨醇和木糖醇，但尤其是甘露醇。
[0043] 這是因?yàn)楦事洞加捎谄渚偷牡臀鼭裥再|(zhì)而可以構(gòu)成一種優(yōu)異的賦形劑，特別是 它關(guān)于活性劑的穩(wěn)定性而言。
[0044] 在這些可溶性賦形劑之中，由于甘露醇就活性成分而言非常高的化學(xué)惰性以及它 的吸水性的缺乏，它是一種對(duì)固體藥劑形式賦予了最好的穩(wěn)定性的賦形劑。
[0045] 不幸的是，通過(guò)使用一種過(guò)飽和溶液從水中結(jié)晶所得到的產(chǎn)品仍然展現(xiàn)出了過(guò)度 的易碎性。
[0046] 此外，當(dāng)所述甘露醇含有細(xì)顆粒時(shí)，從水中結(jié)晶的甘露醇的已經(jīng)中等的流動(dòng)特性 由于其晶體的正交結(jié)構(gòu)而變得特別差。
[0047] 這對(duì)于裝置使用的用于進(jìn)料的料斗和通道的充填和排空是特別有害的。
[0048] 為了嘗試補(bǔ)救這些困難已經(jīng)提出了許多解決方案，然而沒(méi)有給出完全的滿意。
[0049] 在通過(guò)噴霧干燥或直接壓片生產(chǎn)口腔可分散的片劑的領(lǐng)域，例如，可以提到：
[0050] _國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/52541，它描述了由低密度顆粒生產(chǎn)的速溶咀嚼片劑，這些 低密度顆粒是通過(guò)低密度成分（如水溶性碳水化合物如甘露醇）的噴霧干燥或者壓緊而得 到的，但是需要添加堿土金屬鹽（除其他之外，碳酸鈣、碳酸鎂），
[0051] -專利EP 743. 850,它使用了這種噴霧干燥技術(shù)來(lái)生產(chǎn)速溶片劑。
[0052] 然而，這些片劑是通過(guò)將水解明膠、非水解明膠、作為填充劑的甘露醇（60%至 96% )以及充當(dāng)一種或多種藥物活性劑的顆粒性支撐基質(zhì)的一種顆粒性多孔粉末的一個(gè) 混合物進(jìn)行噴霧干燥而生產(chǎn)的。
[0053] 除了使用明膠之外，還可以添加其他成分，如崩解劑；
[0054] -國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/01805覆蓋了在小于60秒內(nèi)崩解的多顆粒片劑，這些片劑 包括一種活性物質(zhì)，但是必須包括至少一種超級(jí)崩解劑（交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮）以及至少一種溶脹劑（淀粉、改性淀粉或微晶纖維素）以及任選地一種直接壓 片糖。
[0055] 該活性物質(zhì)是多顆粒的并且是處于包被的微晶體或包被的微顆粒的形式。
[0056] -國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/69934描述了一種快速崩解制劑，是由一種活性劑與一種 粉狀粉末（甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤蘚糖醇）的混合物制備的，其顆粒具有在5與150 m 之間的平均直徑。
[0057] 該粉狀粉末是通過(guò)噴霧干燥制備的，但必須還包含一種超級(jí)崩解劑。
[0058] -專利申請(qǐng)WO 00/47233覆蓋了一種片劑制品，包括一種活性成分、一種淀粉、一 種選自甘露醇和乳糖的水溶性賦形劑的物理混合物，盡管如此，有必要向其添加一種或多 種潤(rùn)滑劑，該潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉以及輕質(zhì)硅酸酐（light silicic anhydride)；
[0059] -國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/51338涉及通過(guò)直接壓片制備的口腔可分散的片劑，這些 片劑在小于60秒內(nèi)崩解。然而，它涉及一種包括甘露醇和山梨醇與多種成分（如一種活性 劑和超級(jí)崩解劑）共噴霧干燥的或共造粒的材料；
