本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸普拉克索緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸普拉克索，化學(xué)名稱為：一水合二鹽酸(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，

鹽酸普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙，用于治療成人特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀。鹽酸普拉克索作為早期PD患者的一線用藥，在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭，在臨床上受到神經(jīng)科醫(yī)生及PD患者的認(rèn)可和接受。鹽酸普拉克索是2011年MDS唯一推薦治療帕金森病抑郁有效的藥物。鹽酸普拉克索還是治療RLS的一線藥物，在歐美指南中均為A類證據(jù)。

鹽酸普拉克索緩釋片是在速釋片的基礎(chǔ)上研發(fā)出的一種新劑型，二者在釋放藥物的方式上有所不同。與速釋片相比，緩釋片能夠持續(xù)不斷釋放藥物，從而延長了血漿半衰期，更符合生理狀態(tài)，并且減少了每日的服藥次數(shù)和藥片數(shù)量，增加了患者和護理人員的便利，提高了患者的依從性。且臨床試驗進一步證實，在治療早期PD和輔助治療晚期PD上，普拉克索緩釋劑型具有與速釋劑型相似的安全性和耐受性。迄今為止，尚無關(guān)于應(yīng)用鹽酸普拉克索緩釋片增加不良反應(yīng)的報道。

目前，關(guān)于鹽酸普拉克索緩釋片的研究較多，如：1)專利CN200580027634.5描述了一種口服給藥形式的普拉克索延長釋放片劑組合物，其包含分散在基質(zhì)中的鹽酸普拉克索，所述基質(zhì)包含至少兩種非預(yù)膠化淀粉的水溶脹性聚合物，且其中一種為陰離子聚合物，優(yōu)選丙烯酸聚合物， 更優(yōu)選為卡波姆，含量約占片劑總重量的1％至10％；另一種非預(yù)交化淀粉類的水溶脹性聚合物為中性聚合物，優(yōu)選羥丙基纖維素，更優(yōu)選羥丙甲纖維素，含量約占片劑總重量的25％至65％。但是，該緩釋片為pH值依賴性的釋放特性的制劑，不但增加了制劑的復(fù)雜性，同時也增加了其在人體內(nèi)釋放吸收的差異性。2)專利CN201310475466.2公開了描述了一種口服給藥形式的普拉克索延長釋放片劑組合物，與原研不同的是所述基質(zhì)包含至少兩種中性聚合物，一種為非纖維素類中性聚合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的組合物；另一種為纖維素類中性聚合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素，其所制得的緩釋片釋放特性不受PH值影響，但是該制劑的藥物分散的均勻度差，釋放度標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)存在不合格風(fēng)險，會因為原輔料粒度、流動性、堆密度物理性質(zhì)等的批間差異而導(dǎo)致每批樣品質(zhì)量差異，產(chǎn)品均勻性、重現(xiàn)性不好。3)專利CN201210351475.6描述了一種高含量均勻度的鹽酸普拉克索緩釋片的制備方法，提供的制備方法解決了低劑量的混合均勻性差的問題，但由于其緩釋機理僅依靠羥丙甲纖維素的親水凝膠骨架，且含量為30％-60％，不能達(dá)到與原研一致的緩釋性能。

因此，提供一種鹽酸普拉克索緩釋片不僅含量均勻度高，而且緩釋性能好是目前需要解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種鹽酸普拉克索緩釋制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索緩釋片不僅緩釋性能好，而且緩釋片的含量均勻度好。

本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉克索的緩釋制劑，包括：鹽酸普拉克索，第一非纖維素類中性緩釋材料，第二非纖維素類中性緩釋材料和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；

其中，所述第一非纖維素類中性緩釋材料為醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和聚環(huán)氧烷中的一種或幾種；

所述第二非纖維素類中性緩釋材料為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕櫚蠟中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述第一非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(25～70)：100，優(yōu)選為(30～60)：100。

優(yōu)選的，所述二非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(5～40)：100，優(yōu)選為(10～30)：100。

優(yōu)選的，所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(3～30)：100，優(yōu)選為(4～20)：100。

優(yōu)選的，所述鹽酸普拉克索與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(0.1～3)：100，優(yōu)選為(0.15～2)：100。

