本發(fā)明涉及如獨立權(quán)利要求所詳細說明的在初級包裝容器中提供含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品的方法。

背景技術(shù)：

用于腸胃外使用的某些藥物不能在液相中長時間穩(wěn)定地儲存。例如，長時間應(yīng)被理解為包括至少十八個月的時間間隔，在該時間間隔期間藥品將保存在通常為2℃至8℃的溫度下。在液相中不能長時間穩(wěn)定儲存的這些藥物通常以包含一種或多種活性藥物成分(API)的固體產(chǎn)品的形式儲存?；钚运幬锍煞质侵苿┲芯哂猩锘钚缘奈镔|(zhì)。例如，活性藥物成分對疾病診斷、預(yù)防、治療或治愈產(chǎn)生直接影響。產(chǎn)品包含一種或多種活性藥物成分(API)，其可以是例如一種或多種蛋白質(zhì)、抗體、小分子等。除了一種或多種活性藥物成分(API)之外，產(chǎn)品還可以包含通常稱為賦形劑的其它非活性藥物成分。如上面已經(jīng)討論過的，液體產(chǎn)品可以被干燥以形成具有或不具有賦形劑的包含所述一種或多種活性藥物成分(API)的固體產(chǎn)品?？梢酝ㄟ^凍干(冷凍干燥)或噴霧干燥或任何其它干燥方法來干燥液體產(chǎn)品。這方面是特別有利的，因為將包括API的產(chǎn)品進行干燥，特別是對包含API的產(chǎn)品進行冷凍干燥是生產(chǎn)包含API的固體產(chǎn)品的溫和方法，使得干燥固體產(chǎn)品可以長時間與液體溶劑分開穩(wěn)定儲存。如此獲得的固體產(chǎn)品可以穩(wěn)定地儲存在例如小瓶、注射器、藥筒(cartridges)中或在雙室注射器/雙室藥筒中的一個室中。為了重構(gòu)用于腸胃外使用的藥物，將固體產(chǎn)品溶解在液體稀釋劑中。例如，液體溶劑可以是注射用水、鹽水、注射用抑菌水(含有一種或多種防腐劑)或任何其它合適的液體溶劑(稀釋劑)。

作為示例，雙室注射器/藥筒的注射器頭部可以形成為類似小瓶(即，藥筒)，可以形成為包含魯爾錐體(luer cone)或魯爾滑塊(luer slip)，或者可以包括含有針的椎體(放入針注射器中)。對于雙室注射器/雙室藥筒，將一個分離中間柱塞布置在注射器筒中的兩個室之間的密封位置，其中柱塞將兩個室彼此密封。通過對與雙室注射器/雙室藥筒的末端柱塞連接的柱塞桿施加壓力，末端柱塞沿朝向注射器/藥筒頭部的方向移動，并向液體溶劑施加壓力，這導(dǎo)致中間柱塞從其密封位置移動進入旁路位置，其中允許液體溶劑流入包括含有API的固體產(chǎn)品的室中。然后將待施用的藥物重構(gòu)以用于隨后對患者施用，其中通過將柱塞進一步移向注射器/藥筒頭部進行施用。

在包含彼此分離的干燥固體產(chǎn)品和液體溶劑的雙室注射器/藥筒的處理中，在通過注射器/藥筒頭部填充含有API的液體產(chǎn)品之前，分隔中間柱塞通常插入其密封位置中(將注射器頭部限制為適于通過注射器頭部填充的設(shè)計)。然后將注射器筒轉(zhuǎn)移到干燥室中，其中通過強制水蒸發(fā)或液體產(chǎn)品的升華形成干燥。

干燥含有API的液體產(chǎn)品所需的時間受制造雙室注射器的材料的導(dǎo)熱性的影響很大。通常，諸如小瓶、藥筒、注射器和雙室注射器的初級包裝容器由玻璃或塑料材料制成，所有類型的材料僅具有差的導(dǎo)熱性。其結(jié)果是，為了獲得干燥固體產(chǎn)品，需要較長的時間間隔來完成含有API的液體產(chǎn)品的干燥。此外，雙室注射器/藥筒的兩個室沿著注射器的縱向延伸排列順序排列，從而導(dǎo)致相當長的雙室注射器/藥筒，而包含API的液體產(chǎn)品僅布置在這些室的一個中。因此，當雙室注射器/藥筒占據(jù)干燥室的相當大的空間時，實際上僅使用少量的占用空間進行干燥，因為待干燥的液體產(chǎn)品僅布置在雙重室注射器/藥筒的一個室中。因此，干燥室在完成干燥所需的時間和雙室注射器/雙室藥筒所占據(jù)的空間方面都是使用效率低下的。顯而易見的是，干燥室的這種低效率的使用影響了整個生產(chǎn)過程的效率，因此需要進行改進。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的目的是克服填充的初級包裝容器，特別是包括固體干燥產(chǎn)品和液體溶劑的雙室注射器/雙室藥筒的生產(chǎn)方法的前述缺點，并提出用于在這種初級包裝容器(例如小瓶、注射器、藥筒、雙室注射器或雙室藥筒)中提供干燥固體產(chǎn)品的改進的方法。

