一種抗腫瘤用半邊旗5f口服乳劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑及其制備方法，其中口服乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分：含半邊旗5F的油相5％～45％、表面活性劑和助表面活性劑的復(fù)配物5％～45％，余量為水。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：1、本發(fā)明的口服乳劑溶解度高、反應(yīng)條件溫，使用方便，風(fēng)險低，將難溶于水的半邊旗5F改造成易溶于水，適于口服。2、本發(fā)明的口服乳劑具有良好的水滑性，粒徑小于50nm，是一種緩控釋劑型，對腫瘤組織具有靶向性，口服生物利用度良好。
【專利說明】一種抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種半邊旗5F 口服乳劑，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是指一種抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]半邊旗5F (英文名稱 ent-11 a -hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic-acid)是從我國南方常用草藥鳳尾蕨屬植物半邊旗中分離純化得到的二萜酸類化合物，純品呈白色針狀結(jié)晶，具有良好的抗腫瘤及抗炎活性。半邊旗5F對肺癌、白血病瘤株有顯著的體外抗腫瘤活性，對荷瘤小鼠肝癌、腹水瘤在體內(nèi)也有抗腫瘤活性，有潛力開發(fā)成臨床用新藥。然而，半邊旗5F難溶于水，口服后在病變部位難以達到有效的藥物濃度，藥物生物利用度差，抗腫瘤活性不顯著。
[0003]有研究人員曾采用調(diào)整PH值制備半邊旗5F鈉鹽的技術(shù)進行制劑改造，提高了該藥物體外溶解度，但該劑型僅適用于注射劑。雖然注射劑的藥物生物利用度比口服劑高得多，但注射劑給藥不方便，需要到正規(guī)醫(yī)療場所進行注射才可完成，給病人增加了麻煩，造成病人的依從性也比較差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點與不足，提供一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，該口服乳劑使用方便，風(fēng)險低，將難溶于水的半邊旗5F改造成易溶于水，適于口服。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供上述抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑的制備方法。
[0006]為了實現(xiàn)第一個目的，本發(fā)明按照以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0007]—種抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑，其包括有以下質(zhì)量百分比的組分:
[0008]含半邊旗5F的油相5 %?45 %、表面活性劑和助表面活性劑的復(fù)配物5 %?45%，余量為水。
[0009]進一步，所述含半邊旗5F的油相與表面活性劑和助表面活性劑的復(fù)配物的質(zhì)量比為 9: 1、或 8:2、或 7:3、或 2:8、或 1:9。
[0010]進一步，所述表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為3:1、或2:1、或1:1、或1:2、或 1:3。
[0011]進一步，所述油相中的油為玉米油、大豆油、或蓖麻油。
[0012]進一步,所述表面活性劑為十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、Cremorphor EL、或上述表面活性劑混合物。
[0013]進一步，所述助表面活性劑為吐溫80、山梨醇、1，2-Propaned1l、PEG-400或上述助表面活性劑混合物。
[0014]進一步，所述口服乳劑的粒徑小于50nm。
[0015]為了實現(xiàn)第二個目的，本發(fā)明按照以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0016]一種抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑的制備方法，其包括有以下步驟:
[0017]S1、將半邊旗5F純品加入油中形成油相；
[0018]S2、將表面活性劑和助表面活性劑進行復(fù)配；
[0019]S3、將SI步驟的油相和S2步驟的復(fù)配物進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑。
[0020]進一步，所述S3步驟攪拌完成后，進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0021]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為:
[0022]1、本發(fā)明的口服乳劑溶解度高、反應(yīng)條件溫，使用方便，風(fēng)險低，將難溶于水的半邊旗5F改造成易溶于水，適于口服。
[0023]2、本發(fā)明的口服乳劑具有良好的水滑性，粒徑小于50nm，是一種緩控釋劑型，對腫瘤組織具有靶向性，口服生物利用度良好。
[0024]為了能更清晰的理解本發(fā)明，以下將詳細闡述本發(fā)明的【具體實施方式】。

【具體實施方式】
[0025]實施例一
[0026]取半邊旗5F純品約50mg溶解于蓖麻油中，攪拌混合形成油相；將
I,2-Propaned1l和PEG-400 (混合質(zhì)量比為2:1)混合物與Cremorpher EL進行復(fù)配，復(fù)配質(zhì)量比為1:3 ;將油相和復(fù)配物按照質(zhì)量比為1:9進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑，然后進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0027]上述方法制得的半邊旗5F 口服微乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分:水50%，油相 5%, Cremorpher EL 和 1，2-Propaned1l 與 PEG-400 混合物的復(fù)配物 45%。
[0028]實施例二
[0029]取半邊旗5F純品約50mg溶解于蓖麻油中，攪拌混合形成油相；將
I,2-Propaned1l和PEG-400 (混合質(zhì)量比為2:1)混合物與Cremorpher EL進行復(fù)配，復(fù)配質(zhì)量比為1:2 ;將油相和復(fù)配物按照質(zhì)量比為2:8進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑，然后進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0030]上述方法制得的半邊旗5F 口服微乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分:水50%、油相 10%、Cremorpher EL 和 1，2-Propaned1l 與 PEG-400 混合物的復(fù)配物 40%。
