用于治療癡呆或認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合用藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于預(yù)防和治療癡呆和/或認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合用藥物，具體地，所述聯(lián)合用藥物包括a)預(yù)防和/或治療有效量的非甾體抗炎藥或其可藥用鹽和b)預(yù)防和/或治療有效量的他汀類化合物或其可藥用鹽，以及c)任選的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的聯(lián)合用藥物可有效提高和改善癡呆模型小鼠的物體識(shí)別能力、被動(dòng)回避反應(yīng)能力、主動(dòng)回避反應(yīng)能力及空間學(xué)習(xí)記憶能力，因而可用于癡呆和/或認(rèn)知功能障礙等疾病的預(yù)防或治療。
【專利說(shuō)明】用于治療癡呆或認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合用藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聯(lián)合用藥物，具體涉及用于治療癡呆和/或認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合 用藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆是腦部疾病所致的綜合征，通常具有慢性進(jìn)行性的性質(zhì)，并在意識(shí)清楚的情 況下出現(xiàn)多種高級(jí)皮層功能紊亂，通常伴有認(rèn)知功能的損害，偶爾以情緒控制和社會(huì)行為 或動(dòng)機(jī)的衰退為前驅(qū)癥狀。癡呆屬于獲得性、持續(xù)性的智能障礙，智能障礙是指至少具有以 下心理活動(dòng)領(lǐng)域中3項(xiàng)障礙：①語(yǔ)言、②記憶、③視覺空間、④情感、⑤人格、⑥認(rèn)知（抽象思 維、計(jì)算、判斷和執(zhí)行能力等）。因而癡呆是后天的智力功能障礙，而不是先天性精神發(fā)育遲 滯，強(qiáng)調(diào)的是持續(xù)性的智力障礙。關(guān)于"持續(xù)性"國(guó)際疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為6個(gè)月以上，中 國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)縮短為4個(gè)月。癡呆狀態(tài)出現(xiàn)平均年齡為72歲，65歲以的老年期癡呆 患病率為5%?10%，80歲以上增加為15%?20%。而我國(guó)人口基數(shù)大，人口增長(zhǎng)速度快， 老年人絕對(duì)數(shù)已達(dá)到1億以上，到2030年將達(dá)到3. 75億，占總?cè)丝诘?4. 75%。人口老齡 化越嚴(yán)重，癡呆的患病幾率也越多，家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)也就越大。
[0003] 目前國(guó)際上對(duì)癡呆的分類主要有3類：①老年性癡呆也稱阿爾茨海默病 (Alzheiemr's Disease, AD)，是發(fā)生在老年期及老年前期的一種慢性進(jìn)行性退化性腦變性 疾病，以進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知障礙、人格改變?yōu)橹饕卣鳌７譃榧易暹z傳性老年性癡呆和 散發(fā)性兩種，而家族遺傳性老年性癡呆又分為早發(fā)型和晚發(fā)型。②血管性癡呆（Vascular Dementia，VaD)，是由于腦血管疾病的原因，造成缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血 管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級(jí)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征。 主要包括多發(fā)梗死性癡呆、多發(fā)性腔隙性癡呆、腦淀粉樣血管病變、腦低灌注性癡呆以及出 血性癡呆等。③混合性癡呆，指既有老年性癡呆又有血管性癡呆或其他類型癡呆，其他類 型癡呆主要包括額顳葉癡呆（Fronto-Temproal Dementia, FTD)、路易體癡呆（Dementia of Lewy Body, DLB)、帕金森病性癡呆（Parkinson Disease Dementia)、亨廷頓病伴癡呆 (Huntington Disease Dementia)、皮質(zhì)基底節(jié)變性（Corticobasal Degeneration)等癡呆 類型。其中阿爾茨海默病在老年期癡呆癥占50 %?60 %，位于第一，而第二位便是血管性 癡呆。
[0004] 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI)特指那些記憶或認(rèn)知功能 下降但未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的人，MCI發(fā)展成癡呆的危險(xiǎn)性高于正常人群，向阿爾茨海默病 (Alzheimer's DiseaSe，AD)的年轉(zhuǎn)化率是正常人群的10倍，MCI被認(rèn)為是正常衰老向癡呆 的過(guò)渡階段。
[0005] 在治療方面，由于老年期癡呆的發(fā)病原因復(fù)雜，影響因素諸多，因而其治療措施主 要有三方面：對(duì)因治療，延緩進(jìn)程，改善癥狀。其中改善癥狀是目前被證明有效的治療措施， 這些癥狀包括認(rèn)知和繼發(fā)的非認(rèn)知癥狀。業(yè)已證明，非認(rèn)知癥狀主要包括行為障礙和精神 癥狀，是老年期癡呆的重要臨床表現(xiàn)，大量的神經(jīng)安定藥物被用于癡呆患者的行為障礙和 精神癥狀的處理。在對(duì)于癡呆患者認(rèn)知障礙的治療中應(yīng)用最為廣泛的是膽堿酯酶抑制劑 (Cholinesterase Inhibitor，ChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA)受體拮抗劑兩類。
