本發(fā)明涉及包含核和殼的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及包含核和殼的纖維。本發(fā)明還涉及用于制造藥物遞送系統(tǒng)的方法。

本發(fā)明特別涉及藥物持續(xù)遞送到眼的領域，更特別地涉及治療和/或預防升高的眼內(nèi)壓，例如與青光眼相關的升高的眼內(nèi)壓。

青光眼在世界的發(fā)達國家是失明的主要原因之一。青光眼的主要病理生理特征是升高的眼內(nèi)壓。用于降低眼內(nèi)壓的手術和/或藥物是青光眼最常見的治療。目前使用的主要藥物治療是通過滴眼劑局部施用藥物溶液。藥物例如是縮瞳劑(例如匹魯卡品、卡巴膽堿和二乙氧膦酰硫膽堿)，其張開小梁網(wǎng)以增加液體流出眼的速率。

滴眼劑的自我施用常常會導致大部分的滴劑由于溢出而損失。遞送到眼睛表面的大部分藥物溶液然后立即被眼淚沖走。而且，滲透角膜的那部分藥物會導致初始的組織濃度峰值，隨后逐漸減少，因此在下次施用滴眼劑之前，組織濃度可能低于為產(chǎn)生預期的藥理學效果所需要的濃度。滴眼劑的變化的和間歇的局部施用，結合病人對于處方方案的依從性的變幻莫測，導致在眼中局部抗青光眼劑的高濃度和低濃度的循環(huán)，以及眼內(nèi)壓的可能的循環(huán)。因此，視神經(jīng)可能隨時間而受到不可逆地損傷，理想的治療將在眼中始終保持治療有效量的藥物。

包含核和殼的藥物遞送系統(tǒng)是本領域已知的。在ep2233112中，公開了藥物遞送裝置，其形狀和尺寸被用于注射，并且其包括包含一種或更多種藥物的核；以及至少部分地圍繞所述核的聚合物外皮，其中外皮包含聚合物，例如聚(乙酸乙烯酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚乙二醇、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚氰基丙烯酸烷基酯(polyalkylcyanoacralate)、聚氨酯或尼龍。

旨在提供藥物的持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)應提供受控的釋放，即應隨時間以相對線性的方式釋放藥物，以便不僅保持延長的釋放，而且保持相對恒定的和治療有效的藥物濃度。釋放的持續(xù)時間應該足夠長，使得裝置的插入并非不方便地頻繁的。根據(jù)待治療的病癥，所述裝置可能會在數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年的時間內(nèi)提供受控的釋放。這對于諸如青光眼的慢性病人的病癥尤其重要(有益處)。

在藥物被分散在聚合物基質中的情況下，當藥物溶解并擴散出基質時藥物被釋放。在基于聚合物基質的裝置中，分散在基質中的藥物可以以溶解的或分散的形式存在。由藥物溶解的裝置的釋放遵循菲基(fickian)動力學。當藥物被分散在聚合物基質中時，根據(jù)t1/2動力學釋放，直到基質中的濃度降至飽和值以下，此時釋放速率減慢，并且觀察到菲基釋放。由于這些原因，長時間維持治療窗口內(nèi)的藥物濃度可能難以用聚合物基質體系實現(xiàn)。

在一些藥物遞送系統(tǒng)中，通過聚合物基質的擴散是非常緩慢的，并且只有隨著聚合物基質被降解，才準備釋放藥物。已經(jīng)證明很難將這種方法用于線性釋放。

本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物遞送系統(tǒng)，其滿足隨時間線性釋放的，滿足延長的釋放，以及滿足相對恒定的和治療有效的藥物濃度。

特別地，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療和/或預防青光眼和與升高的眼內(nèi)壓相關的其他適應癥的改進的方法，所述方法是通過以避免與局部施用相關的變化的藥物濃度問題的方式向眼施用藥物而不引起系統(tǒng)性副作用。

本發(fā)明的目的得以實現(xiàn)，因為提供了一種藥物遞送系統(tǒng)，其包含核和殼，其中核包含可水解降解的聚合物x，聚合物x的聚合物主鏈包含懸掛的(pendant)酯官能團和懸掛的酸官能團，并且其中殼包含可水解降解的聚合物y。

