咪唑酮類衍生物、其藥物組合物和用途
【專利摘要】本申請涉及咪唑酮類化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、多晶形物或前藥，還涉及包含上述物質(zhì)的藥物組合物和用于預(yù)防和治療蛋白激酶相關(guān)性疾病如癌癥、代謝疾病、心血管疾病等的用途。
【專利說明】咪睡鋼類衍生物、其藥物組合物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一系列咪哇麗類化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu) 體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，包含上述物質(zhì)的藥物組合物和用于治療與 蛋白激酶活性相關(guān)的疾病如癌癥、代謝性疾病、也血管疾病等的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 哺乳動物雷帕霉素祀蛋白（mTOR)是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磯 脂醜肌醇-3激酶（phospho inositide3-kinase，PUK)相關(guān)激酶家族成員，是細(xì)胞內(nèi)合成 和分解代謝等細(xì)胞功能的主要信號傳遞分子。mTOR信號通路與營養(yǎng)、能量狀態(tài)和生長因子 有著密切的關(guān)系。它調(diào)節(jié)包括自體吞瞻、蛋白、脂類、溶酶體合成和能量代謝、細(xì)胞骨架組 建、細(xì)胞存活等多個細(xì)胞過程。在哺乳動物細(xì)胞外周營養(yǎng)條件不斷變化下，mTOR調(diào)控著合 成和降解代謝的轉(zhuǎn)換，從而使得細(xì)胞在不同的營養(yǎng)條件下能夠生長和存活。由于mTOR在細(xì) 胞中的重要作用，異?；蚴д{(diào)的mTOR信號傳遞能導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生（例如癌癥等疾?。?。 因此mTOR信號通路逐漸成為設(shè)計抗癌藥物的一個重要祀點。
[0003] PI3K/Akt/mT0R信號通路活化與多種腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵 巢癌中mTOR能夠加速細(xì)胞周期，減少細(xì)胞調(diào)亡，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。mTOR的活化起始 于一些被配體激活的細(xì)胞表面上的生長因子受體，例如表皮生長因子受體和類膜島素生長 因子1和-2 (IGF-1和-2)。受體的激活導(dǎo)致PI3K激酶的激活，從而導(dǎo)致下游效應(yīng)Akt蛋白 的激活。Akt是一個能在多層次上調(diào)控細(xì)胞存活的調(diào)控因子。Akt磯酸化后抑制下游TSC1/2 復(fù)合物，從而導(dǎo)致mTOR被化eb所激活。在PI3K/Akt及陽N/Akt和Ras/化kl/2的信號通 路的下游，TSC1/2復(fù)合物為調(diào)節(jié)mTOR的激活起著關(guān)鍵性的作用。
[0004] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在兩種不同的mTOR蛋白質(zhì)復(fù)合體，mTORCl和mT0RC2。該兩種 蛋白質(zhì)復(fù)合體包含獨特的與mTOR相互作用的蛋白質(zhì)，而且各自受不同的機(jī)制調(diào)控。mTOR抑 制劑藥物的研發(fā)已取得重大進(jìn)展。雷帕霉素是第一個被發(fā)現(xiàn)的mTOR抑制劑，在多種癌癥模 型中表現(xiàn)出較好的抑癌效果。雖然具有更好藥理學(xué)特性的雷帕霉素類似物已被開發(fā)出來， 然而，臨床上能應(yīng)用的雷帕霉素類似物卻僅局限在少數(shù)幾種癌癥上。Akt是癌細(xì)胞存活的一 個重要激酶，而mT0RC2可直接磯酸化Akt,該一重要發(fā)現(xiàn)為mT0RC2在抗癌方面的研究提供 了新的思路，同時也促進(jìn)了同時作用于mTORCl和mT0RC2兩個祀點的第二代抗癌藥物的研 發(fā)。在癌細(xì)胞中同時抑制兩個mTOR復(fù)合體（mTORCl和mT0RC2)的活性有更廣泛和更有效 的抗癌作用。
[0005] mTORCl有六個亞基，mT0RC2有走個亞基組成。其中mTOR、血ST8、DEPT0R和Ttil/ Tel2催化亞基存在于mTORCl和mT0RC2復(fù)合體中。而兩個復(fù)合體有著不同的調(diào)節(jié)蛋白， Raptor 和 PRAS40 存在于 mTORCl 中而 rictor、mSin 和 protorl/2 存在于 mT0RC2 中。mTORCl 的上游信號主要來自于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的通路，包括生長因子、細(xì)胞應(yīng)急、能量狀態(tài)、氧和 氨基酸。該些信號在細(xì)胞中控制許多主要過程，包括蛋白、mRNA、脂的合成和自體吞瞻。異 源二聚體（TSC1/TSC2)是mTORCl的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子，它的功能是化eb GTP酶的激活蛋 白。與GTP相結(jié)合的化eb直接與mTORCl作用并激活它的酶活性。作為化eb的GTP酶激 活蛋白，TSC1/2通過負(fù)向調(diào)控把化eb轉(zhuǎn)化成沒有活性并與GDP結(jié)合的狀態(tài)。mTORCl通過 磯酸化激活其下游因子4E-BP1和S6K1來促進(jìn)蛋白表達(dá)和增加mRNA的生成。另外，mTORCl 還通過與SREBP1/2轉(zhuǎn)錄因子和HIFl-alpha來控制細(xì)胞代謝和ATP的產(chǎn)生。除了在合成 代謝方面的作用，mTORCl還能W負(fù)調(diào)控來調(diào)節(jié)自體吞瞻來促進(jìn)細(xì)胞生長。在哺乳動物中， mTORCl直接磯酸化ULKl/Atgl3/FIP20激酶復(fù)合物并抑制自體吞瞻的起始。mTORCl還可通 過其他機(jī)理來影響自體吞瞻，例如調(diào)節(jié)自體吞瞻的抑制因子、DAP1和促進(jìn)列解體的形成。