[0060] -國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/103629描述了在小于30秒內(nèi)崩解的片劑，這些片劑除了噴 霧干燥的甘露醇之外還包括一種活性成分、作為超級(jí)崩解劑的微晶纖維素、以及還有交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉（作為不溶性吸收劑）以及一種潤(rùn)滑劑。
[0061] 在以上專利申請(qǐng)中，結(jié)果是甘露醇（它是為了避免片劑吸水以及產(chǎn)生不穩(wěn)定性的 必要賦形劑）必須經(jīng)常與超級(jí)賦形劑（它們相反地是極度渴水的（water-thirsty)賦形 齊IJ) 一起摻入，因此產(chǎn)生了與所希望的相反結(jié)果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0062] 因此本發(fā)明的目的是補(bǔ)救這些缺點(diǎn)并且本 申請(qǐng)人:公司在大量研究之后就其優(yōu)點(diǎn) 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)只要使用基于顆粒淀粉和具有細(xì)粒度的甘露醇的共凝聚體就可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。 [0063] 術(shù)語(yǔ)"顆粒淀粉"旨在表示任何天然或混合來(lái)源的顆粒類型的天然淀粉、以及保持 顆粒形式的所有化學(xué)改性的淀粉。
[0064] 將優(yōu)選使用的是由一種白玉米淀粉制成的，如由本 申請(qǐng)人:公司以"特白淀粉 (extra-white starch) "的名稱所出售的產(chǎn)品,這使之有可能獲得具有完全令人滿意的白 度的顆粒。
[0065] 術(shù)語(yǔ)"細(xì)粒度的甘露醇"旨在表示激光平均容積徑（laser mean volume diameter)D4,3在1與200 iim之間的從水中結(jié)晶的甘露醇。
[0066] 優(yōu)選地，該平均直徑是在5與100 ii m之間，甚至更優(yōu)選在20與50 ii m之間。
[0067] 因此本發(fā)明的主題是激光平均容積徑D4,3在1與200 之間的甘露醇與顆粒淀 粉的共凝聚體。
[0068] 并且本發(fā)明的主題是激光平均容積徑D4, 3在1與200 ii m之間的甘露醇與顆粒淀 粉的共凝聚體，其特征在于它們?cè)试S通過(guò)直接壓片制備口腔可分散的片劑，這些片劑在硬 度意義上并且在口腔中快速崩解能力的意義上都具有顯著特性。
[0069] 為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"口腔可分散的片劑"旨在表示當(dāng)放于口腔中時(shí)在小于1 分30秒內(nèi)完全崩解的片劑。
[0070] 因此本發(fā)明的主題是激光平均容積徑D4,3在1與200 之間的甘露醇與顆粒淀 粉的共凝聚體的用途，既作為一種粘合劑又作為一種崩解劑用于制備口腔可分散的片劑。
[0071] 最后，本發(fā)明的主題是口腔可分散的片劑，其特征在于該粘合與崩解劑是由激光 平均容積徑D4, 3在1與200 i! m之間的甘露醇與顆粒淀粉的共凝聚體構(gòu)成。
[0072] 本發(fā)明的主題更具體地是激光平均容積徑D4, 3在1與200 ii m之間的甘露醇與顆 粒淀粉的共凝聚體，其特征在于它們具有一種根據(jù)試驗(yàn)A測(cè)定的崩解行為，使得所測(cè)量的 弛豫時(shí)間是在30與100秒之間并且溶脹力是在0. 8與3N之間。
[0073] 這個(gè)試驗(yàn)A在于由根據(jù)本發(fā)明的共凝聚體生產(chǎn)具有16_的直徑以及4_厚度的 片劑。
[0074] 對(duì)于這個(gè)試驗(yàn)A，使用一臺(tái)Turbula T2C外擺線混合器（epicycloidal mixer) (Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，CH_4005Basle)將 98%的根據(jù)本發(fā)明的共凝聚 體以及2%的硬脂酸鎂混合五分鐘。