優(yōu)選地，可水解降解聚合物x和y是不同的聚合物。

令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)不僅提供了延長的釋放，而且提供了治療有效濃度的藥物的相對恒定釋放。此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，盡管聚合物x的水解導致羧基的產(chǎn)生，但在聚合物降解期間，在聚合物基質中可水解降解的聚合物x不構建酸性微氣候。

酸性微氣候的缺乏有利于保持酸敏感藥物的結構，這意味著保持其穩(wěn)定性。例如，在拉坦前列素的早期開發(fā)中觀察到眼部充血和其它副作用，并引發(fā)了當今臨床使用中的前藥(拉坦前列素酯)結構的開發(fā)。拉坦前列素是前列腺素f2a類似物。具體地，拉坦前列素是前列腺素類選擇性fp受體激動劑，其據(jù)信通過增加房水的流出來降低眼內(nèi)壓(iop)。升高的iop是青光眼視野缺損的主要危險因素。iop水平越高，視神經(jīng)損傷和視覺視野缺損的可能性就越大。拉坦前列素是異丙酯，且該酯被發(fā)現(xiàn)改善了眼部滲透性，從而改善了眼部降壓的效力。重要的是，酯形式足夠穩(wěn)定，不會被快速脫酯化，而是被組織酯酶水解來具有充足的眼內(nèi)降壓作用。因此，藥物結構保持對于高生物利用率(低劑量下的經(jīng)過組織的藥物轉運和效能)以及減少副作用(例如結膜充血和眼部刺激)來說是關鍵的。

除了酸敏感藥物的剩余穩(wěn)定性之外，還發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)在接下來的3個月內(nèi)從第10天開始提供恒定劑量的藥物的釋放。這對于治療青光眼和與升高的眼內(nèi)壓有關的其他適應癥是至關重要的，并且避免了藥物濃度變化的問題。目前的藥物遞送系統(tǒng)的目標是將藥物水平維持在治療范圍內(nèi)，并且理想地是恒定的和可預測的水平。為了達到相對恒定的水平，藥物應該以隨時間變化很小的速率從遞送系統(tǒng)被釋放。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水解的聚合物x通過假零級降解動力學降解至少3個月的時間。零級反應的速率與反應物和反應產(chǎn)物的濃度無關。增加反應產(chǎn)物的濃度將不會加速反應的速率，即被反應的物質的量與時間成比例。通常生物可降解的聚合物通過自動加速動力學降解，因為降解產(chǎn)生進一步催化降解的羧酸基團。盡管本發(fā)明中聚合物x的降解產(chǎn)生羧基，但降解不遵循自動加速動力學。

聚合物主鏈包含懸掛的酯和懸掛的酸官能團。優(yōu)選地，其包含基于總的懸掛的官能團的至少15％的酸基團。聚合物x優(yōu)選地在聚合物主鏈中還包含氨基酸。最優(yōu)選地，聚合物x是聚酯酰胺共聚物。在主鏈中聚酯酰胺共聚物優(yōu)選地包含構筑基元(buildingblocks)a和b，其中基元a為l-賴氨酸-h(＝賴氨酸游離羧基)并且基元b為l-賴氨酸-芐基(＝賴氨酸芐酯)。

在wo-a-2012175746中公開了其中存在l-賴氨酸-h以及l(fā)-賴氨酸-芐基的聚酯酰胺(以下稱為pea-x)。這些pea-x聚合物提供生物活性劑的持續(xù)釋放，并通過本體侵蝕機制(bulkerosionmechanism)在生理條件下水解降解。

在降解期間產(chǎn)生的賴氨酸游離羧基和酸性物質看起來處于適當?shù)钠胶鈦泶呋鼐埘ヵ０锋湹逆I斷裂，但在生理條件下不損害材料的表現(xiàn)性能。此外，懸掛的羧基防止聚合物降解過程的自動加速，這有助于更受控的和延長的材料的生物降解。