優(yōu)選的，所述緩釋制劑還包括賦形劑。

優(yōu)選的，所述賦形劑為微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂中的一種或幾種。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸普拉克索的緩釋制劑的制備方法，包括：

1)將鹽酸普拉克索溶液與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

2)將得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒、第一非纖維素類緩釋材料、第二非纖維素類緩釋材料以及賦形劑混合，得到鹽酸普拉克索緩釋制劑。

優(yōu)選的，所述賦形劑為微粉硅膠、微晶纖維素和硬脂酸鎂中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述步驟2)具體為：

將第二非纖維素類中性緩釋材料與賦形劑中微粉硅膠混合，得到含有第二非纖維素類中性緩釋材料的混合物；

將含有第二非纖維素類中性緩釋材料的混合物，再加入第一非纖維素類中性緩釋材料以及步驟1)得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌希缓蠹尤胭x形劑中微晶纖維素繼續(xù)混合，最后加入賦形劑中硬脂酸鎂混合，得到鹽酸普拉克索緩釋制劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉克索緩釋制劑，本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索緩釋片通過加入非纖維素類中性緩釋材料以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，使得得到的緩釋制劑不僅具有與原研藥相當(dāng)?shù)木忈屝阅埽移浜烤鶆蚨群?，實驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的緩釋制劑在不同pH值的 溶液中緩釋性能均很好，且含量均勻度A+1.8S均小于15，低至4.2，含量均勻度好。

本發(fā)明提供的一種鹽酸普拉克索緩釋制劑的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過先將鹽酸普拉克索的溶液與交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮混合，再和緩釋材料與賦形劑混合，使得制備得到的鹽酸普拉克索緩釋制劑的含量均勻度很好，且緩釋性能也好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；

圖2為本發(fā)明實施例2所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；

圖3為本發(fā)明實施例3所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；

圖4為本發(fā)明實施例4所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉克索的緩釋制劑，包括：鹽酸普拉克索，第一非纖維素類中性緩釋材料，第二非纖維素類中性緩釋材料和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。

按照本發(fā)明，所述鹽酸普拉克索與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.1～3)：100，更優(yōu)選為(0.15～2)：100，最優(yōu)選為(0.3～1.5)：100。

所述第一非纖維素類中性緩釋材料優(yōu)選為醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、聚乙烯醇和聚環(huán)氧烷中的一種或幾種；優(yōu)選為聚維酮和醋酸乙烯酯的混合物，更優(yōu)選聚維酮和醋酸乙烯酯重量比為2:8的混合物；所述第一非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(25～70)：100，更優(yōu)選為(30～60)：100，最優(yōu)選為(40～55)：100。

所述第二非纖維素類中性緩釋材料為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕櫚蠟中的一種或幾種，更優(yōu)選為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇中的一種或幾種，最優(yōu)選為山崳酸甘油酯或 單硬脂酸甘油酯。所述第二非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(5～40)：100，更優(yōu)選為(10～30)：100，最優(yōu)選為(20～25)：100。

所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(3～30)：100，更優(yōu)選為(4～20)：100，最優(yōu)選為(5～10)：100，最最優(yōu)選為(6～8)：100。

按照本發(fā)明，所述緩釋制劑中還包括賦形劑，本發(fā)明對所述賦形劑沒有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的可以應(yīng)用于緩釋制劑的賦形劑均可，優(yōu)選為微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂中的一種或幾種，更優(yōu)選為微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂；所述微晶纖維素與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(10～60)：100，更優(yōu)選為(20～50)：100；所述微粉硅膠與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.1～1)：100，更優(yōu)選為(0.5～0.8)：100，所述硬脂酸鎂與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.1～1)：100，更優(yōu)選為(0.5～0.8)：100。

本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索緩釋制劑，通過加入非纖維素類中性緩釋材料以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中，第一非纖維素類中性緩釋材料與第二非纖維素類中性緩釋材料的加入，使得得到的緩釋制劑具有與原研藥相當(dāng)?shù)木忈屝阅埽瑫r，均為中性緩釋材料，其釋放不受pH值環(huán)境的限制；而通過加入交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，意外的發(fā)現(xiàn)，混合得到的緩釋制劑的含量均勻度變得很好。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸普拉克索的緩釋制劑的制備方法，包括：