[0075] 在一臺(tái) Fette Exacta 21 儀器交互壓機(jī)（instrumented alternating press) (Fette GmbH, D621493Schwarzenbek)(配備有直徑16mm的平?jīng)_頭）上將該混合物壓片。
[0076] 設(shè)定該壓機(jī)以便生產(chǎn)出Ig(即1000mg±20mg)的并且具有硬度在100N與IlON之 間的片劑。
[0077] 然后將該片劑放入一個(gè)具有24mm內(nèi)徑的空心容器中。
[0078] 借助一臺(tái)Instron 4502萬(wàn)能拉伸壓縮試驗(yàn)機(jī)（USA, Canton-MA)的直徑5mm的圓 柱形沖頭向該片劑施加3N的初始力。
[0079] 使用一個(gè)精度移液管將20°C溫度下的2ml泉水引入支撐該片劑的容器的底部，與 所述片劑相接觸。
[0080] 監(jiān)測(cè)所施加的力的變化，持續(xù)200秒。最特別測(cè)定的兩個(gè)參數(shù)如下：
[0081]-弛豫時(shí)間（表示為秒）=該片劑的崩解，對(duì)應(yīng)于該3N的初始力降低一半所要求 的時(shí)間，
[0082] _溶脹性（表示為N)，通過(guò)引入水時(shí)與該片劑的體積的增大相關(guān)的該初始力的立 即增加來(lái)表征，計(jì)算為所達(dá)到的最大力減去初始施加的力。
[0083] 這些值代表在對(duì)于所測(cè)試的每種根據(jù)本發(fā)明的共凝聚體所進(jìn)行的三個(gè)試驗(yàn)上計(jì) 算的平均值。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體根據(jù)這個(gè)試驗(yàn)A具有一種崩解行為，使得所測(cè)量的馳 豫時(shí)間是在30與100秒之間并且溶脹力是在0. 8與3N之間。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體還具有一個(gè)粘度特征，該粘度是根據(jù)試驗(yàn)B測(cè)量的， 當(dāng)以按重量計(jì)42. 8%的濃度懸浮放置在水中時(shí)具有在2. 0與10. OmPa. s之間的值。
[0086] 該試驗(yàn)B在于在20°C的溫度下監(jiān)測(cè)根據(jù)本發(fā)明的甘露醇與淀粉的共凝聚體在水 中的懸浮液的粘度的改變，持續(xù)15分鐘的時(shí)間段，是借助Physica MCR301流變儀（Anton Paar)進(jìn)行的。
[0087] 這些懸浮液是以42. 8%的濃度制備的（甘露醇與淀粉的15g共凝聚體在20g的脫 礦質(zhì)水中）。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體根據(jù)這個(gè)試驗(yàn)B具有一個(gè)粘度，當(dāng)以按重量計(jì)42. 8% 的濃度懸浮放置在水中時(shí)具有在2. 0與10. OmPa. s之間的值。
[0089] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體的特征為它們的壓縮行為，是根據(jù)試驗(yàn)C進(jìn)行測(cè)定。
[0090] 該試驗(yàn)C在于測(cè)量為生產(chǎn)出具有N與IlON之間的硬度的片劑所要求的壓縮力。
[0091] 對(duì)于這個(gè)試驗(yàn)C，使用一臺(tái)Turbula T2C外擺線混合器（Willy A. Bachofen AG 1&18(311；[1161^3131^1^，01-40051^816)將98(%的根據(jù)本發(fā)明的共凝聚體以及2 (%的硬脂酸鎂混 合五分鐘。
[0092] 在一臺(tái) Fette Exacta 21 儀器交互壓機(jī)（Fette GmbH，D621493Schwarzenbek)(配 備有直徑16mm的平?jīng)_頭）上將如此得到的混合物壓片。