在優(yōu)選的實施方式中，聚酯酰胺共聚物(pea-x)是無規(guī)共聚物。最優(yōu)選地，聚酯酰胺共聚物(pea-x)包含結構式i

其中，

-m+p從0.9至0.1變化，并且q從0.1至0.9變化

-m+p+q＝1，其中m或p可以為0

-n從5至300變化；

-r1獨立地選自(c2-c20)亞烷基、(c2-c20)亞烯基及其組合組成的組；

-在單個主鏈單元m或p中，r3和r4分別獨立地選自氫、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c6-c10)芳基、(c1-c6)烷基、-(ch2)sh、-(ch2)2s(ch3)、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-(ch2)4nh3+、-(ch2)3nhc(＝nh2+)nh2、-ch2cooh、-ch2-co-nh2、-ch2ch2-co-nh2、-ch2ch2cooh、ch3-ch2-ch(ch3)-、(ch3)2-ch-ch2-、h2n-(ch2)4-、ph-ch2-、ch＝c-ch2-、ho-p-ph-ch2-、(ch3)2-ch-、ph-nh-、nh-(ch2)3-c-、nh-ch＝n-ch＝c-ch2-組成的組；

-r5選自(c2-c20)亞烷基、(c2-c20)亞烯基、烷氧基或低聚乙二醇組成的組

-r6選自結構式(ii)的1，4：3，6-二脫水己糖醇(dianhydrohexitol)的雙環(huán)片段；環(huán)烷基片段如1，4-環(huán)己烷二醇衍生物，芳族片段或雜環(huán)片段如己糖衍生的片段。

-r7選自(c6-c10)芳基(c1-c6)烷基組成的組。

-r8是-(ch2)4-；其中a為至少0.05，b為至少0.05并且a+b＝1。

在以下的實施方式中，在式(i)的聚酯酰胺共聚物中，n優(yōu)選地從50-200變化，a可以為至少0.15，更優(yōu)選地為至少0.5，最優(yōu)選地為0.75，甚至更優(yōu)選地至少0.8。

在一個實施方式中，根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物包含p＝0和m+q＝1，其中m＝0.75、a＝0.5并且a+b＝1，r1是(ch2)8，r3是-(ch3)2-ch-ch2-，r5是己基，r7是芐基并且r8是-(ch2)4-。該聚酯酰胺被稱為pea-i-h/bz50％h。

在另一個優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.25，p＝0.45并且m＝0.3，其中a為0.5并且a+b＝1，其中r1為-(ch2)8；r3和r4分別為-(ch3)2-ch-ch2-，r5選自(c2-c20)亞烷基組成的組，r6選自結構式(ii)的1，4∶3，6-二脫水己糖醇的雙環(huán)片段；r7為芐基并且r8為-(ch2)4。該聚酯酰胺被稱為pea-iii-h/bz50％h。

在一個進一步優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.25，p＝0.45并且m＝0.3，其中a為0.25并且a+b＝1，并且其中r1為-(ch2)8；r3和r4分別為-(ch3)2-ch-ch2-，r5選自(c2-c20)亞烷基組成的組，r6選自結構式(ii)的1，4∶3，6-二脫水己糖醇的雙環(huán)片段；r7為芐基并且r8為-(ch2)4。該聚酯酰胺被稱為pea-iii-h/bz75％h。

在一個仍然進一步優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.25，p＝0.45并且m＝0.3，其中a為0.75并且a+b＝1，其中r1為-(ch2)8；r4為(ch3)2-ch-ch2-，r7為芐基，r8為-(ch2)4-，r5選自(c2-c20)亞烷基組成的組并且r6選自結構式(ii)的1，4∶3，6-二脫水己糖醇的雙環(huán)片段。該聚酯酰胺被稱為pea-iii-h/bz25％h。

在一個還進一步優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物包含m+p+q＝1，q＝0.1，p＝0.30并且m＝0.6，其中a＝0.5并且a+b＝1。r1為-(ch2)4；r3和r4分別為(ch3)2-ch-ch2-，r5選自(c2-c20)亞烷基組成的組，r7為芐基，r8為-(ch2)4-，并且r6選自結構式(ii)的1，4∶3，6-二脫水己糖醇的雙環(huán)片段。該聚酯酰胺被稱為pea-ii-h/bz50％h。