1)將鹽酸普拉克索溶液與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

2)將得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒、第一纖維素類緩釋材料、第二纖維素類緩釋材料以及賦形劑混合，得到鹽酸普拉克索緩釋制劑。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將鹽酸普拉克索溶液與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合造粒，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

其中，所述鹽酸普拉克索溶液優(yōu)選為鹽酸普拉克索的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液中乙醇與水的體積比為(40～90)：(10～60)；所述乙醇水溶液的用量為使鹽酸普拉克索溶解即可；所述鹽酸普拉克索與所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為(0.1～3)：(3～30)，更優(yōu)選為(0.15～2)：(4～20)，最優(yōu)選為(0.15～1.5)：(5～10)。

本發(fā)明對造粒沒有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的造粒即可，為了使 制備得到的緩釋制劑含量均勻度更好，本發(fā)明優(yōu)選使造粒得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒的目數(shù)大于20目；本發(fā)明還包括將造粒得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒烘干，得到烘干的含有鹽酸的普拉克索顆粒，本發(fā)明對烘干的方式?jīng)]有特殊限定，本領(lǐng)域公知的烘干方式即可。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒、第一纖維素類緩釋材料、第二纖維素類緩釋材料以及賦形劑混合，得到鹽酸普拉克索緩釋制劑；

其中，所述第一非纖維素類中性緩釋材料優(yōu)選為醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚環(huán)氧烷中的一種或幾種，優(yōu)選聚維酮和醋酸乙烯酯混合物，更優(yōu)選聚維酮和醋酸乙烯酯重量比為2:8的混合物；所述第一非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(25～70)：100，更優(yōu)選為(30～60)：100，最優(yōu)選為(40～55)：100。所述第二非纖維素類中性緩釋材料為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕櫚蠟中的一種或幾種，更優(yōu)選為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇中的一種或幾種，最優(yōu)選為山崳酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯。所述第二非纖維素類中性緩釋材料與所述緩釋制劑的質(zhì)量比為(5～40)：100，更優(yōu)選為(10～30)：100，最優(yōu)選為(20～25)：100。所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(3～30)：100，更優(yōu)選為(4～20)：100，最優(yōu)選為(5～10)：100，最最優(yōu)選為(6～8)：100。所述緩釋制劑中還包括賦形劑，本發(fā)明對所述賦形劑沒有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的可以應(yīng)用于緩釋制劑的賦形劑均可，優(yōu)選為微晶纖維、微粉硅膠和硬脂酸鎂中的一種或幾種，更優(yōu)選為微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂；所述微晶纖維素與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(10～60)：100，更優(yōu)選為(20～50)：100；所述微粉硅膠與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.1～1)：100，更優(yōu)選為(0.5～0.8)：100，所述硬脂酸鎂與所述緩釋制劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.1～1)：100，更優(yōu)選為(0.5～0.8)：100。

本發(fā)明中，本發(fā)明對混合方式?jīng)]有特殊要求，本領(lǐng)域公知的用于藥物制劑制備過程中的混合均可。

具體的，為了使各個原料混合更加均勻，所述步驟2)優(yōu)選為：

將第二非纖維素類中性緩釋材料與賦形劑中微粉硅膠混合，得到含有第 二非纖維素類中性緩釋材料的混合物；

將含有第二非纖維素類中性緩釋材料的混合物與第一非纖維素類中性緩釋材料以及步驟1)得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌?，然后加入賦形劑中微晶纖維素繼續(xù)混合，最后加入賦形劑中硬脂酸鎂混合，得到鹽酸普拉克索緩釋制劑。

在本發(fā)明所述的制備方法中，混合的混合方式為本領(lǐng)域技術(shù)人員用于制備藥物制劑時常規(guī)的混合方式，并沒有特殊要求，混合的溫度為常溫即可。

本發(fā)明對所述鹽酸普拉克索緩釋制劑的形狀沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的固體緩釋制劑可制備的形狀均可，如可以為片基、粒劑。