[0006] 乙酰膽堿在人和動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶方面起著重要作用，膽堿能拮抗劑東莨菪堿能引 起記憶障礙，而膽堿能激動(dòng)劑可以促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力，阿爾茨海默病患者基底前腦膽堿能 神經(jīng)元損傷，乙酰膽堿的合成攝取減少，因此增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元功能能夠 有效的改善或減緩阿爾茨海默病患者的記憶障礙。ChEI能夠抑制突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的降 解，是目前最成功的膽堿能增強(qiáng)劑，而且ChEI對(duì)煙堿受體和毒蕈堿受體的激動(dòng)都具有保護(hù) 作用。臨床試驗(yàn)表明，ChEI能緩解阿爾茨海默病癥狀，從而改善其認(rèn)知功能。谷氨酸是腦 中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，但谷氨酸能夠通過(guò)激活NMDA受體，改變Ca 2+、Na+、Cr等離子的 通透性，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使細(xì)胞腫脹、變性和死亡。目前歐美等國(guó)唯一批準(zhǔn)的NMDA受體拮抗 劑為鹽酸美金剛，鹽酸美金剛是一種低親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，可抑制興奮性 氨基酸的神經(jīng)毒性而不干擾學(xué)習(xí)記憶所需的短暫性谷氨酸生理釋放。鹽酸美金剛可以延緩 中、重度阿爾茨海默病患者的臨床癥狀惡化，使患者的生活自理能力時(shí)間延長(zhǎng)3倍左右。
[0007] 分別單獨(dú)使用非留體抗炎藥（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)或他汀類藥物（Statins)治療老年期癡呆也有一些臨床試驗(yàn)方面的嘗試。一項(xiàng) 臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給藥時(shí)間12個(gè)月，共51人（治療組：26人，對(duì)照組：25人，麗SE : 10-26)參與，給藥劑量50mg 2次/天，結(jié)果表明吲哚美辛對(duì)于AD的治療無(wú)效[1]。另一項(xiàng)臨 床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給藥時(shí)間6個(gè)月，共28人（治療組：14人，對(duì)照組：14人，麗SE :>16) 參與，給藥劑量：l〇〇mg 1次/天，結(jié)果表明吲哚美辛對(duì)于AD的治療有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)[2]，但是試 驗(yàn)過(guò)程中有42%參與者因病情惡化退出（治療組：10人，對(duì)照組：6人），因此對(duì)于試驗(yàn)得 至IJ "有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)"的結(jié)果還存在爭(zhēng)議。對(duì)于布洛芬的研究中，在一項(xiàng)包含132名中重度AD 患者歷時(shí)1年的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，布洛芬對(duì)于AD患者的認(rèn)知能力和臨床評(píng)分沒(méi)有改善 [3]。臨床試驗(yàn)方面，一項(xiàng)臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給藥時(shí)間3?12個(gè)月，共63人（治療組： 32人，對(duì)照組：31人，MMSE :12-28)參與，結(jié)果表明阿托伐他汀能夠降低AD患者的MMSE評(píng) 分[4]。另一項(xiàng)臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給藥時(shí)間3?18個(gè)月，共614人（治療組：297人， 對(duì)照組：317人，MMSE :13-25)參與，結(jié)果表明阿托伐他汀對(duì)于AD的治療無(wú)效氣
[0008] 流行病學(xué)研究方面，"Rotterdam study"在分析中發(fā)現(xiàn)，類似于吲哚美辛和布洛芬 一類能夠降低A β 1-42水平的非甾體抗炎藥對(duì)于降低AD患病風(fēng)險(xiǎn)的作用是有限的[6]。在 一個(gè)對(duì)6個(gè)試驗(yàn)中13499個(gè)癡呆患者的綜合分析中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，在降低AD患病風(fēng)險(xiǎn)方面類 似于吲哚美辛和布洛芬一類能夠降低Αβ 1-42水平的非甾體抗炎藥有任何優(yōu)勢(shì)[7]。一項(xiàng)對(duì) 25個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中所報(bào)道有關(guān)NSAIDs的治療效果具有召回、處方 以及發(fā)表的偏倚性[8]。另外，一項(xiàng)對(duì)于1019名老年"Catholic clergy" 12年的隨訪中發(fā) 現(xiàn)NSAIDs的使用與AD患病風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知功能改善和AD的病理變化沒(méi)有顯著的相關(guān)性[9]。
[0009] 可以看出，非留體抗炎藥和他汀類藥物均沒(méi)有在臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)和流行病 學(xué)調(diào)查中得到能夠治療AD的結(jié)果。