本文所用的術語“烷基”是指一價直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基以及類似基團。

如本文所用，術語“亞烷基”是指二價支鏈或非支鏈烴鏈，例如-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-以及類似基團。

如本文所用，術語“烯基”是指在主鏈或側鏈中含有至少一個不飽和鍵的單價直鏈或支鏈烴基。

如本文所用，“亞烯基”是指本文的結構式，其表示在主鏈或側鏈中含有至少一個不飽和鍵的二價支鏈或非支鏈烴鏈。

如本文所用，“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。

在本文中與結構式有關的術語“芳基”用于表示苯基基團或具有約9至10個環(huán)原子且其中至少一個環(huán)是芳族的鄰位稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基和硝基苯基。

術語“生物可降解的”是指當暴露于體內(nèi)的環(huán)境中或在有代表性的體外時材料能夠被完全或基本上被降解或腐蝕。當聚合物例如，通過受試者體內(nèi)的水解、酶解、氧化、代謝過程、本體或表面侵蝕和類似行為可以被逐漸分解、再吸收、吸收和/或清除時，其能夠被降解或者腐蝕。術語“生物可吸收的”和“生物可降解的”在本申請中可互換使用。

本文所用的術語“無規(guī)共聚物”是指式(i)的聚酯酰胺的m、p和q單元的分布是隨機分布。

根據(jù)式(i)的聚酯酰胺共聚物中使用的至少一種α-氨基酸是天然α-氨基酸。例如，當r3或r4是芐基時，合成中使用的天然α-氨基酸是l-苯丙氨酸?；蛘?，在其中r3或r4是-ch2-ch(ch3)2時，共聚物含有天然氨基酸，亮氨酸。在如本文所述的兩種共聚單體的變體范圍內(nèi)通過獨立地改變r3和r4，也可以使用其它天然α-氨基酸，例如甘氨酸(當r3或r4是h時)、丙氨酸(當r3或r4是ch3時)、纈氨酸(當r3或r4是-ch(ch3)2時)、異亮氨酸(當r3或r4是-ch(ch3)2-ch2-ch3時)、苯丙氨酸(當r3或r4是ch2-c6h5時)、賴氨酸(當r3或r4(ch2)4-nh2)時)或甲硫氨酸(當r3或r4是-(ch2)2s(ch3)時)及其混合物。

式(i)的聚酯酰胺共聚物優(yōu)選地具有范圍是15000至200000道爾頓的數(shù)均分子量(mn)。本文所述的聚酯酰胺共聚物可以以各種分子量和在主鏈中m、p和q單元的各種相對比例構造。本領域技術人員容易確定用于特定用途的適當?shù)姆肿恿?。合適的mn將為約15000至約100000道爾頓，例如約30000至約80000或約35000至約75000的級別。以聚苯乙烯作為標準通過在thf中的gpc測量mn。

聚酯酰胺的基本聚合方法是以g.tsitlanadze等人的j.biomater.sci.polym.edn.(2004)15∶1-24中描述的方法為基礎，但是使用了不同的構筑基元和活化基團。

式(i)的聚酯酰胺例如如方案1所示被合成；通過對甲苯磺酸二胺鹽(x1，x2，x3)與活化二酸(y1)的溶液縮聚。通常使用二甲基亞砜或二甲基甲酰胺作為溶劑。通常三乙胺作為堿被添加，反應在恒定攪拌下在惰性氣氛下在60℃下進行24-72小時。隨后將所得反應混合物通過水沉淀隨后進行有機沉淀和過濾來純化。在減壓下干燥產(chǎn)生聚酯酰胺。

根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)包含殼，所述殼包含可水解降解的聚合物y。優(yōu)選地，聚合物y通過自動加速動力學降解。通常，可水解降解聚合物包含主要負責水解降解性能的沿聚合物鏈的多重(multiple)酯鍵。水解降解過程開始于酯鍵的斷裂，其導致游離羧基的產(chǎn)生。這些羧基進一步催化水解，加速降解過程和產(chǎn)生新的羧基?？偟膩碚f，羧基表現(xiàn)為(appear)一種化學反應產(chǎn)物，并且它們的濃度隨時間增加。另一方面，羧基表現(xiàn)為水解過程的催化劑，其加速降解?？梢栽O計由這樣的聚合物制備的殼，以便在開始時相對緩慢地降解，抑制藥物從藥物遞送系統(tǒng)核爆發(fā)釋放。之后，當殼的阻隔性能不再被需要時，加速降解速率將導致殼的快速腐蝕吸引藥物從核聚合物中釋放。