為了實現(xiàn)該目的，本發(fā)明提出了一種在初級包裝容器中提供含有活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品的方法，正如由獨立權(quán)利要求的特征所具體說明的。

具體地，根據(jù)本發(fā)明的方法包含以下步驟：

-提供初級包裝容器；

-提供與所述初級包裝容器不同的干燥筒，所述干燥筒由適于容納待干燥的液體產(chǎn)品的材料制成，其中所述待干燥的液體產(chǎn)品包含活性藥物成分，并且其中所述干燥筒由導(dǎo)熱率高于玻璃的導(dǎo)熱率的材料制成；

-將待干燥的液體產(chǎn)品填充到所述干燥筒中；

-干燥在所述干燥筒中的液體產(chǎn)品，以形成含有活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品；

-將干燥固體產(chǎn)品從干燥筒轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中。

在本發(fā)明上下文中使用的“初級包裝容器”應(yīng)被理解為是指注射器、藥筒或雙室注射器或雙室藥筒，或小瓶。在本發(fā)明上下文中使用的“活性藥物成分”應(yīng)理解為如上所討論的，并且這也適用于術(shù)語“液體產(chǎn)品”和“固體產(chǎn)品”?！安ＡУ膶?dǎo)熱性”是已知的(并特別是包括在25℃時的導(dǎo)熱率為1.05W/mK)。術(shù)語“干燥”應(yīng)被理解為包括凍干(冷凍干燥)或噴霧干燥或適用于干燥含有一種或更多種活性藥物成分(API)的液體產(chǎn)品的任何其它干燥方法。

根據(jù)本發(fā)明的方法可以提供多個優(yōu)點：干燥含有API的液體產(chǎn)品所需的時間可以通過使用可由具有優(yōu)異導(dǎo)熱性的材料制成的單獨的干燥筒(與初級包裝容器不同)來減少。此外，通過使用與注射器筒不同的單獨的干燥筒，可以顯著減少干燥室中占據(jù)的空間。特別地，單獨的干燥筒的長度可以選擇為比雙室注射器/雙室藥筒的長度顯著短，因為干燥筒必須只能為待干燥的液體產(chǎn)品提供足夠的空間。因此，可以更有效地利用干燥室中可用的空間，因為與雙室注射器/雙室藥筒相當大體積的小瓶/注射器筒相比，在干燥室中可以同時布置相當多數(shù)量的單獨的干燥筒。由于在干燥筒中形成的干燥固體產(chǎn)品的直徑小于初級包裝容器的開口直徑，干燥固體的可潤濕表面與干燥固體在初級包裝容器(特別是如果初級包裝是小瓶)中直接形成的工藝相比更大。較大的可潤濕表面可能導(dǎo)致干燥固體產(chǎn)品溶解在液體溶劑中以重構(gòu)待施用的藥物時重構(gòu)時間更短。

根據(jù)本發(fā)明方法的一個方面，通過凍干待干燥的液體產(chǎn)品來實施所述將待干燥的液體產(chǎn)品干燥的步驟，并且其中所述干燥固體產(chǎn)品是凍干物。凍干(冷凍干燥)包含API的液體產(chǎn)品是產(chǎn)生包含API的固體產(chǎn)品的溫和方法，使得干燥固體產(chǎn)品可以長時間與液體溶劑分開地穩(wěn)定存儲(關(guān)于長時間含義，見上文)。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一方面，所述干燥筒由金屬或與待干燥的液體產(chǎn)品和經(jīng)干燥的固體產(chǎn)品相容的除了金屬之外的材料制成。在這方面，術(shù)語“相容性”在某種意義上被理解為使得材料不與其中所含的產(chǎn)品或組分反應(yīng)。金屬(例如鋁或不銹鋼)具有優(yōu)異的導(dǎo)熱性并且非常堅固，不破裂并且可以容易地清潔和滅菌以再次使用，使得它們特別適合于生產(chǎn)包含一種或更多種活性藥物成分(API)的干燥固體產(chǎn)品。其它材料(例如某些類型的塑料)特別適用于僅一次使用而不再使用。由上述材料制成的干燥筒可以通過批量處理(單個單元處理，如常規(guī)小瓶生產(chǎn)線)或托盤處理(在如常規(guī)注射器生產(chǎn)線的陣列中同時處理多個單元)實現(xiàn)。此外，由于其優(yōu)異的導(dǎo)熱性，可以減少干燥含有API的液體產(chǎn)品所需的時間。

例如，由不銹鋼或鋁制成的干燥筒比由玻璃制成的注射器筒的導(dǎo)熱率好大約15-200倍，同時這些材料堅固，可以容易地清潔和滅菌以再次使用，并在藥物生產(chǎn)中普遍接受。

