一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架的制作方法
【專利摘要】本實用新型涉及一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，用來經(jīng)皮膚向人體輸送達到治療劑量的依那普利，作為治療高血壓用的依那普利新劑型。依那普利(Enalapril)透皮給藥制劑包括三層結(jié)構(gòu)：背襯層、藥庫層和釋放層。本實用新型所提供的配方，包括所提供的透皮吸收增強劑，可以制備出一種依那普利(Enalapril)透皮給藥制劑。
【專利說明】一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架

【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，其特征是將藥物通過皮膚送入體內(nèi)。
[0002]依那普利(Enalapril)是第二代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥。分子式C20H28N205。
[0003]高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，腦卒中風、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病是其主要并發(fā)癥。
[0004]依那普利作為一種前體藥物在肝臟中代謝為活性藥物依那普利拉(enalaprilat)后發(fā)揮其血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用。依那普利拉主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，從而使血管緊張素I不能轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II，由此引起全身血管的舒張，最終達到降低血壓的作用。
[0005]透皮給藥技術(shù)主要是指將藥物通過皮膚送入體內(nèi)。新型透皮給藥技術(shù)是口服制劑和針劑或輸液的優(yōu)化劑型產(chǎn)品和差異化替代產(chǎn)品。相對于口服送藥，通過透皮給藥技術(shù)的依那普利可以提供諸多的優(yōu)勢:消除通常給藥所引起的血中藥物濃度的峰谷式起伏，消除藥物對消化道的毒性，消除“首過代謝(first pass metabolism) ”效應，提高藥效。