[0006] 與mTORCl相比，人們對mT0RC2的信號通路了解較少。mT0RC2信號傳遞對營養(yǎng)條 件不敏感但對一些生長因子有反應(yīng)，mT0RC2調(diào)控著幾個AGC激酶亞科成員，例如Akt，、SGK1 和PKC-a。Akt激活下游信號蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、存活、調(diào)亡、生長和增殖。mT0RC2通過 直接磯酸化Akt (Ser473)位點來激活其功能。但在沒有mT0RC2的情況下，TSC2和GSK3-目 的磯酸化不受影響。mT0RC2也能直接激活SGK1激酶來調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)移和細(xì)胞生長。但與Akt 相比，在沒有mT0RC2情況下SGK1的功能完全被抑制。mT0RC2激活PKC-a能影響肌動蛋白 骨架形成。
[0007] 很多研究表明mTOR信號通路與癌癥的產(chǎn)生有關(guān)。在癌癥中許多PI3K下游和mTORC 上游之間的成分發(fā)生變異，其中包括Tscl/2、化bl、Pten和Nfl。mTOR的致癌基因激活能 誘導(dǎo)幾種癌癥細(xì)胞生長、存活和增殖過程。越來越多研究指向失控的蛋白表達(dá)與mTORCl相 關(guān)。因為mTORCl下游的4E-BPl/eIF4在腫瘤形成中起著關(guān)鍵的作用。4E-BPl/eIF4傳遞來 自Akt對mRNA表達(dá)的致癌信號，該些信號導(dǎo)致幾個特殊致癌蛋白的表達(dá)，最后致癌蛋白又 調(diào)節(jié)了細(xì)胞存活、細(xì)胞周期、新血管形成、能量代謝和腫瘤轉(zhuǎn)移。另外，與mTOR激活相關(guān)的 核糖體合成可能與高水平的細(xì)胞生長有關(guān)。
[0008] 增加脂類合成是腫瘤細(xì)胞增殖的一個重要標(biāo)志。該是由于新生細(xì)胞需要產(chǎn)生脂肪 酸來合成細(xì)胞膜。PI3K信號通路激活親脂肪合成因子（SREBP1)，而mTORCl是PI3K激活 SR邸P1的信號傳遞因子。同時SR邸P1也驅(qū)動表達(dá)一些磯酸戊糖氧化組成因子，磯酸戊糖氧 化途徑控制著脂合成和核酸合成。
[0009] 持續(xù)地激活PI3K/mT0RCl信號傳遞能非常強(qiáng)地抑制自體吞瞻。抑制自體吞瞻對腫 瘤細(xì)胞不利的一面是通過降低腫瘤細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)和能量條件下的生存能力，從而影響腫 瘤形成。
[0010] mT0RC2已被證實可能控制血管系統(tǒng)的形成和免疫趨化。該表明mT0RC2的抑制可 通過阻止新生血管生成或減少免疫細(xì)胞的侵入來消弱腫瘤形成和持續(xù)生長。在某些腫瘤 中，mT0RC2的高表達(dá)與它的亞基rictor的高表達(dá)有關(guān)。在鼠中，腫瘤抑制基因PTEN的缺 失導(dǎo)致T0RC2功能的上升。該些結(jié)果都支持mT0RC2在腫瘤形成中起著重要的作用，同時也 表明降低mT0RC2活力很可能在抗癌治療有著重要的意義。
[0011] 概述
[0012] 本申請?zhí)峁┝艘幌盗羞渫埯愵愌苌?，可用于制備治療與蛋白激酶活性相關(guān)的疾 病的藥物。
[0013] 根據(jù)本申請的一個方面，本申請?zhí)峁┝擞墒絀表示的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、 立體異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 由式I表示的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多 晶形物或前藥： 其中，
環(huán)A和環(huán)B獨立地選自芳基或雜芳基，其中雜芳基含至少一個雜原子，所述雜原子選自N，0,S; 環(huán)C為連接一個雜原子的飽和碳環(huán)或含至少一個雜原子的飽和雜環(huán)，所述雜原子選自N，0 和S; R1為至少一個連接環(huán)C的基團(tuán)，其選自H;任選被至少一個選自鹵素、氰基、氨基、羥基、 竣基、二氣甲基和單環(huán)或雙環(huán)芳基的基團(tuán)取代的Cp6燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基或C2_6塊基； 或選自R6CO-、R6SO2-、R6SO-、R6CONH-、R6SO2NH-或R6SONH-,其中，R6 選自-NH2、-NHR7 ;任選 被輕基、疏基、氣基、二氣甲基和齒素中至少之一取代的CV6燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基或 c2_6炔基、單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基；含至少一個雜原子的飽和或不飽和的單雜環(huán)基或雙雜環(huán) 基；單環(huán)或雙環(huán)芳基；或含至少一個雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；所述雜原子選自N、0和S 原子；所述芳基或雜芳基任選被齒素、Cp6烷基取代；且R7選自Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔 基單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基；R8C0-、R8SO2-或R8SO-;且R8選自Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔 基單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基； R2選自H、Cp6燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基或C2_6塊基； R3為至少一個連接環(huán)B的基團(tuán)，其獨立地選自HXp6烷基、鹵素和Cp6烷氧基中至少之 R4為至少一個連接環(huán)A的基團(tuán)，其獨立地選自H;鹵素；羥基；氨基；氰基；任選被鹵素 取代的Cp6燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基、C2_6塊基；和任選被齒素取代的單環(huán)或雙環(huán)的芳基或 雜芳基； X選自CH或N。