根據(jù)根據(jù)本發(fā)明的方法的另一方面，干燥筒的內(nèi)壁涂覆有適于處理含有活性藥物成分的液體產(chǎn)品以及適于處理含有活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品的涂料。涂覆有涂料的內(nèi)壁當沿著干燥筒的涂覆內(nèi)壁移動柱塞時表現(xiàn)出比干燥筒的未涂覆內(nèi)壁小的摩擦力和/或防止液體產(chǎn)品和干燥固體產(chǎn)品與制成未涂覆的干燥筒的材料反應(yīng)。

這方面是有利的，因為它將允許使用由藥物生產(chǎn)中通常不優(yōu)選的材料制成的干燥筒。然而，“惰性”的涂覆內(nèi)壁(即既不與待干燥的液體產(chǎn)品反應(yīng)也不與干燥固體產(chǎn)品反應(yīng))能夠使用由這種通常可能不是優(yōu)選的材料制成的干燥筒。然而，即使干燥筒由優(yōu)選的材料(例如上述材料)制成，干燥筒內(nèi)壁上的涂料仍然可以提供促進柱塞移位和另外所述涂層對干燥筒內(nèi)壁進行保護的優(yōu)點。

根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個有利方面，干燥筒的長度比初級包裝容器(例如注射器筒)的長度短至少20％，并且具有的內(nèi)徑比初級包裝容器的內(nèi)徑(例如注射器筒的開口端)小。

如已經(jīng)提及的，通過使用長度短于初級包裝的干燥筒，干燥室中占據(jù)的空間減小。此外，通過選擇干燥筒的內(nèi)徑小于初級包裝容器的內(nèi)徑(例如，注射器筒或小瓶的開口端)，可以實現(xiàn)將干燥固體產(chǎn)品從干燥筒平滑地轉(zhuǎn)移到初級包裝容器。

如已經(jīng)提到的，通過選擇干燥筒的內(nèi)徑小于初級包裝容器的內(nèi)徑(例如注射器筒、藥筒或小瓶的開口端)，與在初級包裝容器中干燥液體產(chǎn)品的工藝相比，干燥固體產(chǎn)品在轉(zhuǎn)移到初級包裝容器之后具有較大的可潤濕表面。如已經(jīng)提到的，較大的可潤濕表面可以降低藥物的重構(gòu)時間。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一有利方面，干燥筒形成為具有兩個末端的管，兩個末端的一端用柱塞密封，而兩個末端的另一端是開口的。將干燥固體產(chǎn)品從干燥筒轉(zhuǎn)移到初級包裝容器(例如注射器筒)中的步驟包括僅將干燥固體產(chǎn)品或?qū)⒏稍锕腆w產(chǎn)品與柱塞一起通過初級包裝容器的開口端轉(zhuǎn)移到初級包裝容器(例如注射器筒)中。

柱塞可以起兩個作用。首先，柱塞可以用作干燥筒一端的臨時密封。其次，在含有API的液體產(chǎn)品干燥之后并在將干燥固體產(chǎn)品與柱塞一起轉(zhuǎn)移到初級包裝(例如雙室注射器的注射器筒)中之后，柱塞可用作在雙室注射器/雙室藥筒的兩個不同室之間的密封件(雙室注射器/雙室藥筒的情況下為中間柱塞)，或在小瓶的情況下作為密封件。例如，一旦含有API并且任選地包含一種或更多種其它API和賦形劑的干燥固體產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)移到雙室注射器/雙室藥筒的一個室中并且轉(zhuǎn)移到注射器筒的柱塞密封該室，液體溶劑可以填充到雙室注射器/雙室藥筒的另一個室中。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一方面中，提供與所述初級包裝容器不同的干燥筒的步驟包括同時提供多個干燥筒，所述多個干燥筒被實施成包含多個圓柱形孔的條或板。這方面允許在生產(chǎn)藥物中使用標準設(shè)備(例如根據(jù)ISO 11040-7的條或板)。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個有利方面，該方法還包括以下步驟