[0093] 設(shè)定該壓機(jī)以生產(chǎn)出具有硬度在100N與IlON之間的Ig(即1000mg±20mg)的片 劑。
[0094] 這些片劑的硬度是在一個(gè)Erweka TBH30GMD硬度計(jì)（Erweka GmbH D63150Heusenstamm)上測(cè)量的。
[0095] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體根據(jù)這個(gè)試驗(yàn)C具有一種壓縮行為，使得為了得到所 述具有在100N與110秒之間的硬度所要求的壓縮力是小于40kN的。
[0096] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體還具有的特征在于該甘露醇/淀粉比率是在90/10與 50/50之間。
[0097] 本 申請(qǐng)人:公司已經(jīng)觀察到在90%以上的甘露醇或在50%以下的甘露醇（相對(duì)于 包含在這些共凝聚體中的淀粉）的所述共凝聚體并不具有令人滿意的崩解特性。
[0098] 優(yōu)選地，將選擇在80/20與65/35之間的甘露醇對(duì)淀粉的比率。
[0099] 根據(jù)本發(fā)明的激光平均容積徑D4, 3在1與200 ii m之間的甘露醇與顆粒淀粉的共 凝聚體的特征在于該甘露醇是處于0晶型。
[0100] 甘露醇是以三種晶型出售的：a、P和S。
[0101] 本 申請(qǐng)人:公司實(shí)際上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甘露醇以a或S晶型存在時(shí)，激光平均容積徑 D4,3在1與200 iim之間的甘露醇與顆粒淀粉的共凝聚體比包含P晶型的甘露醇的那些在 口腔中的崩解約慢四倍。
[0102] 本 申請(qǐng)人:公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帶入與小量水接觸中的a或S晶型的甘露醇（如在口腔 中的情況）發(fā)生了溶解并且然后以P形式再結(jié)晶。
[0103] 然而，這種再結(jié)晶對(duì)所希望的崩解能力是有害的。
[0104] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體具有在60與500 i! m之間優(yōu)選在100與250 i! m之間 的激光平均容積徑D4, 3。
[0105] 這些粒度分布值是在一臺(tái)來(lái)自Beckman-Coulter公司的LS 13-320激光衍射粒度 分析儀（laser diffraction particle size analyzer)上測(cè)定的，該分析儀與它的（干 法）粉末分散模塊適配，是通過(guò)遵循制造商的操作指南以及規(guī)范而進(jìn)行的。
[0106] 分散斜槽的振動(dòng)強(qiáng)度以及料斗螺桿速度的操作條件被確定為使得光學(xué)濃度在4% 和12%之間，理想地是8%。
[0107] 該LS 13-320激光衍射粒度分析儀的測(cè)量范圍是從0.04 iim至2000 iim。這些結(jié) 果計(jì)算為按體積計(jì)％，并且以Pm表示。
[0108] 該粒度分布曲線還使之有可能確定平均容積徑（算術(shù)平均）D4, 3的值。
[0109] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體使之有可能制備出在口腔中（根據(jù)試驗(yàn)D)在小于60 秒內(nèi)優(yōu)選在小于40秒內(nèi)崩解的片劑。
[0110] 該試驗(yàn)D在于用一組訓(xùn)練的個(gè)體進(jìn)行一個(gè)體內(nèi)崩解試驗(yàn)。該組由五個(gè)個(gè)體構(gòu)成。 每個(gè)個(gè)體喝下一杯至少125ml的水并然后在將一個(gè)片劑放在舌頭上等待30秒。
[0111] 貫穿該崩解期間，應(yīng)該保持嘴關(guān)閉并且舌頭應(yīng)該僅僅做出小的動(dòng)作。