[0031]實施例三
[0032]取半邊旗5F純品約50mg溶解于蓖麻油中，攪拌混合形成油相；將1，2-Propaned1l和PEG-400 (混合質(zhì)量比為2:1)混合物與Cremorpher EL進行復(fù)配,復(fù)配質(zhì)量比為1:1 ;將油相和復(fù)配物按照質(zhì)量比為3:7進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑，然后進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0033]上述方法制得的半邊旗5F 口服微乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分:水50%、油相 15%、Cremorpher EL 和 1，2-Propaned1l 與 PEG-400 混合物的復(fù)配物 35%。
[0034]實施例四
[0035]取半邊旗5F純品約50mg溶解于蓖麻油中，攪拌混合形成油相；將
I,2-Propaned1l和PEG-400 (混合質(zhì)量比為2:1)混合物與Cremorpher EL進行復(fù)配，復(fù)配質(zhì)量比為2:1 ;將油相和復(fù)配物按照質(zhì)量比為8:2進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑，然后進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0036]上述方法制得的半邊旗5F 口服微乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分:水50%、油相 40%、Cremorpher EL 和 1，2-Propaned1l 與 PEG-400 混合物的復(fù)配物 10%。
[0037]實施例五
[0038]取半邊旗5F純品約50mg溶解于蓖麻油中，攪拌混合形成油相；將
I,2-Propaned1l和PEG-400 (混合質(zhì)量比為2:1)混合物與Cremorpher EL進行復(fù)配，復(fù)配質(zhì)量比為3:1 ;將油相和復(fù)配物按照質(zhì)量比為9:1進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑，然后進行過濾除菌，最后分裝入庫。
[0039]上述方法制得的半邊旗5F 口服微乳劑包括有以下質(zhì)量百分比的組分:水50%、油相 45%、Cremorpher EL 和 1，2-Propaned1l 與 PEG-400 混合物的復(fù)配物 5%。
[0040]對上述五種實施例所制得的口服乳劑進行的相關(guān)測定如下所述:
[0041]1、外觀形態(tài)及粒徑測定
[0042]外觀采用透射電鏡(TEM)檢測，磷鑰酸染色法電鏡觀察。選取微乳，用去離子水稀釋，取一滴稀釋液，滴在覆有支持膜的銅網(wǎng)上，靜放十分鐘，再滴加3%的磷鎢酸溶液于銅網(wǎng)上，負染5min后，自然揮干，透射電鏡觀察，拍照。粒徑檢測采用動態(tài)激光粒度儀，測量微乳液滴的直徑，計算空白微乳的平均粒徑。
[0043]室溫下，按處方制備的微乳是均一的液體，不渾濁、不分層，無色透明，流動性好，加水少量稀釋可保持澄清透明。微乳在離心機內(nèi)經(jīng)4，000rpm、5h離心或者10，OOOrpm、20min高速離心，保持外觀澄清透明，無分層或析出結(jié)晶的現(xiàn)象。透射電鏡檢測，按處方制備的微乳的液滴呈圓球形，外觀尺度較均勻，其平均粒徑小于50nm，表示該分散體系為微乳。
[0044]2、半邊旗5F 口服乳劑的體外釋放度及含量測定
[0045]取1mL 5F微乳裝入透析袋中(截留分子量8000-10000)，將透析袋兩端封閉后放入300mL透析液中(pH 6.5PBS)，保持恒溫37°C，10rpm輕微攪拌，在預(yù)設(shè)時間點取樣，取樣量1.0mL,同時補充1.0mL新鮮透析液保持體積。樣品用HPLC檢測，測定藥物含量。
[0046]口服乳劑在8小時內(nèi)釋放平緩，具有緩釋控釋作用，HPLC方法測定含藥量為20mg/ml ο
[0047]本發(fā)明并不局限于上述實施方式，如果對本發(fā)明的各種改動或變型不脫離本發(fā)明的精神和范圍，倘若這些改動和變型屬于本發(fā)明的權(quán)利要求和等同技術(shù)范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改動和變型。
【權(quán)利要求】
1.一種抗腫瘤用半邊旗5F 口服乳劑，其特征在于包括有以下質(zhì)量百分比的組分: 含半邊旗5F的油相5%?45%、表面活性劑和助表面活性劑的復(fù)配物5%?45%，余量為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述含半邊旗5F的油相與表面活性劑和助表面活性劑的復(fù)配物的質(zhì)量比為9: 1、或8:2、或7:3、或2:8、或1:9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為3: 1、或2: 1、或1: 1、或1:2、或1:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述油相中的油為玉米油、大豆油、或蓖麻油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述表面活性劑為十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、Cremorphor EL、或上述表面活性劑混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述助表面活性劑為吐溫80、山梨醇、1，2-Propaned1l、PEG-400或上述助表面活性劑混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑，其特征在于:所述口服乳劑的粒徑小于50nm。
8.如權(quán)利要求1所述抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑的制備方法，其特征在于包括有以下步驟: 51、將半邊旗5F純品加入油中形成油相； 52、將表面活性劑和助表面活性劑進行復(fù)配； 53、將SI步驟的油相和S2步驟的復(fù)配物進行混合攪拌，攪拌的同時加入水，直至形成透明乳劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述抗腫瘤用半邊旗5F口服乳劑的制備方法，其特征在于:所述S3步驟攪拌完成后，進行過濾除菌，最后分裝入庫。
【文檔編號】A61K9/107GK104352432SQ201410538776
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月13日
【發(fā)明者】呂應(yīng)年 申請人:廣東醫(yī)學(xué)院