-提供具有比所述初級包裝容器的內(nèi)徑(例如注射器筒或小瓶的開口端)小的外徑的適配管，所述通氣管的內(nèi)徑等于或大于干燥筒的內(nèi)徑，

-將所述適配管放置在所述干燥筒和所述初級包裝容器之間，

-將所述適配管部分地插入所述初級包裝容器(例如注射器筒)中，然后

-僅將干燥固體產(chǎn)品或?qū)⒏稍锕腆w產(chǎn)品與柱塞一起從干燥筒通過適配管轉(zhuǎn)移到初級包裝容器(例如注射器筒)中。

適配管一旦至少部分地插入初級包裝容器中，則保護初級包裝容器(其通常由玻璃制成)在干燥固體與柱塞一起或不與柱塞一起從干燥筒轉(zhuǎn)移到初級包裝容器(例如注射器筒)期間不破裂。另外，初級包裝容器(例如注射器筒)內(nèi)壁的硅化不會受到不利影響，因為在柱塞轉(zhuǎn)移進入初級包裝容器期間柱塞和注射器筒之間沒有滑動摩擦。為了將柱塞從干燥筒移出到初級包裝容器(例如注射器筒)內(nèi)的預(yù)定位置，首先將適配管插入初級包裝容器中。此后，活塞將柱塞和干燥的固體移動通過干燥筒并隨后通過適配管，直到柱塞處于與初級包裝容器(例如注射器筒)內(nèi)的預(yù)定位置相對應(yīng)的位置。此后，在活塞將柱塞保持在預(yù)定(期望)位置時，將適配管拉回，使得柱塞停留在初級包裝容器內(nèi)的預(yù)定位置。一旦通氣管被拉回到釋放柱塞的程度，柱塞的彈性材料膨脹以密封地接合初級包裝容器的內(nèi)壁。然后柱塞被布置在初級包裝容器內(nèi)的預(yù)定位置。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一有利方面，該方法進一步包括提供至少一個另外的干燥筒(該干燥筒含有另外的干燥固體產(chǎn)品)并將另外的干燥固體產(chǎn)品從所述至少一種另外的干燥筒轉(zhuǎn)移進入初級包裝容器(如注射器筒)的步驟。

在干燥過程中使用另外的(單獨的)干燥筒具有允許將多于一塊的干燥固體產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到相同的初級包裝容器(例如注射器筒)中的優(yōu)點。特別地，因此可以將不同的干燥固體產(chǎn)品(即從不同液體產(chǎn)品獲得的干燥固體產(chǎn)品)以任何量和任何組合轉(zhuǎn)移到相同的初級包裝容器中。很明顯，在這種情況下，不可能將柱塞和干燥固體產(chǎn)品從每個筒轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中，而是將包含待轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中的最后的干燥固體產(chǎn)品的干燥筒的柱塞與最后的干燥固體產(chǎn)品一起轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中以密封幾個干燥固體產(chǎn)品。

此外，使用從含有相同API的液體產(chǎn)品獲得的兩塊或更多塊干燥固體產(chǎn)品可能比使用尺寸對應(yīng)于兩塊或更多塊的尺寸的單一塊干燥固體產(chǎn)品有利，因為可以使用兩塊或更多塊干燥固體產(chǎn)品以進一步減少重構(gòu)和干燥時間。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個有利方面，該方法還包括以下步驟：

-提供承載有沿著多條平行直線布置的多個所述初級包裝容器的初級包裝托盤，所述多條平行直線中的每條線具有在其上以預(yù)定圖案布置的相同數(shù)量的初級包裝容器(例如根據(jù)ISO 11040-7)；

-提供承載有沿著與所述初級包裝托盤的多條平行直線相對應(yīng)的另外多條平行直線布置的多個所述干燥筒的干燥托盤，每個干燥筒包含所述干燥固體產(chǎn)品；

-將沿著所述干燥托盤的所述線布置的干燥筒與沿著所述初級包裝托盤的相應(yīng)的所述線布置的所述初級包裝容器對準；

-同時將干燥固體產(chǎn)品從沿著干燥托盤的所述線布置的干燥筒轉(zhuǎn)移到沿著初級包裝托盤的相應(yīng)的所述線布置的對準的初級包裝容器；

-相對于彼此移動干燥托盤和初級包裝托盤，使得干燥托盤的另一條線的包含干燥固體產(chǎn)品的干燥筒與初級包裝托盤的所述線的已經(jīng)包含干燥固體產(chǎn)品的初級包裝容器對準，或與初級包裝托盤的另一條線的不含干燥固體產(chǎn)品的初級包裝容器對準；

-將干燥的固體同時從干燥托盤的所述另一條線的干燥筒轉(zhuǎn)移到初級包裝托盤的對準的所述已經(jīng)包含轉(zhuǎn)移的干燥固體產(chǎn)品的初級包裝容器中，或者轉(zhuǎn)移到對準的所述不含干燥固體產(chǎn)品的初級包裝容器中；

-重復(fù)相對于彼此移動干燥托盤和初級包裝托盤的步驟以及同時將干燥固體產(chǎn)品從干燥托盤的干燥筒轉(zhuǎn)移到初級包裝托盤的對準的初級包裝容器中的步驟，直到干燥托盤的所有干燥筒的干燥固體產(chǎn)品被轉(zhuǎn)移到初級包裝托盤的初級包裝容器中。

根據(jù)本發(fā)明方法的這一方面，通過提供分別承載多個初級包裝容器或多個干燥筒的初級包裝托盤和干燥托盤，大大減少了生產(chǎn)大量填充的初級包裝容器(例如雙室注射器/雙室藥筒或小瓶)所需的時間。它允許同時執(zhí)行多個干燥固體產(chǎn)品與柱塞一起或不與柱塞一起以逐行方式轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的多個初級包裝容器中，而不是一個接一個執(zhí)行轉(zhuǎn)移。此外，干燥托盤提高了一批中的干燥均勻性。