本發(fā)明提供的一種鹽酸普拉克索緩釋制劑的制備方法，通過先將鹽酸普拉克索的溶液與交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮混合，避免了鹽酸普拉克索在后續(xù)混合中出現(xiàn)混合不均勻的問題，同時，通過將第二非纖維素類中性緩釋材料與賦形劑中微粉硅膠先混合，再與第一非纖維素類中性緩釋材料、微晶纖維素以及步驟1)得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌?，進一步的增加了得到的緩釋制劑的混合均勻度。

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例1

1)將鹽酸普拉克索溶解于40wt％的乙醇水溶液中，得到鹽酸普拉克索溶液；

2)向鹽酸普拉克索溶液中加入交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-SF)用于吸附鹽酸普拉克索的乙醇溶液，邊加入邊攪拌，得到軟材，用20目篩造粒，烘干，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

3)將微粉硅膠與山崳酸甘油酯(888ATO)混合均勻，再加入聚維酮和醋酸乙烯酯混合物(Kolidon SR)以及步驟2)制備得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌希缓蠹尤胛⒕Юw維素繼續(xù)混合，最后加入硬脂酸鎂混合，壓片，得到鹽酸普拉克索緩釋片劑。

其中，實施例1所述的制備方法中各原料的用量根據(jù)實施例1所述的鹽酸 普拉克索緩釋片劑中各原料的含量加入，所述鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量見表1，表1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量。

表1本發(fā)明實施例1制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量

按照《中國藥典》2010年版溶出度測定法第一法對實施例1制備的鹽酸普拉克索緩釋片進行測定，溶出介質(zhì)分別為pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液，pH6.8磷酸鹽緩沖液500ml，水，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)溫度為37℃±0.5℃，分別于1、2、4、6、9、12、16、20、24小時取樣，釋放曲線如圖1所示，圖1為本發(fā)明實施例1所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；從圖1可以看出，鹽酸普拉克索緩釋片在4種溶出介質(zhì)中均呈現(xiàn)24小時緩釋，呈非pH依賴性，且緩釋性能好。

按照《中國藥典》2010年版二部附錄XE含量均勻度檢查法規(guī)定，對實施例1制備的鹽酸普拉克索緩釋片的均勻度進行檢測，具體的，取實施例1制備的鹽酸普拉克索緩釋片10片進行測定，采用高效液相色譜分別測定每片以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；結(jié)果表明，實施例1制備的緩釋片的含量均勻度A+1.80S為4.2；均勻度較高。

實施例2

1)將鹽酸普拉克索溶解于80wt％的乙醇水溶液中，得到鹽酸普拉克索溶液；

2)向鹽酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附鹽酸普拉克索的乙醇溶液，邊加入邊攪拌，得到軟材，用20目篩造粒，烘干，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

3)將微粉硅膠與山崳酸甘油酯混合均勻，再加入Kolidon SR以及步驟2)制備得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌?，然后加入微晶纖維素繼續(xù)混合，最后加入硬脂酸鎂混合，壓片，得到鹽酸普拉克索緩釋片劑。

其中，實施例2所述的制備方法中各原料的用量根據(jù)實施例2所述的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量加入，所述鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量見表2，表2為本發(fā)明實施例2制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量。

表2本發(fā)明實施例2制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量

按照《中國藥典》2010年版溶出度測定法第一法對實施例2制備的鹽酸普拉克索緩釋片進行測定，溶出介質(zhì)分別為pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液，pH6.8磷酸鹽緩沖液500ml，水，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)溫度為37℃±0.5℃，分別于1、2、4、6、9、12、16、20、24小時取樣，釋放曲線如圖2所示，圖2為本發(fā)明實施例2所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；從圖2可以看出，鹽酸普拉克索緩釋片在4種溶出介質(zhì)中均呈現(xiàn)24小時緩釋，呈非pH依賴性，且緩釋性能好。

按照《中國藥典》2010年版二部附錄XE含量均勻度檢查法規(guī)定，對實施例2制備的鹽酸普拉克索緩釋片的均勻度進行檢測，具體的，取實施例2制備 的鹽酸普拉克索緩釋片10片進行測定，采用高效液相色譜分別測定每片以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；結(jié)果表明，實施例2制備的緩釋片的含量均勻度A+1.80S為3.6；均勻度較高。