[0112] 該崩解時(shí)間對(duì)應(yīng)于將片劑放在口腔中的時(shí)刻與該片劑不再有任何內(nèi)聚力（即在 口腔中最多僅有顆粒或粉末的懸浮液）的時(shí)刻之間的時(shí)間段。
[0113] 該組的五個(gè)個(gè)體對(duì)每種片劑試驗(yàn)三次。對(duì)這個(gè)試驗(yàn)所保留的值是如此測(cè)量的這 十五個(gè)崩解時(shí)間的平均值。
[0114] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，這些共凝聚體包括甘露醇和淀粉，并且可以另外 包含任何合適的添加劑，條件是它對(duì)最終顆粒的所希望的特性是無(wú)害的，例如具體是調(diào)味 齊IJ、染料、穩(wěn)定劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑或防腐劑。
[0115] 這還可以涉及藥物或植物保護(hù)的活性成分、或者洗滌劑。
[0116] 根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體
[0117] 具有以上提及的特征的根據(jù)本發(fā)明的這些共凝聚體最具體地可以根據(jù)一種方法 獲得，該方法包括一個(gè)將甘露醇晶體與淀粉的懸浮液進(jìn)行噴霧干燥的步驟。
[0118] 直到那時(shí)為止借助本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的并且可應(yīng)用于甘露醇和淀粉的 方法都未能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。這是因?yàn)楹笳呔哂姓糁笮匀秉c(diǎn)（當(dāng)在一種水性介質(zhì)中使用熱方 法時(shí)）并因此損失了它的顆粒性質(zhì)以及由此失去崩解性質(zhì)。
[0119] 優(yōu)選地，可以進(jìn)行以下步驟：
[0120] a)在15°C與25°C之間的溫度下制備甘露醇晶體與顆粒淀粉的一種懸浮液，其中：
[0121] -這些甘露醇晶體具有在1與200 iim之間、優(yōu)選在5與IOOiim之間、甚至更優(yōu)選 在20與50 ii m之間的激光平均容積徑D4, 3，
[0122] -甘露醇/淀粉的比率是在90/10與50/50之間、優(yōu)選在80/20與65/35之間，
[0123] -干物質(zhì)按重量計(jì)是在40 %與60 %之間，
[0124] b)將所述甘露醇晶體與淀粉的懸浮液維持在15°C與25°C之間的溫度下，
[0125] c)將所述懸浮液在一個(gè)裝配有一個(gè)高壓噴霧干燥噴嘴的MSD型噴霧干燥器中進(jìn) 行噴霧干燥同時(shí)在該噴霧干燥器的頂部再循環(huán)這些細(xì)顆粒，
[0126] d)回收如此獲得的甘露醇與淀粉的共凝聚體。
[0127] 因此第一個(gè)步驟在于在15°C與25°C之間的溫度下制備甘露醇晶體與顆粒淀粉的 一種懸浮液，其中：
[0128] -這些甘露醇晶體具有在1與200 iim之間、優(yōu)選在5與IOOiim之間、甚至更優(yōu)選 在20與50 ii m之間的激光平均容積徑D4, 3，
[0129] -甘露醇/淀粉的比率是在90/10與50/50之間、優(yōu)選在80/20與65/35之間，
[0130] -干物質(zhì)按重量計(jì)是在40 %與60 %之間。
[0131] 在根據(jù)本發(fā)明的該方法中，特別有利的是在甘露醇與淀粉的懸浮液中具有高含量 的甘露醇晶體。
[0132] 選擇了使用具有細(xì)粒度的結(jié)晶甘露醇，即具有在1與200 iim之間、優(yōu)選在5與 100 ii rm之間、甚至更優(yōu)選在20與50 i! m之間的激光平均容積徑D4, 3,因?yàn)楸? 申請(qǐng)人:公司 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)尺寸大于200 y m的正交晶甘露醇晶體減小了這些共凝聚體的均一性并且因此減 小了片劑的內(nèi)聚力。