[0010]目前對(duì)于MCI的治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，沒(méi)有通過(guò)FDA批準(zhǔn)的預(yù)防和/或治療的藥物， 一般的治療是應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥和促智藥，如維生素 E、維生素 C和吡拉西坦，葉酸、維生素 B12 低于正常水平者進(jìn)行補(bǔ)充，但療效還在研究。 toon] 近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明老年期癡呆的發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程涉及到各種復(fù)雜的 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控因子，這也在一定程度上說(shuō)明了針對(duì)單一靶點(diǎn)的化合物療效并不理想的原 因。而且，更多的臨床研究發(fā)現(xiàn)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物對(duì)于某些疾病的防治可以取得更好 的效果。多靶點(diǎn)藥物治療在臨床上有三種方式：一是通過(guò)聯(lián)合用藥、二是通過(guò)復(fù)方制劑、三 是通過(guò)針對(duì)多靶點(diǎn)的單一藥物分子。其中，針對(duì)多靶點(diǎn)的單一藥物分子在理論上雖然能減 少不良反應(yīng)和降低臨床劑量，但是其研發(fā)成本高、臨床療效不能得到保證；而復(fù)方制劑又是 以聯(lián)合用藥為基礎(chǔ)，本質(zhì)上相同，因此篩選和評(píng)價(jià)有效的聯(lián)合用藥物是防治癡呆或認(rèn)知功 能障礙的重要途徑。
[0012] 目前，非甾體抗炎藥和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用用于老年期癡呆的治療尚未見報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)反復(fù)摸索和大量實(shí)驗(yàn)，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將非留體抗炎類藥 物和他汀類藥物聯(lián)用在預(yù)防或治療癡呆和/或認(rèn)知功能障礙等疾病方面具有協(xié)同作用，其 療效與目前臨床上使用的一線藥物多奈哌齊、美金剛等的療效相當(dāng)，由此完成了本發(fā)明。
[0014] 本發(fā)明第一方面涉及一種聯(lián)合用藥物，其包括a)至少一種預(yù)防和/或治療有效量 的非留體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)或其可藥用鹽和b)至少一種 預(yù)防和/或治療有效量的他汀類化合物（Statins)或其可藥用鹽，以及c)任選的藥學(xué)上可 接受的載體或賦形劑。
[0015] 本發(fā)明第二方面涉及藥盒產(chǎn)品，其包括至少一個(gè)第一藥物制劑單元和至少一個(gè)第 二藥物制劑單元，所述第一藥物制劑單元和第二藥物制劑單元任選相互獨(dú)立地存在于該藥 盒產(chǎn)品中；所述第一藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的非留體抗炎藥或其可藥用 鹽和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，所述第二藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效 量的他汀類化合物或其可藥用鹽和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述非留體抗炎藥或其可藥用鹽選自芳基烷酸類非留體抗炎藥。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述芳基烷酸類非留體抗炎藥為芳基乙酸類或芳基丙酸類非留體抗炎藥。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥 盒產(chǎn)品，所述非留體抗炎藥選自 11引哚美辛（Indomethacin)、布洛芬（Ibuprofen)、舒林酸 (Sulindac)、依托度酸（Etodolac)、萘丁美酮（Nabumetone)、雙氯芬酸鈉 （Diclofenac Sodium)、萘普生（Naproxen)中的一種或多種。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述他汀類化合物選自洛伐他?。↙ovastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin)、普伐他 ?。≒ravastatin)、美伐他?。∕evastatin)、氟伐他汀（Fluvastatin)、阿托伐他汀I丐鹽 (Atorvastatin Calcium)、西立伐他汀（Cerivastatin)、羅伐他?。≧osuvastatin)或匹伐 他?。≒itavastatin)中的一種或多種。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述他汀類化合物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣鹽。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述他汀類化合物或其可藥用鹽與非留體抗炎藥或其可藥用鹽的重量比為1:0. 5? 1:50,例如為 1:1 ?1:25。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，所述非甾體抗炎藥或其可藥用鹽與他汀類化合物或其可藥用鹽的摩爾比為3:1? 140:1。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或者第二方面任一項(xiàng)所述的藥盒 產(chǎn)品，其還包括隨該聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品附帶的信息材料，該信息材料包含使用所述聯(lián) 合用藥物或藥盒產(chǎn)品的方法的信息；優(yōu)選地，其中所述的信息材料包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)信 息：
[0024] 所述的非留體抗炎藥或其可藥用鹽和他汀類化合物或其可藥用鹽是同時(shí)、基本上 同時(shí)、順次、定時(shí)、或依序地施用于有治療和/或預(yù)防需求的受試者；
[0025] 所述的非甾體抗炎藥或其可藥用鹽的日劑量為0. 001?1000mg/kg體重；和