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶 劑化物、多晶形物或前藥，其中，環(huán)A和環(huán)B獨立地選自單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基；環(huán)C選自 含4-8個環(huán)原子的飽和單雜環(huán)或雙雜環(huán)，或連接一個雜原子的含4-7個環(huán)原子的飽和單碳 環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、 溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，環(huán)A和環(huán)B獨立地選自雜原子為氮原子的單環(huán)雜芳基，環(huán) C選自雜原子為0或N的連接一個雜原子的含4-7個環(huán)原子的飽和單碳環(huán)或雜原子為一個 氮原子的含4-8個環(huán)原子的飽和單雜環(huán)或雙雜環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位 素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，環(huán)C選自雜原子為O的含5-6個環(huán)原子的飽和 單碳環(huán)或雜原子為一個氮原子的含5-6個環(huán)原子的飽和單雜環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位 素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，環(huán)A和環(huán)B獨立地選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、噠嗪基、三嗪基、咪唑、吡咯、卩比唑、三唑、四唑或苯基；環(huán)C選自氮雜環(huán)丁基、3-哌啶基、 4-哌啶基、2-哌啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噴哚啉基或吡唑啉基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素 標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，在基團(tuán)R1中，雜芳基選自雜原子為N的單環(huán)雜芳 基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素 標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，當(dāng)環(huán)C選自雜原子為N的雜環(huán)基時，R1連接在N 原子上；或當(dāng)環(huán)C選自雜原子為N的連接一個雜原子的飽和碳環(huán)時，R1連接在一個N原子 上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素 標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，其中，所述化合物選自下述化合物： 1-(1-(2-羥基乙?；┻哙?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-(1H-1，2, 4-三氮唑-3-羰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺?；┻?啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-((S)-2-羥基丙?；┻哙?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-((R)-2-羥基丙?；┻哙?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(1-(2-羥基乙酰基）吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）批 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-(1H-1，2, 4-三氮唑-3-羰基）吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-甲基吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-乙基吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-乙?；量┩?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-芐基吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- (1- ((4-氯苯基）磺酰基）批咯烷-3-基）-3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-對甲苯磺?；量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二氫-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）吡咯烷-1-磺酰胺 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(2,2,2-三氟乙?；?吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Ir, 4r)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-￠-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）批 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Is, 4s) -4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8- (6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-2 (3H)-酮 1-( (Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-8-￠-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-(1-苯基-IH-吡唑-4-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮I-((Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-(6-甲基吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Ir, 4r) -4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8- (1-苯基-IH-吡唑-4-基）-IH-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-( (Ir, 4r)-4-羥基環(huán)己基）-8-￠-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Ir, 4r) -4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8- (6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-2 (3H)-酮 8_ (6-氨基吡啶-3-基）1-( (Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-2(3H)-酮 (R) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-I-(1-(乙基磺?