[0133] 此外，具有的粒度小于Ium的結(jié)晶甘露醇不能有效用于制備根據(jù)本發(fā)明的甘露 醇和顆粒淀粉共凝聚體。
[0134] 因?yàn)楦事洞疾皇菢O易溶于水的（在20°C的最大濃度為18g/l)，因此選擇在15°C 與25°C之間的溫度下（例如20°C)制備甘露醇與淀粉的一種懸浮液，其中具有的干物質(zhì)在 40%與60%之間（例如50%)。
[0135] 淀粉含量同樣是一個(gè)重要參數(shù)，而它相對(duì)于甘露醇的比率也是如此。
[0136] 因此選擇了在90/10與50/50之間、并且優(yōu)選在80/20與65/35之間的甘露醇/ 淀粉的比率。
[0137] 第二個(gè)步驟在于將所述甘露醇晶體與淀粉的懸浮液維持在15°C與25°C之間的溫 度下。
[0138] 維持在這個(gè)溫度下使之有可能使該懸浮液中甘露醇晶體的含量穩(wěn)定。
[0139] 如在下面將進(jìn)行例證的，當(dāng)約65%的甘露醇處于晶體形式時(shí)獲得了優(yōu)異的結(jié)果。
[0140] 因此第三個(gè)步驟在于將所述懸浮液在一個(gè)裝配有一個(gè)高壓噴霧干燥噴嘴的 MSD(即多級(jí)干燥器）型噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干燥同時(shí)在該噴霧干燥器的頂部再循環(huán)這 些細(xì)顆粒。
[0141] 如在下面將進(jìn)行例證的，本 申請(qǐng)人:公司推薦使用由Niro公司出售的MSD 20型噴 霧干燥器。
[0142] 選擇噴嘴以便對(duì)于在100與1501/h之間、優(yōu)選為約1201/h的流速而獲得在20與 50巴之間、優(yōu)選為30巴的壓力。
[0143] 按以下方式設(shè)定輸入空氣溫度：
[0144] -對(duì)于塔頂?shù)纳狭鬏斎肟諝猓簻囟仍?50°C與180°C之間，優(yōu)選155°C，
[0145] -對(duì)于靜態(tài)流化床：溫度在50與120°C之間，優(yōu)選84°C，
[0146] -對(duì)于振動(dòng)流化床：溫度為大約20°C。
[0147] 因此出口溫度是在55°C與80°C之間，優(yōu)選約60°C。
[0148] 最后，在該噴霧干燥器的出口處回收根據(jù)本發(fā)明的共凝聚體。
[0149] 本發(fā)明將從后面的實(shí)例中得到更清楚的理解，這些實(shí)例旨在以一種非限制性的方 式闡釋本發(fā)明。

【具體實(shí)施方式】
[0150] 實(shí)例1 :根據(jù)本發(fā)明的共凝聚體的制備
[0151] 根據(jù)本發(fā)明通過(guò)噴霧干燥制備了由甘露醇與淀粉組成的共凝聚體的不同組合物， 比率分別為 90/10、85/15、80/20、65/35 和 50/50。
[0152] 使用了由本 申請(qǐng)人:公司以Mannitol 35名稱出售的具有激光平均容積徑為大約 50 ii m的細(xì)粒徑的結(jié)晶甘露醇、以及"特白"玉米淀粉。
[0153] 生產(chǎn)這些共凝聚體的操作條件在下面的表1中表示。
[0154] 表 1

【權(quán)利要求】
1. 激光平均容積徑D4, 3為1-200 且為0晶型的甘露醇與顆粒淀粉的共凝聚體， 其中所述共凝聚體的甘露醇/淀粉的比率為90/10-50/50,且所述共凝聚體的激光平均容 積徑D4, 3為60-500 y m，其特征在于它們根據(jù)試驗(yàn)C提供在小于40kN的壓縮力下硬度為 100N-110N的片劑，其中所述試驗(yàn)C由如下步驟組成：將98%的所述共凝聚體以及2%的硬 脂酸鎂混合；在配備有直徑16mm的平?jīng)_頭的儀器交互壓機(jī)上將如此得到的混合物壓片；設(shè) 定以生產(chǎn)1000mg±20mg的片劑；這些片劑的硬度在硬度計(jì)上測(cè)量。