[0026] 所述的他汀類化合物或其可藥用鹽的日劑量為0· 001?1000mg/kg體重。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物，其為單位劑量形式。其中所述的 單位劑量形式選自：片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟膏劑、凝膠劑、 栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。根據(jù)本發(fā)明 第一方面任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物，其中所述的非留體抗炎藥或其可藥用鹽、或者他汀類 化合物或其可藥用鹽在所述單位劑量形式中的量可以根據(jù)該兩種藥物在臨床上的常用劑 量并結(jié)合本發(fā)明公開內(nèi)容而容易地確定。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的非留體抗炎藥或其可藥用鹽在所述單位劑量形式 中的量為〇. 001?IOOOmg/單位劑量形式，優(yōu)選為0. 01?IOOmg/單位劑量形式，更優(yōu)選為 0. 1?IOmg/單位劑量形式。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的他汀類化合物或其可藥用鹽在所述單位劑量形式 中的量為〇. 001?IOOOmg/單位劑量形式，優(yōu)選為0. 01?IOOmg/單位劑量形式，更優(yōu)選為 0. 1?IOmg/單位劑量形式。
[0030] 本發(fā)明的第三方面涉及非留體抗炎藥和他汀類化合物或其可藥用鹽的組合在制 備預(yù)防或治療癡呆和/或認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，其中所述的癡呆或認(rèn)知功能障礙疾病選 自⑴中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。喊柎暮Ｄ　⑤p度認(rèn)知障礙、額-顳葉癡呆、Prion病、路易 體癡呆、帕金森病、亨廷頓?。虎品亲冃圆“V呆：①血管性癡呆；②占位性病變引起的癡呆： 腫瘤、慢性硬膜下血腫、慢性腦膿腫引起的癡呆；③感染引起的癡呆：腦膜腦炎、神經(jīng)梅毒、 艾滋病癡呆、阮蛋白??；④腦外傷性癡呆；⑤正常顱壓性腦積水引起的癡呆；⑥內(nèi)分泌代謝 障礙引起的癡呆：內(nèi)分泌障礙、庫(kù)欣綜合征、高胰島素血癥、甲狀腺功能低下、垂體功能減 退、低血糖、肝功能衰竭、腎衰竭、肺功能衰竭、慢性電解質(zhì)紊亂、血卟啉病、維生素（B1、煙 酸、葉酸、維生素 B12等）缺乏引起的癡呆；⑦中毒、缺氧（酒精、重金屬、一氧化碳、藥物、缺 氧等）引起的癡呆；⑧副腫瘤綜合征引起的癡呆。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述非留體抗炎藥或其可藥用鹽選自芳 基烷酸類非留體抗炎藥。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述芳基烷酸類非留體抗炎藥為芳基乙 酸類或芳基丙酸類非留體抗炎藥。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述非甾體抗炎藥選自吲哚美辛 (Indomethacin)、布洛芬（Ibuprofen)、舒林酸（Sulindac)、依托度酸（Etodolac)、萘丁美 酮（Nabumetone)、雙氯芬酸鈉 （Diclofenac Sodium)、萘普生（Naproxen)中的一種或多種。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述他汀類化合物選自洛伐他 ?。↙ovastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin)、普伐他?。≒ravastatin)、美伐他汀 (Mevastatin)、氟伐他?。‵luvastatin)、阿托伐他汀I丐鹽（Atorvastatin Calcium)、西立 伐他汀（Cerivastatin)、羅伐他汀（Rosuvastatin)或匹伐他?。≒itavastatin)中的一種 或多種。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述他汀類化合物或其可藥用鹽為阿托 伐他汀鈣鹽。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述他汀類化合物或其可藥用鹽與非甾 體抗炎藥或其可藥用鹽的重量比為1:0. 5?1:50,例如為1:1?1:25。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的用途，所述非留體抗炎藥或其可藥用鹽與他汀 類化合物或其可藥用鹽的摩爾比為3 :1?140 :1。
[0039] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物可有效提高和改善癡呆模型小鼠的物體識(shí)別能力、被動(dòng)回避 反應(yīng)能力、主動(dòng)回避反應(yīng)能力及空間學(xué)習(xí)記憶能力，因而可用于預(yù)防和/或治療癡呆和/或 認(rèn)知功能障礙等疾病。
[0040] 下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。
[0041] 本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此， 本發(fā)明仍然希望再次對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公 知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0042] 本文所用術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合用藥物"也可稱為"組合物"或"藥物組合物"，意指可以通過(guò) 將藥物聯(lián)合應(yīng)用或制成復(fù)方制劑等途徑進(jìn)行治療的藥物。
[0043] 本文所用藥物通用名或商品名稱僅表示其活性成分，不應(yīng)視為對(duì)所述藥物來(lái)源的 限制，例如，"Π 引哚美辛"僅表示化學(xué)名稱為"2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-IH-吲 哚-3-乙酸"的藥用化合物。