附圖說明

根據(jù)本發(fā)明的方法的其它有利方面從以下借助附圖對本發(fā)明的實施方案的詳細描述變得顯而易見，其中：

圖1以流程圖示出了相對于現(xiàn)有技術(shù)的方法的根據(jù)本發(fā)明的方法的實施方案；

圖2a示出了在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的干燥筒的實施方案，其包括密封干燥筒一端的柱塞；

圖2b示出了在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的干燥筒的條和板設(shè)計，包括將干燥筒一端密封的柱塞；

圖3示出了圖2a和圖2b的柱塞；

圖4a示出了將干燥固體產(chǎn)品與柱塞一起從干燥筒轉(zhuǎn)移到注射器筒中的步驟的不同階段；

圖4b示出了作為初級包裝容器的小瓶而不是圖4a所示的注射器筒；和

圖5示出了用于保持沿著多條平行的直線以預(yù)定圖案在其上布置的多個注射器筒的注射器托盤(例如，根據(jù)ISO 11040-7)。

具體實施方式

在圖1中，示出了相對于現(xiàn)有技術(shù)的方法(圖1的上部)的根據(jù)本發(fā)明的方法的實施方案的步驟(圖1的下部)。根據(jù)本發(fā)明的方法的實施方案和現(xiàn)有技術(shù)的方法之間的本質(zhì)區(qū)別可以立即被識別：在現(xiàn)有技術(shù)的方法中，所有步驟都使用雙室注射器進行，如圖1上部左側(cè)所示的標有“DCS”的框所示，而與生產(chǎn)干燥固體產(chǎn)品相關(guān)的步驟使用與雙室注射器不同的單獨干燥筒進行，如圖1下部左側(cè)標有“LPC”的框所示。只有在單獨的干燥筒中生產(chǎn)干燥固體產(chǎn)品之后，所述干燥固體產(chǎn)品從干燥筒轉(zhuǎn)移到雙室注射器中，如從圖1下部標有“DCS”的框所顯示的那樣。

現(xiàn)有技術(shù)的方法(參見圖1的上部)從將雙室注射器的注射器筒的內(nèi)壁洗滌和硅化的步驟30開始，如標有“洗滌，硅化”框所示，然后是如標有“滅菌”的框所示的滅菌步驟31。圖1上部的上一排所示的所有步驟通常在注射器筒以“針向上”方向布置進行，這意味著注射器筒的注射器/筒頭部朝上。在滅菌步驟31之后，在步驟32中，通過注射器筒開口的下端將柱塞插入其中，以密封地接合注射器筒的內(nèi)壁，如標記為“放置中間柱塞”的框所指示的。接下來，在步驟33中，含有活性藥物成分的液體產(chǎn)品通過注射器/藥筒頭部填充，如通過標有“填充：API”的框所指示的，并且通過柱塞密封地接合注射器/藥筒的內(nèi)壁而被阻塞在注射器/藥筒中。此后，在步驟34中，將注射器/藥筒放置在冷凍干燥器的干燥室中，以通過冷凍干燥來干燥含有活性藥物成分的液體產(chǎn)品，如標記為“冷凍干燥”的框所示。冷凍干燥(凍干)后，包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品存在于注射器/藥筒中。

現(xiàn)在轉(zhuǎn)到現(xiàn)有技術(shù)方法的下一行(仍然在圖1的上部)，在下一步驟35中，將閉合蓋放置在注射器/藥筒頭部上，以關(guān)閉注射器/藥筒頭部，如通過標有“加蓋”的框所示的。然后在步驟36中將具有閉合蓋的注射器/藥筒倒置，使得裝有干燥固體產(chǎn)品的筒現(xiàn)在以“針向下”的方向布置，注射器/藥筒頭部(由封合蓋封閉)朝下。因此，注射器/藥筒的開口端現(xiàn)在朝上。在接下來的步驟37中，液體溶劑通過注射器/藥筒的開口端填充到注射器/藥筒中，如標記為“填充：稀釋劑”的框所指示的，注射器/藥筒的這個開口端現(xiàn)在朝上。在隨后的步驟38中，通過注射器/藥筒的朝上的開口端將末端柱塞插入注射器/藥筒中，如標記為“放置:末端柱塞”的框所指示的，以便密封包含液體溶劑的注射器/藥筒的室。包含含有活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品和液體溶劑的單個注射器/藥筒現(xiàn)在被密封，并且可以根據(jù)步驟39在托盤中布置，其中包含固體和液體溶劑兩者的多個這樣的密封的注射器/藥筒被布置成多行和列用于進一步處理，如標記為“鋪盤”的框所示。接著是檢查步驟40，如標記為“目視檢查”的框所示。