可水解降解聚合物y優(yōu)選地是聚酯，其是以主鏈中的酯鍵為特征的一類聚合物，例如聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(丙交酯-共-乙交酯))(plga)等。plga是在開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)中最常用的可降解聚合物之一。plga通過兩種不同單體(乳酸和乙醇酸的環(huán)狀二聚體(1，4-二惡烷-2，5-二酮))的開環(huán)共聚合成。plga在水存在下通過其酯鍵的水解而降解。

根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)包含核和殼，優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)是微米顆粒、納米顆粒、棒、纖維或植入物。更優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)是纖維。

通常，纖維的平均直徑在50μm和1000μm之間。優(yōu)選的平均直徑取決于預期用途和優(yōu)選的給藥。例如，在纖維將被用作可注射藥物遞送系統(tǒng)的情況下，特別是作為眼部藥物遞送系統(tǒng)，可期望的是50-500μm的平均直徑、更優(yōu)選地100-300μm的平均直徑。優(yōu)選地，纖維的形狀和尺寸適用于尺寸范圍從30號(gauge)到12號的針的注射。

核-殼系統(tǒng)由聚合物圓柱形核和厚度在0.5μm和5μm之間的聚合物殼組成。核的兩端可以被完全打開或在一端或兩端被密封來控制藥物釋放動力學。優(yōu)選地，核的兩端被完全打開。當期望小程度的藥物爆發(fā)時，例如類似于滴眼劑的在iop上的立即的效果，藥物也可以存在于殼中。

本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以用作藥物或生物活性劑的遞送系統(tǒng)。所述系統(tǒng)為遞送酸敏感藥物提供了額外的優(yōu)勢。