[0044] 本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)已經(jīng)罹患癡呆或 認(rèn)知功能障礙的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品進(jìn)行處理，以期對(duì)所述癡呆 或認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0045] 類似地，本文所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)可能罹 患癡呆或認(rèn)知功能障礙或者對(duì)本發(fā)明所述癡呆或認(rèn)知功能障礙具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物 采用本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品進(jìn)行處理，以期對(duì)所述癡呆或認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生防 止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。
[0046] 本文所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對(duì)產(chǎn)品或者對(duì)哺乳動(dòng)物 無(wú)害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0047] 本文所用術(shù)語(yǔ)"載體"或"賦形劑"可以是制藥領(lǐng)域中任何常規(guī)的載體和賦形劑。 具體的載體和賦形劑的選擇將取決于用于治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用 于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。例 如，可以作為藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體、賦形劑、稀釋劑、填 充劑、溶劑、支持劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑 等。必要時(shí)，還可以包括香味劑、防腐劑和甜味劑等。
[0048] 本文所用術(shù)語(yǔ)"有效量"是指本發(fā)明所述活性成份的量，該量可以對(duì)本發(fā)明所述癡 呆或認(rèn)知功能障礙進(jìn)行有效的預(yù)防和/或治療。
[0049] 本文所用術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合用藥物"或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制 劑單元"具有其一般含義，并且在本文中可以狹義地指藥物制劑或藥物劑型，其可以包含或 不包含藥用輔料?？刹捎弥扑庮I(lǐng)域特別是制劑領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)，來(lái)制備本發(fā)明的聯(lián)合用 藥物或者"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或者"第 一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"，其為可以適用于口服給藥、胃腸外給藥或局部給 藥、外用給藥的藥物劑型。根據(jù)本發(fā)明，所述的藥物劑型包括但不限于：片劑、膠囊劑、顆粒 齊?、粉劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟膏劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注 射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域 的常規(guī)方法制備。
[0050] 本文所用術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"（或者，可以稱為"個(gè)體"）具有其一般含義，并且在本 文中可以指罹患或可能罹患本發(fā)明所述癡呆或認(rèn)知功能障礙的個(gè)體或哺乳動(dòng)物，還可以指 為了某種目的例如為了科學(xué)研究目的而使用的哺乳動(dòng)物。具體地說(shuō)，所述的哺乳動(dòng)物例如 是人、豬、狗、貓、牛、羊、馬、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具體地說(shuō)，本發(fā)明所述的哺乳動(dòng) 物是人。
[0051] 當(dāng)本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑 單元"作為藥物施用于受試動(dòng)物患者時(shí)，它們可以以其本身給予，即不加任何的上述藥學(xué)可 接受的載體，將本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥物制劑以原形直接施用于患者；或 者可以是以含有例如1?99% (更優(yōu)選例如10?90% )的活性成分的與藥學(xué)可接受的載 體組合成藥物組合物或藥物制劑后給予人或動(dòng)物。
[0052] 在本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑 單元"中的活性成分，其實(shí)際的劑量水平和施用的時(shí)程可以改變，以便獲得一種活性成分的 量，該量對(duì)于特定的受試個(gè)體、組合物和施用方法而言，可以有效地獲得期望的治療應(yīng)答， 而對(duì)受試個(gè)體無(wú)毒性。人用的示例性劑量范圍可以參考相關(guān)工具書或教科書（例如，陳新 謙，等，新編藥物學(xué)，15版，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003)中針對(duì)非留體抗炎藥或他汀 類藥物的常用劑量確定，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易確定的。當(dāng)然，可改變本發(fā)明藥 盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以 便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。應(yīng) 當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第 二藥物制劑單元"的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何 具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙 和該障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體 重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治 療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似 因素。