與現(xiàn)有技術(shù)的方法相反，從根據(jù)本發(fā)明的方法的實施方案(圖1的下部分)可以看出，與生產(chǎn)包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品相關(guān)的那些步驟全部在與注射器/藥筒不同的單獨的干燥筒中進行，如下面將更詳細描述的。這種干燥筒可以是或多或少的圓柱形管，其在兩端是開口的，并且通常由不銹鋼或鋁制成，或者由與液體產(chǎn)品和干燥固體產(chǎn)品相容的另一種材料制成或其內(nèi)壁上涂覆有這種材料。如果使用另一種材料作為注射器筒的材料，則該另一種材料具有高導(dǎo)熱性(高于玻璃的熱導(dǎo)率)，并且可以另外具有比通常制成注射器筒的玻璃更好的滑動性能。此外，干燥筒可以由僅用于單次使用的材料制成，使得干燥筒僅使用一次，然后被丟棄，從而避免了兩批之間交叉污染的風險。在所述其它材料用作僅用于注射器筒內(nèi)壁的涂料的情況下，其具有比通常制成注射器筒的玻璃更好的滑動性能。因此，可能不需要對干燥筒內(nèi)壁的硅化。相反，在第一步驟50中，如標記為“洗滌”的框所示，僅洗滌干燥筒，而在隨后的步驟51中，如標記為“滅菌”的框所示，將干燥筒滅菌。此后，在步驟52中，柱塞通過其一端插入干燥筒中，以密封干燥筒的這一端，如標有“放置:中間柱塞”的框所示。該框被標記為“放置:中間柱塞”，因為在根據(jù)本發(fā)明的方法的所描述的實施方案中，將密封干燥筒的柱塞與干燥固體產(chǎn)品一起轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中(例如雙室注射器/藥筒的注射器筒，其中柱塞用作“中間柱塞”)。干燥筒的密封端被布置成朝下(如下面更詳細地描述)，使得筒的遠離密封端的端部是開口的并且朝上。此后，在步驟53中，含有活性藥物成分的液體產(chǎn)品通過朝上的一端被填充到干燥筒中，如標記為“填充:API”的框所示。根據(jù)隨后的步驟54，將填充有包含活性藥物成分的液體產(chǎn)品的干燥筒放入干燥裝置的干燥室(例如，放入冷凍干燥器的干燥室)中，然后將包含活性藥物成分的液體產(chǎn)品干燥(例如通過冷凍干燥進行凍干，如標示為“冷凍干燥”的框所示)，以形成包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品。

在再次返回到圖1并解釋根據(jù)本發(fā)明的方法的實施方案的其余步驟之前，現(xiàn)在參考圖2a、圖2b和圖3更詳細地描述干燥筒的實施方案。

從圖2a和圖2b可以看出，干燥筒1包括或多或少圓柱形的管10(圖2a)或具有執(zhí)行管10的功能的或多或少圓柱形的孔的條或板(圖2b)，管或孔具有比初級包裝容器(例如注射器筒)的長度短得多的長度L1。特別地，管10的長度L1比初級包裝容器(例如注射器筒)的長度短至少20％。管10在兩端開口，管10的下端100略微錐形(漏斗形)，以便容易地插入由可彈性變形材料(例如橡膠)制成的可替換柱塞2。管10具有比柱塞2的外徑D3略小的內(nèi)徑D1，而管10的錐形下端部100的內(nèi)徑D2略大于柱塞2的外徑D3(參見圖3)，從而允許柱塞2順利地插入管10中。一旦柱塞2已經(jīng)插入管10中，則其在管10的上端部101仍然開口時密封地接合管10的內(nèi)壁(或條或板中的相應(yīng)孔)。在圖2a的左側(cè)部分中，具有與管10的內(nèi)壁密封接合的柱塞2的干燥筒1被顯示為含有包含活性藥物成分的液體產(chǎn)品3，而在圖2a的右手部分中干燥筒1顯示為含有包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品4，其通過例如將干燥筒1中的液體產(chǎn)品3冷凍干燥(凍干)獲得。由于干燥筒1的管10的圓筒形狀，干燥固體產(chǎn)品的形狀也是圓柱形的。

回到圖2a，顯而易見的是，由于干燥筒1的長度L1與初級包裝容器的長度相比顯著較短，特別是雙室注射器/藥筒的長度，可以更有效地使用干燥室的空間(與初級包裝容器例如注射器筒相比，可以在干燥室中同時處理更多數(shù)量的干燥筒)。此外，由于不銹鋼和鋁(通常制成干燥筒1的管10的材料)都具有比玻璃(這是通常制成初級包裝容器的材料)高得多的導(dǎo)熱性，冷凍干燥(凍干)液體產(chǎn)品以形成干燥固體產(chǎn)品(固體凍干物)需要相當少的時間，從而也導(dǎo)致更有效地使用凍干設(shè)備。

回到圖1，一旦圓柱形的干燥固體產(chǎn)品4已經(jīng)通過例如冷凍干燥(凍干)獲得，必須從干燥筒1通過干燥筒1的開口端101轉(zhuǎn)移到注射器筒中，這是在由標記為“填充:產(chǎn)品&中間柱塞”的框指示的步驟55中實施的。