實施例3：

1)將鹽酸普拉克索溶解于80wt％的乙醇水溶液中，得到鹽酸普拉克索溶液；

2)向鹽酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附鹽酸普拉克索的乙醇溶液，邊加入邊攪拌，得到軟材，用20目篩造粒，烘干，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

3)將微粉硅膠與山崳酸甘油酯混合均勻，再加入Kolidon SR以及步驟2)制備得到的含有鹽酸普拉克索的顆粒混合，然后加入微晶纖維素繼續(xù)混合，最后加入硬脂酸鎂混合，壓片，得到鹽酸普拉克索緩釋片劑。

其中，實施例3所述的制備方法中各原料的用量根據(jù)實施例3所述的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量加入，所述鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量見表3，表3為本發(fā)明實施例3制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量。

表3本發(fā)明實施例3制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量

按照《中國藥典》2010年版溶出度測定法第一法對實施例3制備的鹽酸普拉克索緩釋片進行測定，溶出介質(zhì)分別為pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖 液，pH6.8磷酸鹽緩沖液500ml，水，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)溫度為37℃±0.5℃，分別于1、2、4、6、9、12、16、20、24小時取樣，釋放曲線如圖3所示，圖3為本發(fā)明實施例2所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；從圖3可以看出，鹽酸普拉克索緩釋片在4種溶出介質(zhì)中均呈現(xiàn)24小時緩釋，呈非pH依賴性，且緩釋性能好。

按照《中國藥典》2010年版二部附錄XE含量均勻度檢查法規(guī)定，對實施例3制備的鹽酸普拉克索緩釋片的均勻度進行檢測，具體的，取實施例3制備的鹽酸普拉克索緩釋片10片進行測定，采用高效液相色譜分別測定每片以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝∣100-X∣)；如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；結(jié)果表明，實施例3制備的緩釋片的含量均勻度A+1.80S為3.2；均勻度較高。

實施例4

1)將鹽酸普拉克索溶解于90wt％的乙醇水溶液中，得到鹽酸普拉克索溶液；

2)向鹽酸普拉克索溶液中加入Kollidon CL-SF用于吸附鹽酸普拉克索的乙醇溶液，邊加入邊攪拌，得到軟材，用20目篩造粒，烘干，得到含有鹽酸普拉克索的顆粒；

3)將微粉硅膠與山崳酸甘油酯混合均勻，再加入Kolidon SR以及步驟2)制備得到的含有鹽酸普拉克索的顆?；旌?，然后加入微晶纖維素繼續(xù)混合，最后加入硬脂酸鎂混合，壓片，得到鹽酸普拉克索緩釋片劑。

其中，實施例4所述的制備方法中各原料的用量根據(jù)實施例4所述的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量加入，所述鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量見表4，表4為本發(fā)明實施例4制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量。

表4本發(fā)明實施例4制備的鹽酸普拉克索緩釋片劑中各原料的含量

按照《中國藥典》2010年版溶出度測定法第一法對實施例4制備的鹽酸普拉克索緩釋片進行測定，溶出介質(zhì)分別為pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液，pH6.8磷酸鹽緩沖液500ml，水，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)溫度為37℃±0.5℃，分別于1、2、4、6、9、12、16、20、24小時取樣，釋放曲線如圖4所示，圖4為本發(fā)明實施例4所述的鹽酸普拉克索緩釋片在不同pH值條件下的釋放曲線；從圖4可以看出，鹽酸普拉克索緩釋片在4種溶出介質(zhì)中均呈現(xiàn)24小時緩釋，呈非pH依賴性，且緩釋性能好。

按照《中國藥典》2010年版二部附錄XE含量均勻度檢查法規(guī)定，對實施例4制備的鹽酸普拉克索緩釋片的均勻度進行檢測，具體的，取實施例4制備的鹽酸普拉克索緩釋片10片進行測定，采用高效液相色譜分別測定每片以標(biāo)示量為100的相對含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)(A＝100-X)；如A+1.80S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定；結(jié)果表明，實施例4制備的緩釋片的含量均勻度A+1.80S為2.8；均勻度較高。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。