[0053] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"，如上文所述，它們的具體劑量可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)來(lái)確 定。如果需要，有效的日劑量可出于給藥目的分成多劑量；因此，單劑量組合物或藥物制劑 單元可含有這種數(shù)量或其分劑量，以構(gòu)成日劑量。對(duì)于本發(fā)明藥盒產(chǎn)品而言，其中的"第一 藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"依照一定的時(shí)間順序施用于受試個(gè)體，例如將二者 同時(shí)施用、以任選順序的間隔施用等。
[0054] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸 給藥。
[0055] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部（如通過(guò)散劑、軟膏劑 或滴劑）、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所 用術(shù)語(yǔ)"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥 方式。
[0056] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制 劑單元"和"第二藥物制劑單元"可以與一種或多種無(wú)毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載 體、輔料或媒介物（本文可將它們統(tǒng)稱為載體）一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi) 傳遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。
[0057] 適合于胃腸外注射的本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥 物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"可包括生理上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液劑、分散 齊?、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑。合適的含水或非水 載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、植 物油（如橄欖油）、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。
[0058] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗 真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還期望 包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過(guò)使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可 達(dá)到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
[0059] 混懸劑中除活性化合物外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山 梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍膠或者 這些物質(zhì)的混合物等。
[0060] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"可以呈可注射制劑的形式，該可注射制劑可例如通過(guò)用濾菌器過(guò)濾或通過(guò) 摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑來(lái)滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無(wú)菌 水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。
[0061] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二 藥物制劑單元"可以呈供口服給藥的固體劑型，所述供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片 齊IJ、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥物可接受 賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合：a)填充劑或增量劑如淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡 咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀 粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g) 濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤(rùn)土以及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸 劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖劑。