圖4a示出了一個如何可以執(zhí)行這種轉(zhuǎn)移(與柱塞2一起)的實施方案的不同階段P1-P5。借助于布置在干燥筒1和初級包裝容器6例如雙室注射器/雙室藥筒之間的適配管7實施所述轉(zhuǎn)移，如下面將更詳細地解釋的。作為示例，初級包裝容器在圖4a中被實施為雙室注射器，但是也可以被實施為小瓶，如圖4b所示。

在第一階段P1中，干燥筒1與適配管7和初級包裝容器6對準。干燥筒1含有包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品4。適配管7具有大致圓柱形的形狀，其具有入口端71和圓柱形出口端72。適配管7的內(nèi)徑D5等于或稍大于干燥筒1的管10的內(nèi)徑D1，以使得干燥固體產(chǎn)品4從干燥筒1出來順利地轉(zhuǎn)移通過適配管7并進入初級包裝容器6，如下面將更詳細地說明的那樣。適配管7還具有比初級包裝容器6的內(nèi)徑D4略小的外徑D6，以便適配管7插入初級包裝容器6中，這也將在下面更詳細地說明。適配管7由一種材料制成，其一方面允許柱塞2被方便地推動通過適配管7，同時在將干燥固體產(chǎn)品4與柱塞2一起轉(zhuǎn)移到初級包裝容器6中的過程中能夠保護可能存在于初級包裝容器6內(nèi)壁上的潤滑劑。例如，適配管7可以由任何合適的材料(通常是不銹鋼)制成?？梢钥闯?，干燥筒1的管10的開口端101位于適配管7的入口端71的中心。在由柱塞2密封的干燥筒1的管10的端部100附近設(shè)置有活塞8。

在第二階段P2中，干燥筒1和適配管7下降，使得適配管7部分地插入初級包裝容器6中，使得適配管7的出口端72布置在預(yù)定位置處的位置(例如，在被實施為雙室注射器的注射器筒的初級包裝容器6的壁中形成的旁路61上方)。這是在完成將活塞2與干燥固體產(chǎn)品4一起轉(zhuǎn)移到初級包裝容器6中之后將柱塞2布置在初級包裝容器6中的預(yù)定位置，這將在下面更詳細地說明。部分插入的適配管7保護可能存在于初級包裝容器6內(nèi)壁上的潤滑劑并且在轉(zhuǎn)移期間保護初級包裝容器本身的內(nèi)壁，使得初級包裝容器6的玻璃在干燥固體產(chǎn)品4和柱塞2轉(zhuǎn)移期間不容易破裂。

在第三階段P3中，活塞8向下移動推動柱塞2向下，從而也將干燥固體產(chǎn)品4向下推動通過適配管7?；钊?向下移動直到柱塞2的下端與適配管7的下端72齊平，使得柱塞2布置在初級包裝容器6中的預(yù)定位置，其中柱塞2仍然布置在適配管內(nèi)。此時，干燥固體產(chǎn)品4已被推入初級包裝容器6中。

在第四階段P4中，干燥筒1和適配管7在活塞8保持在其位置時再次向上移動，使得適配管7釋放柱塞2，柱塞2在被釋放時在預(yù)定位置61密封地接合初級包裝容器6的內(nèi)壁(例如，當使用雙室注射器/藥筒時，在旁路61上方)。

干燥固體產(chǎn)品4和柱塞2的轉(zhuǎn)移現(xiàn)在完成，活塞8、適配管7和干燥筒1可以完全向上移動，這在階段P5中示出。顯而易見的是，在所描述的實施方案中，當初級包裝容器被實施為雙室注射器/藥筒時，柱塞2用作中間柱塞，因為它密封地接合初級包裝容器6的內(nèi)壁，從而在初級包裝容器6內(nèi)形成在柱塞2上方的另外的室，然后在該另外的室中可以填充液體溶劑(稀釋劑)。然而，柱塞2也不必一定與干燥固體產(chǎn)品4一起轉(zhuǎn)移。例如，如果柱塞2由于任何原因不適合用作雙室注射器的中間柱塞，或者不需要柱塞(例如，在初級包裝容器是小瓶或初級包裝容器是雙室注射器但是將被填充多于一個的干燥固體產(chǎn)品的情況下)，可以跳過階段P4，使得柱塞2然后仍然布置在適配管7的內(nèi)部。然后可以將適配管7與柱塞2一起移除，并且在單獨的步驟中，中間柱塞可以插入雙室注射器/藥筒中，或者可以將瓶塞(stopper)插入小瓶中。然而，顯而易見的是，將干燥固體產(chǎn)品4與柱塞2一起轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中是特別高效的，因為在這種情況下，將密封柱塞插入初級包裝容器并將干燥固體產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到初級包裝容器中的步驟可以在單個步驟中一起執(zhí)行，從而使該方法的該實施方案特別高效。