；┻量┩?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-I-(1-(甲磺?；┻量┩?3-基）-8-(6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺?；┻?啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(3-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 N-((Is, 4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）環(huán)己烷基）乙酰胺 N-((Is, 4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）環(huán)己基）甲磺酰胺 (Is, 4s) -4- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）環(huán)己甲酸 3_氘代甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺?；┻?啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺?；┻?啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-I-(1-(甲磺?；┻量┩?3-基）-8-(6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并 [4,5-c] [1，5]萘啶-2(3H)_ 酮。 2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）苯基）丙酰胺 2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）苯基）丙酸 1-(3-羥基環(huán)戊基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-I-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-I-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺?；┻量?烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺?；┻?啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 1-( (Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1, 2, 3-三氮唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-I-(I-(乙基磺?；┻哙?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-I-(1-(環(huán)丙基磺?；┻哙?3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R) -3- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）哌啶-1-磺酰胺 (R)-N-乙基-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）哌啶-1-甲酰胺 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-((三氟甲基）磺 ?；┻哙?3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）哌啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺?；┻?啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺?；?哌啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(8-(甲磺酰 基）-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(8-(甲磺?；?8-氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 N-(2- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）乙基）甲磺酰胺 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）氮雜環(huán)丁 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的 鹽、立體異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，和藥學(xué)可接受的載體。
10. 權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素 標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥在制備抑制mTOR和PI3K激酶中一種或兩種的藥物中的 應(yīng)用。
11. 權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、立體異構(gòu)體、同位素 標(biāo)記物、溶劑化物、多晶形物或前藥在制備治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病 選自癌癥、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿?、肥胖癥）和心血管疾病中至少一種。
【文檔編號】A61P3/10GK104447740SQ201410647871
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】張興民, 季奇, 王磊, 高聰敏, 王恩思, 杜鎮(zhèn)建, 鞏龍龍, 陳博 申請人:北京富龍康泰生物技術(shù)有限公司