[0062] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物或藥物組合物或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第 二藥物制劑單元"可以呈供口服給藥的液體劑型，所述供口服給藥的液體劑型包括藥物可 接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng) 域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙 酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類（特別是棉籽油、花 生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、菌麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇（tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。
[0063] 本發(fā)明所述"芳基烷酸類非甾體抗炎藥"是指具有結(jié)構(gòu)通式為

【權(quán)利要求】
1. 聯(lián)合用藥物，其包括a)至少一種預(yù)防和/或治療有效量的非留體抗炎藥或其可藥用 鹽和b)至少一種預(yù)防和/或治療有效量的他汀類化合物或其可藥用鹽，以及c)任選的藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
2. 藥盒產(chǎn)品，其包括至少一個(gè)第一藥物制劑單元和至少一個(gè)第二藥物制劑單元，所述 第一藥物制劑單元和第二藥物制劑單元任選相互獨(dú)立地存在于該藥盒產(chǎn)品中；所述第一藥 物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的非留體抗炎藥或其可藥用鹽和任選的藥學(xué)可接 受的載體或賦形劑，所述第二藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的他汀類化合物或 其可藥用鹽和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合用藥物或權(quán)利要求2所述的藥盒產(chǎn)品，其中所述非甾體 抗炎藥或其可藥用鹽選自芳基烷酸類非留體抗炎藥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品，所述芳基烷酸類非留體抗炎藥為芳 基乙酸類或芳基丙酸類非留體抗炎藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品，所述非留體抗炎藥選自吲哚美辛、 布洛芬、舒林酸、依托度酸、萘丁美酮、雙氯芬酸鈉或萘普生中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合用藥物或權(quán)利要求2所述的藥盒產(chǎn)品，所述他汀類化合 物選自洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐 他汀或匹伐他汀中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品，其特征在于：所述他汀類化合物或 其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物或藥盒產(chǎn)品，所述他汀類化合物或其可 藥用鹽與非甾體抗炎藥或其可藥用鹽的重量比為1:0. 5?1:50,例如為1:1?1:25。
9. 非留體抗炎藥和他汀類化合物或其可藥用鹽的組合在制備預(yù)防或治療癡呆和/或 認(rèn)知功能障礙的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述癡呆和/或認(rèn)知功能障礙選自⑴中樞神經(jīng)系統(tǒng)變 性疾?。喊柎暮Ｄ?、輕度認(rèn)知障礙、額-顳葉癡呆、Prion病、路易體癡呆、帕金森病、亨 廷頓病；⑵非變性病癡呆：①血管性癡呆；②占位性病變引起的癡呆：腫瘤、慢性硬膜下血 腫、慢性腦膿腫引起的癡呆；③感染引起的癡呆：腦膜腦炎、神經(jīng)梅毒、艾滋病癡呆、阮蛋白 病引起的癡呆；④腦外傷性癡呆；⑤正常顱壓性腦積水引起的癡呆；⑥內(nèi)分泌代謝障礙引 起的癡呆：內(nèi)分泌障礙、庫(kù)欣綜合征、高胰島素血癥、甲狀腺功能低下、垂體功能減退、低血 糖、肝功能衰竭、腎衰竭、肺功能衰竭、慢性電解質(zhì)紊亂、血卟啉病、維生素（B1、煙酸、葉酸、 維生素B12等）缺乏引起的癡呆；⑦中毒、缺氧（酒精、重金屬、一氧化碳、藥物、缺氧等）引 起的癡呆；⑧副腫瘤綜合征引起的癡呆。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的用途，所述非留體抗炎藥或其可藥用鹽選自芳基烷酸 類非留體抗炎藥，例如芳基乙酸類或芳基丙酸類非留體抗炎藥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的用途，所述非留體抗炎藥選自吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、依托 度酸、萘丁美酮、雙氯芬酸鈉或萘普生中的一種或多種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的用途，所述他汀類化合物選自洛伐他丁、辛伐他汀、普 伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀或匹伐他汀中的一種或多 種。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK104368002SQ201410551301
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】張永祥, 周文霞, 程肖蕊, 王健輝, 曾菊, 徐一冉, 張小銳, 劉港, 程軍平 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所