圖4b示出了可以將小瓶用作圖4a所示的各個階段P1-P5中的初級包裝容器6(顯而易見的是，代替將中間柱塞放入雙室注射器/藥筒中，將瓶塞插入小瓶中)。

再次返回到圖1(下部)，在干燥固體產(chǎn)品4和柱塞2已經(jīng)在步驟55中轉(zhuǎn)移到注射器筒中之后，在隨后的步驟56中，將液體溶劑填充到雙室注射器/藥筒6的在柱塞2上方形成的另外的室中(見圖4a)，如圖1中用標有“填充：稀釋劑”的框所示。在隨后的步驟57中，將末端柱塞插入注射器筒中，如由標記為“放置:末端柱塞”的框所示。接著是檢查步驟58，如標記為“目視檢查”的框所示。

雙室注射器(代表初級包裝容器6)的注射器筒現(xiàn)在被密封并且包含含有活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品4和液體溶劑，然而，它們被儲存在注射器筒的彼此密封的不同室中。顯而易見的是，可以通過將末端柱塞移向注射器筒的注射器頭部來實現(xiàn)溶液(用于腸胃外使用的藥物)的重構(gòu)，使得液體溶劑將柱塞2推向遞送端，從而打開旁路61并且允許液體溶劑流過旁路61進入儲存干燥固體產(chǎn)品4的室中。然后將包含活性藥物成分的干燥固體產(chǎn)品4溶解在液體溶劑中，從而待注射的溶液(體現(xiàn)用于胃腸外使用的藥物)得以重構(gòu)。

圖5示出了保持代表初級包裝容器6的一個注射器筒的初級包裝托盤62。在生產(chǎn)過程中，托盤62完全裝載有沿多個平行直線63布置的初級包裝容器6，例如，根據(jù)ISO 11040-7(盡管為了簡單起見，圖5中僅示出了一個注射器筒)。初級包裝托盤62沿著直線63承載相同數(shù)量的初級包裝容器6。在圖4a中以橫截面示出的干燥托盤11非常相似，并且承載以與初級包裝托盤62中的初級包裝容器6相同的方式布置的干燥筒1。每個干燥筒1含有干燥固體產(chǎn)品4。初級包裝的進一步處理與圖4a所示的階段P1至P5類似，但是逐行地進行，即包含在一條線的干燥筒1中的所有干燥固體產(chǎn)品4與柱塞2一起同時轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的線63的初級包裝容器6中。

使用托盤處理初級包裝容器包括在階段P5之后的附加階段(未示出)。在該附加階段期間，初級包裝托盤62和干燥托盤11相對于彼此移動，例如垂直于線63，以便將包含干燥固體產(chǎn)品4的另一條線的干燥筒1與同一條或另一條線63的初級包裝容器6對準。

在第一種情況下，其中新一條線的干燥筒1與同一條線63的初級包裝容器6對準，顯然另外的干燥固體產(chǎn)品4將根據(jù)階段P1至P5被轉(zhuǎn)移到已經(jīng)含有干燥固體產(chǎn)品4的初級包裝容器6中。這種“第一種情況”可以以任何預(yù)定數(shù)量重復(fù)，以將任何數(shù)量的相同或不同的干燥固體產(chǎn)品4(甚至可能來自不同的干燥托盤11)轉(zhuǎn)移到相同的初級包裝容器6中。這可以通過在轉(zhuǎn)移干燥固體產(chǎn)品期間跳過階段P4并將柱塞2留在適配管7內(nèi)來實現(xiàn)。顯而易見的是，只有在預(yù)定數(shù)量的相同或不同的干燥固體產(chǎn)品4中的最后一個被轉(zhuǎn)移到相同的初級包裝容器6中之后，柱塞2可以被轉(zhuǎn)移到初級包裝容器6中，以密封包含干燥固體產(chǎn)品4的室。

在第二種情況下，其中新一條線的干燥筒1已經(jīng)與新一條線63的初級包裝容器6對準，明顯地，第一干燥固體產(chǎn)品4將被轉(zhuǎn)移到空的初級包裝容器6中，與柱塞2一起(如果只有一個干燥固體產(chǎn)品4必須被轉(zhuǎn)移到初級包裝容器6中)，或者如果多于一個的干燥固體產(chǎn)品4必須被轉(zhuǎn)移到同一個初級包裝容器6中，則不需要柱塞2。

重復(fù)階段P1至P5(以及上述附加階段)，直到干燥托盤11的所有干燥筒1的干燥固體產(chǎn)品4已經(jīng)轉(zhuǎn)移到初級包裝托盤62的初級包裝容器6中。

雖然已經(jīng)借助附圖描述了本發(fā)明的實施方案，但是顯而易見的是，已經(jīng)僅通過示例的方式描述了這些實施方案。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)的情況下，可以進行各種修改和變化。因此，意圖是這些修改和變化在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。