根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以包含一種或更多種生物活性劑。

如本文所用，術語“生物活性劑”是指，例如當施用于包括哺乳動物(例如人類)在內(nèi)的動物時，在體內(nèi)具有治療特性、預防特性或診斷特性的試劑。合適的治療性活性劑和/或預防性活性劑的實例包括蛋白質，例如激素、抗原和生長因子；核酸，如反義分子；和較小的分子，例如抗生素、類固醇、減充血劑、神經(jīng)活性劑、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑和抗體，例如與生長激素受體結合的抗體，包括人源化的抗體、佐劑及其組合。合適的診斷性活性劑和/或治療性活性劑的實例包括放射性同位素和不透射線性試劑。活性劑可以包括有機分子，例如藥物，肽，蛋白質，碳水化合物(包括單糖、寡糖和多糖)，核蛋白，粘蛋白，脂蛋白，合成多肽或蛋白質，或與蛋白質連接的小分子，糖蛋白，類固醇，核酸(任何形式的dna，包括cdna，或rna，或其片段)，核苷酸，核苷，寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)，基因，脂質，激素，維生素，包括維生素c和維生素e，或其組合。代表性的治療性活性劑包括免疫抑制劑，抗氧化劑，麻醉劑，化學治療劑，類固醇(包括類視色素)，激素，抗生素，抗病毒藥，抗真菌劑，抗增生劑，抗組胺劑，抗凝劑，抗光老化劑，促黑色素激素(melanotropic)肽，非甾族和甾族抗炎化合物，抗精神病藥，和輻射吸收物，包括un-吸收物。活性劑的其它非限制性實例包括抗感染劑如呋喃西林(nitrofurazone)，丙酸鈉，抗生素，包括青霉素、四環(huán)素、氧四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、制霉菌素(nystatin)、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素和阿奇霉素；磺酰胺，包括磺胺乙酰胺、磺胺二甲唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶和磺胺異惡唑；以及抗病毒劑，包括碘苷(idoxuridine)；抗過敏原；例如安他唑啉、美沙吡林(methapyritene)、氯苯那敏、吡拉明(pyrilamine)、非尼拉敏(prophenpyridamine)、氫化可的松、可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕松(fluocinolone)、曲安縮松(triamcinolone)、甲羥松(medrysone)、潑尼松龍、潑尼松龍21-琥珀酸鈉和醋酸潑尼松龍；脫敏劑，例如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、灰塵抗原和奶抗原；解充血劑，例如苯腎上腺素、萘甲唑林和四氫唑琳(tetrahydrazoline)；縮瞳劑和抗膽堿酯酶，例如毛果蕓香堿、水楊酸毒扁豆堿(esperinesalicylate)、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽堿和地美溴銨；副交感神經(jīng)抑制劑，例如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東莨菪堿、托品酰胺、尤卡托品和羥苯丙胺(hydroxyamphetamine)；擬交感神經(jīng)藥，例如腎上腺素；鎮(zhèn)靜劑和催眠劑，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、(a-溴異戍?；?脲、卡溴脲；心力加強劑，例如醋酸3-(2-氨基丙基)吲哚和醋酸3-(2-氨基丁基)吲哚；鎮(zhèn)定劑，例如利血平、氯丙嗪(chlorpromayline)、醋酸奮乃靜(thiopropazate)；雄激素類固醇，例如甲睪酮(methyl-testosterone)和氟甲睪酮(fiuorymesterone)；雌激素，例如雌酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇和二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)；促孕劑，例如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、氯地孕酮(chlormadinone)、炔孕酮、異炔諾酮(norethynodrel)、19-去甲孕酮(19-norprogesterone)、炔諾酮、甲羥孕酮和17-β-羥基-孕酮；體液劑，例如前列腺素，例如pge15、pge2和pgf2；退熱劑，例如阿司匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺；鎮(zhèn)痙劑，例如阿托品、甲胺太林、罌粟堿和甲溴東莨菪喊；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶；抗組胺劑，例如苯海拉明、茶苯海明、曲吡那明(tripelennamine)、奮乃靜(pefhenazine)和氯苯嗪(chlorphenazine)；心臟活性劑，例如二苯并氫氟噻嗪(dibenzhydroflumethiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氯噻嗪和三硝酸三乙醇胺酯；天然的和合成的生物活性肽和蛋白質，包括生長因子、細胞粘附因子、細胞因子和生物應答調節(jié)劑。

待被摻入藥物遞送系統(tǒng)中的生物活性劑的量將根據(jù)如下因素而變化：具體的生物活性劑、在計劃的釋放水平時生物活性劑的期望的效果以及生物活性劑應當被釋放的時間跨度。

生物活性劑也可以與本領域己知的一種或更多種賦形劑如穩(wěn)定劑混合。

酸敏感藥物的實例尤其是包括生理活性蛋白或肽類的生物藥物或者水解敏感分子。包括生理活性蛋白或肽類的生物藥物的實例是依那西普、蘭尼單抗(ranibizumab)以及貝伐單抗(bevacizumab)。水解敏感分子的實例是拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素。

根據(jù)本發(fā)明，如果存在生物活性劑，則其優(yōu)選地存在于核中。核中一種或更多種生物活性劑的濃度可以通過被治療的醫(yī)學適應癥的治療窗口以及通過給藥方法來確定。藥物遞送系統(tǒng)的核中的一種或更多種生物活性劑的濃度可以為，基于藥物遞送系統(tǒng)的總重量的，至少是1wt％，特別地是至少5wt％，更特別地是至少10wt％。根據(jù)需要，濃度可以是至多90wt％，至多70wt％，至多50wt％或至多30wt％。

聚合物x或y和生物活性劑或酸敏感藥物優(yōu)選地是溶劑混合的，所用溶劑的選擇一般取決于所選擇的聚合物和生物活性劑，以及要使用的具體的溶劑去除方式。溶劑的實例是丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、乳酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。

除了聚合物x和y之外，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)還可以在核或在殼中包含一種或更多種選自其它生物相容性聚合物的其它聚合物。