【背景技術(shù)】
[0006]目前，藥物經(jīng)透皮給藥具有很多有點，如上所述，可以消除藥物對消化道的毒性，消除“首過代謝(first pass metabolism) ”效應，提高藥效等。但是，不是所有的藥物都可以經(jīng)透皮給藥。只有對于分子量相對較小(如小于500Dalton)，熔點低于150°C，具有親脂性的化合物才比較適合于透皮給藥。透皮給藥制劑的配方十分關(guān)鍵，通常需要巨大的配方篩選工作才能發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化針對某一特定藥物的透皮給藥配方。透皮給藥體系可以具有不同的構(gòu)架，需要根據(jù)藥物的物理化學性質(zhì)進行構(gòu)架設計。給藥體系中需要篩選出合適的藥庫載體材料，使特定的藥物在該載體中具有充分的溶解度，但同時不能與載體有化學和物理反應，使藥物能夠順利按設計要求釋放經(jīng)透皮吸收。在透皮給藥體系中一般含有透皮吸收增強劑，使藥物透皮能力達到設計的治療劑量要求。需要在許多可能具有透皮吸收增強能力的化合物中篩選出適合于特定藥物的透皮增強劑，提高藥物透皮性能，又不能與藥物發(fā)生化學和物理反應，產(chǎn)生降解等不良作用。
[0007]J.Wen等人，在美國專利20100178307發(fā)表了一個抗癡呆藥物的透皮給藥配方技術(shù)。該技術(shù)提出了一個具有多層構(gòu)架的抗癡呆藥物透皮給藥系統(tǒng)。
[0008]J.Wen等人，在美國專利20110268785發(fā)表了一個針對帕金森癥的MAO阻尼劑藥物的透皮給藥配方技術(shù)。該體系將多層構(gòu)架透皮給藥系統(tǒng)化為三層構(gòu)架式，采用藥物直接溶于粘合劑(drug-1n-adhesive)的藥庫設計，用于MAO阻尼劑藥物透皮給藥。
[0009]本發(fā)明采用三層構(gòu)架式的藥物直接溶于粘合劑(drug-1n-adhesive)的藥庫設計，對依那普利的透皮給藥制劑的配方組成和制劑體系進行了篩選，發(fā)明和優(yōu)化了一個依那普利透皮給藥系統(tǒng)的配方組成和制劑體系。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了一個依那普利透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)是設計用于對依那普利進行透皮給藥，藥物進入體內(nèi)血液循環(huán)，達到治療劑量。本發(fā)明包括系統(tǒng)構(gòu)架，系統(tǒng)配方和系統(tǒng)的制備。
[0011]1.系統(tǒng)構(gòu)架
[0012]系統(tǒng)構(gòu)架設計包括三層，被襯層，藥庫層和釋放層。
[0013]1.1被襯層
[0014]被襯層(支撐層)的基本要求為，具有足夠的強度以支撐系統(tǒng)的整體性，同時具有足夠的柔軟度使系統(tǒng)可以與身體用藥部位的形狀緊密接觸。被襯層的材料包括，但不限于，無紡布，編織布，包括無紡布和編織布的復合材料。
[0015]無紡布包括但不限于聚烯烴樹脂類材料如聚乙烯、聚丙烯等，聚酯樹脂類材料類如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等；編織布包括但不限于棉布、人造絲、聚丙烯酸脂、聚酯等，或它們的復合物。
[0016]被襯層的尺寸可以不同，在某些情況下可以覆蓋整體目標用藥區(qū)域。在一般實施方案中，長度在4-40cm之間，寬度在4-40cm之間。
[0017]1.2藥庫層
[0018]藥庫層是依那普利透皮給藥系統(tǒng)的核心。本發(fā)明所提供的藥庫層組成構(gòu)成了系統(tǒng)的透皮給藥技術(shù)的關(guān)鍵。本發(fā)明的藥庫組成提供了依那普利的持續(xù)透皮給藥能力。持續(xù)透皮給藥能力指的是，本發(fā)明中的配方可以提供7天以內(nèi)的按設計要求的持續(xù)給藥能力，比如給藥I天，給藥3天，給藥5天或給藥7天。同時持續(xù)透皮給藥能力也指在如上述所設定的給藥周期以內(nèi)，比如7天給藥，給藥系統(tǒng)通過透皮提供人體達到療效的依那普利藥物劑量。比如，對于1mg/天的依那普利給藥劑量，3天給藥的給藥能力指的是以0.42mg/小時的給藥能力連續(xù)透皮供藥72小時。
[0019]藥庫層包括但不限于藥庫基質(zhì)、依那普利活性藥物、透皮吸收增強劑、藥品制備溶劑等。
[0020]本發(fā)明中的藥庫基質(zhì)為丙烯酸酯基的壓力敏感粘合劑。壓力敏感粘合劑指當向系統(tǒng)施以壓力時粘合劑即和皮膚粘合。壓力敏感粘合劑包括但不限于羧基化聚合物，如羧基丙烯酸酯共聚物。
[0021]依那普利活性藥物為依那普利游離堿或鹽，如馬來酸鹽等藥物級鹽制品。依那普利的負載量將根據(jù)目標系統(tǒng)的用藥劑量和用藥期計算。比如，目標系統(tǒng)為使用3天，每天1mg的劑量，活性藥物的負載量將不得少于30mg。
[0022]透皮吸收增強劑是用于增強對特定藥物的透皮吸收能力。本發(fā)明中用于增強依那普利透皮吸收的增強劑包括，但不限于:
[0023]脂肪醇類，比如碳數(shù)在12-22之間的飽和或不飽和脂肪醇，如油醇、月桂醇等；
[0024]脂肪酸類，如亞油酸、油酸、亞麻酸、硬脂酸、異硬脂酸、棕櫚酸等；
[0025]脂肪酸酯類，如肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯等；
[0026]醇胺類，如三乙醇胺、二異丙醇胺等；
[0027]多元醇烷基醚類，如甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、雙甘油、二甘醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、單硝酸異山梨酯、甲基葡萄糖苷、寡糖等；
[0028]甘油酯類，如碳數(shù)6-18的脂肪酸甘油酯。
[0029]在藥庫中，透皮吸收增強劑的濃度范圍為2-25% (w/w) ο
[0030]1.3釋放層
[0031]在設計中，釋放層是覆蓋在藥庫層表面上用于保護含有依那普利活性藥物的藥庫層。當將依那普利透皮給藥系統(tǒng)應用與人體時，釋放層可以被容易地剝離，不會粘帶走藥庫中的材料。
[0032]釋放層的材料包括經(jīng)硅膠單面處理過的聚乙烯鍍膜的無木紙張、聚酯膜、聚丙烯膜等。
[0033]釋放層的尺寸與被襯層相同。
[0034]2.具體配方組成
[0035]一個具體的依那普利透皮給藥系統(tǒng)的配方組成如下:
[0036]2.1配方組成
[0037]被襯層:無紡布
[0038]藥庫層:丙烯酸酯基壓力敏感粘合劑內(nèi)溶依那普利60mg，十二烷基乳酸5% (w/w)，亞麻酸 5% (w/w) ο
[0039]釋放層:經(jīng)硅膠單面處理過的聚丙烯膜。
[0040]2.2制劑體系
[0041]尺寸:6cmx8cm
[0042]給藥期-J2小時
[0043]給藥速率:1mg/日
[0044]3.系統(tǒng)的制作
[0045]3.1將丙稀酸醋基壓力敏感粘合劑溶于乙酸乙醋溶劑中。加入11.25% (w/w相對于壓力敏感粘合劑)的依那普利原料藥(游離堿)，攪拌均勻。
[0046]3.2加入十二燒基乳酸5% (w/w相對于依那普利原料藥)和亞麻酸5% (w/w相對于依那普利原料藥)，攪拌均勻。
[0047]3.3在整張無紡布被襯層上，用涂布機均勾涂上約的丙稀酸醋基壓力敏感粘合劑。這里約3_-2_需要根據(jù)實際情況進行經(jīng)調(diào)整，以保持在干燥后的涂層厚度為12mm0
[0048]3.4送入干燥箱，在60°C的條件下干燥約2小時，使乙酸乙酯溶劑揮發(fā)。
[0049]3.5干燥后，將聚丙烯膜釋放層覆蓋于藥庫層上。
[0050]3.6用6cmx8cm的模具切割出制劑體系。
[0051]4.技術(shù)指標
[0052]藥庫面積與厚度(測量):6cmx8cmx0.2cm
[0053]依那普利原料藥在藥庫中的濃度(高壓液相色譜分析):1.25%
[0054]依那普利原料藥量(高壓液相色譜分析):60mg
[0055]給藥速率(透皮性能測定):10mg/天
[0056]給藥期(溶出度測定):不小于72小時