2. 如權(quán)利要求1所述的共凝聚體，其特征在于它們具有根據(jù)試驗(yàn)B所測(cè)量的粘度，當(dāng)以 按重量計(jì)42. 8%的濃度懸浮放置在水中時(shí)該粘度具有2. 0-10. OmPa. s的值，其中所述試驗(yàn) B由如下步驟組成：在20°C的溫度下監(jiān)測(cè)甘露醇與淀粉的共凝聚體在水中的懸浮液的粘度 的改變，持續(xù)15分鐘的時(shí)間段，借助流變儀進(jìn)行。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的共凝聚體，其特征在于它們提供在小于40kN的壓縮力下硬 度為100N-110N的片劑。
4. 如權(quán)利要求1所述的共凝聚體，其特征在于該甘露醇/淀粉的比率為90/10-50/50， 優(yōu)選 80/20-65/35。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的共凝聚體，其特征在于該淀粉是選自下組，其組成為： 標(biāo)準(zhǔn)玉米淀粉、"特白"玉米淀粉以及馬鈴薯淀粉，它們單獨(dú)地或組合地取用。
6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的共凝聚體，所述共凝聚體的特征在于它們的激光平均 容積徑 D4, 3 為 60-500 ii m，優(yōu)選 100-250 ii m。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的共凝聚體，其特征在于由所述共凝聚體制備的片劑根 據(jù)試驗(yàn)D在口腔中在小于60秒，優(yōu)選小于40秒內(nèi)崩解，其中所述試驗(yàn)D由如下步驟組成：用 一組訓(xùn)練的個(gè)體進(jìn)行體內(nèi)崩解試驗(yàn)，該組由五個(gè)個(gè)體構(gòu)成；每個(gè)個(gè)體喝下一杯至少125ml 的水并然后再將片劑放在舌頭上等待30秒。
8. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的激光平均容積徑D4, 3為1-200 y m的甘露醇與顆粒 淀粉的共凝聚體的方法，其特征在于它包括將甘露醇晶體與淀粉的懸浮液進(jìn)行噴霧干燥的 步驟。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于它包括以下步驟： a) 在15°C _25°C的溫度下制備甘露醇晶體與顆粒淀粉的懸浮液，其中 -這些甘露醇晶體的激光平均容積徑D4, 3為1-200 ii m，優(yōu)選5-100 ii m，甚至更優(yōu)選 20-50 u m， -甘露醇/淀粉的比率為90/10-50/50,優(yōu)選80/20-65/35， _干物質(zhì)按重量計(jì)為40 % -60 %， b) 將所述甘露醇晶體與淀粉的懸浮液維持在15-25°C的溫度下， c) 將所述懸浮液在裝配有高壓噴霧干燥噴嘴的MSD型噴霧干燥器中進(jìn)行噴霧干燥同 時(shí)在該噴霧干燥器的頂部再循環(huán)這些細(xì)顆粒， d) 回收如此獲得的甘露醇與淀粉的共凝聚體。
10. 激光平均容積徑D4, 3為1-200 y m的甘露醇與顆粒淀粉的共凝聚體作為粘合劑和 崩解劑用于制備口腔可分散的片劑的用途。
11. 如權(quán)利要求1至7所述的或如權(quán)利要求8-9任一項(xiàng)的方法所制備的共凝聚體在旨 在用于食品、藥物、植物保護(hù)和洗滌劑領(lǐng)域的口腔可分散的制劑中的用途。
12. 口腔可分散的片劑，包含：作為粘合劑和崩解劑的0晶型的甘露醇與顆粒淀粉的 共凝聚體，所述甘露醇的激光平均容積徑D4, 3為1-200 y m，所述共凝聚體的激光平均容積 徑D4, 3為60-500 y m，其中所述共凝聚體是所述片劑中的唯一粘合劑和崩解劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK104382868SQ201410535546
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2008年7月4日
【發(fā)明者】巴蒂斯特·布瓦, 菲利普·勒菲弗, 達(dá)米安·帕斯 申請(qǐng)人:羅蓋特公司