生物相容性聚合物的實例是聚(酸酐)、聚(磷酸酯)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(氧雜酯)、聚(氧雜-酰胺)、聚(碳酸亞乙酯)、聚(碳酸亞丙酯)、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、聚(酪氨酸衍生的亞氨基碳酸酯)，這些聚合物與聚(乙二醇)(peg)的共聚物，或其組合。

本發(fā)明還涉及通過包括熔融加工步驟和涂布步驟的兩步法來制備本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的方法。或者也可以通過一步法，特別是通過共擠出，來制造藥物遞送系統(tǒng)。

尤其是對于纖維的制造，有三種常用的方法可用，例如濕紡、干紡和熔紡。濕紡包括將聚合物溶液穿過孔口擠出到非溶劑中使聚合物凝結。在干紡過程中，將聚合物溶液強制穿過孔口并送入蒸發(fā)溶劑的加熱柱來形成長絲。在熔紡中，將熱塑性聚合物加熱至高于其熔點，穿過孔口擠出，并冷卻形成長絲。在同軸紡絲的同時，藥物被擠出作為纖維的核同時作為速率控制的聚合物殼。典型的同軸噴絲頭(spinneret)由兩個同心環(huán)組成。純的形式的藥物或分散在聚合物基質中的藥物被泵送穿過內(nèi)環(huán)，其在內(nèi)環(huán)處形成核。速率控制的聚合物被泵送穿過外環(huán)以形成殼。當兩種材料的流從噴絲頭出現(xiàn)時，它們固化形成同軸的纖維或儲層系統(tǒng)。將兩種聚合物泵送到同軸噴絲頭的速率決定了殼的厚度和纖維的尺寸。

聚合物或藥物通過在溶劑中熔融或溶解而被液化來擠出。優(yōu)選的方法是熔融擠出，其中使用兩個擠出機來處理核和殼。核制劑被送入同軸模具的中心管，并且殼聚合物被送入到同一模具的同心外環(huán)，使得當聚合物離開模具時，殼聚合物在核上形成均勻的涂層。核和殼的相對直徑由模具的規(guī)格、擠出條件、兩個擠出機的相對擠出速率以及相對的牽引(take-off)速度來控制。以這種方式，可以獨立地控制核直徑和殼厚度。

本發(fā)明的纖維的另一種制備方法是，首先通過簡單的擠出方法制備核制劑，然后通過核的表面處理形成殼。表面處理可以通過暴露于升高的溫度下或暴露于用于聚合物賦形劑的溶劑而表面退火來實現(xiàn)，使得聚合物在表面形成薄的外皮，其然后用作速率控制的殼。殼也可以通過溶液涂布方法通過涂覆殼制劑的涂層來添加?？梢允褂萌芤和坎挤椒▉硗扛膊煌M成的附加層，從而構造多層同軸纖維。

制備本發(fā)明的纖維的另一種方法是首先將殼制備成空管，然后通過將核制劑注入管的中心來添加核制劑。作為示例，核制劑可以由摻入液體聚合物基質中的藥物組成。雖然一般以橫截面為圓形的幾何形狀形成，但纖維也可以用任何其他橫截面幾何形狀制備，例如橢圓形、凸角、正方形或三角形。

藥物可以以各種方式被添加到制劑中。如果核制劑含有聚合物，則藥物和聚合物可以通過溶劑共混、干混或熔融共混來混合?？梢酝ㄟ^擠出藥物-基質兩次獲得更均勻的混合。在優(yōu)選的實施方式中，通過如下來配制核：干混合藥物和聚合物，熔融擠出共混物并研磨擠出物以形成用于第二次擠出的原料。