【專利附圖】

【附圖說明】
[0057]圖1為依那普利透皮給藥系統(tǒng)剖面示意圖。
[0058]圖中:
[0059]1.背襯層
[0060]2.藥庫層
[0061]3.釋放層

【具體實施方式】
[0062]實施方法是通過應用依那普利透皮給藥制劑體系于目標物體，按照所要求的組分配方，將目標劑量的依那普利通過透皮輸入目標物體，達到對疾病的療效。
[0063]目標物體主要是人體或病人體，但不限于人體，也包括動物如狗，貓等。
[0064]在具體實施時，本發(fā)明所描述的依那普利透皮給藥制劑體系可以應用于目標物體的任何方便的角質(zhì)皮膚部位，包括但不限于，上臂，下臂，腿，軀干等。依那普利透皮給藥制劑體系所覆蓋的表面積應提供足夠的依那普利透皮劑量。
[0065]在具體實施時，首先將依那普利透皮給藥制劑的釋放層剝離，將藥庫層直接接觸人體。通過用手或手指等向系統(tǒng)施以壓力使藥庫層粘合劑和皮膚粘合。
[0066]在實施中，根據(jù)所需劑量，依那普利透皮給藥制劑體系可以單片使用也可以復片使用。復片使用指的是多于一片同時使用于目標物體，以達到更高的劑量要求。
[0067]當一個依那普利透皮給藥制劑體系應用于目標物體一段事件后，例如已完成了所期望的給藥期，可以將制劑體系從身體部位上取走，可以將一個新的依那普利透皮給藥制劑體系應用于同一處或不同的部位。
【權(quán)利要求】
1.一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，其特征是由三層構(gòu)架組成，這三層分別為背襯層、藥庫層和釋放層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，其特征是背襯層材料包括無紡布、編織布。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，其特征是藥庫層為依那普利與基質(zhì)粘合劑的溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種依那普利透皮給藥制劑的構(gòu)架，其特征是基質(zhì)粘合劑包括丙烯酸脂肪基壓力敏感粘合劑。
【文檔編號】A61K9/70GK204233467SQ201420303441
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月9日
【發(fā)明者】章新, 羅芳芳 申請人:鑫穩(wěn)藥泰醫(yī)藥科技(上海)有限公司