最終的藥物遞送系統(tǒng)通過如下來形成：將核/殼制劑切割成期望劑量的適當長度，以及將核的暴露端密封。在優(yōu)選的實施方式中，初始加載劑量可以是期望的，對于某些藥物來說其可以通過僅密封一個暴露端或不密封暴露端使得存在短暫時間(briefperiod)的較高釋放(higherrelease)來實現(xiàn)?？梢允褂枚喾N方法來密封藥物遞送系統(tǒng)的端部。如果藥物遞送系統(tǒng)含有固體核，其可以通過如下來被密封：用殼聚合物的溶液涂布或通過涂布熔融的殼聚合物或者簡單地通過用熱刀或線切割藥物遞送系統(tǒng)，使得其在切割進行時被熱密封。如果藥物遞送系統(tǒng)包含液體核，則可以將端部熱密封，或者通過將聚合物塞放入殼制劑的內(nèi)腔中來將端部密封。當使用聚合物塞時，其可以任選地被熱密封到殼上。根據(jù)藥物的總劑量和預想的施用方法，藥物遞送系統(tǒng)可以以各種尺寸制備。在一個優(yōu)選實施方式中，總體直徑在0.05mm至5.0mm之間。對于人體皮下施用，可以使用1.0mm至4.0mm，優(yōu)選地在0.2mm至2mm之間的總直徑。藥物遞送系統(tǒng)的長度通常在0.5mm和20mm之間。優(yōu)選地，長度在約1mm和10mm之間，更優(yōu)選地長度在2mm和8mm之間，甚至更優(yōu)選在2mm和6mm之間。

本發(fā)明還涉及通過采用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)向眼施用生物活性劑來治療青光眼、高眼壓癥和與升高的眼內(nèi)壓相關的其它適應癥的方法。與升高的眼內(nèi)壓相關的其它適應癥例如是糖尿病性視網(wǎng)膜病變或黃斑變性。

本發(fā)明還涉及用作藥劑的藥物遞送系統(tǒng)。

本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的用于治療青光眼、高眼壓癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變或黃斑變性的藥物遞送系統(tǒng)。

優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)是纖維，其優(yōu)選地通過擠出方法制造，例如熔融擠出，其中生物可降解的聚合物和最終的附加化合物使用retsch低溫容器均化。然后將所得粉末填充到預熱微擠出機中，其中預熱微擠出機具有5cc桶內(nèi)徑和連接到微纖維紡絲裝置的雙螺桿。生物可降解的聚合物優(yōu)選地在120℃-140℃下的停留時間為5-10分鐘，然后將其拉伸至直徑范圍為100-250μm的纖維中。擠出通常在惰性氣氛下進行，以便在該過程中最小化聚合物的氧化降解。在張力(tension)下，隨后在室溫下冷卻。優(yōu)選地從纖維輥切割長度為1-6cm的纖維，并通過浸涂或噴涂涂覆聚合物涂層。在浸涂過程中，纖維被夾緊并以受控的速度(例如，1.5cm/s)浸入聚合物溶液浴中。然后在受控的環(huán)境(20℃，40％rh)中干燥。在噴涂過程中，將纖維固定在水平旋轉的支持體(support)上，并在受控環(huán)境(20℃，40％rh)中從頂部用聚合物溶液噴射。聚合物溶液通過超聲波噴嘴以特定流速(例如0.1ml/min)泵送來產(chǎn)生待被施加在旋轉纖維上的柔速(softvelocity)噴霧。所得到的纖維然后優(yōu)選地從例如5mm切割成塊，從而產(chǎn)生具有開放端的纖維。纖維可以在冷卻條件下通過γ射線滅菌。

或者，本發(fā)明的纖維也可以通過注射成型制備。在該過程中，纖維在注射成型機中在100-200℃的溫度下形成，得到直徑約為200μm的纖維。然后將模具冷卻至室溫，然后打開，取出纖維。該處理方法的關鍵是如此獲得的纖維在暴露于水環(huán)境中時不會重新成型，很好地保持其長度和直徑。優(yōu)選地，切割長度為1-6cm的纖維，并通過浸涂或噴涂涂覆聚合物涂層。然后將得到的纖維優(yōu)選地從例如5mm切成塊，產(chǎn)生具有開放端的纖維。纖維可以通過伽馬射線在冷卻的條件下滅菌。

根據(jù)本發(fā)明，可以提供具有具備令人滿意的包封效率(即纖維中生物活性劑的量除以使用的活性劑的量)具有一種或更多種生物活性劑的纖維。根據(jù)負載條件，至少20％的效率，至少50％的效率，至少75％或至少90％或更多的效率是可行的。

纖維可以被摻入到例如(快速成型的)支架、涂層、貼片、復合材料、凝膠、石膏或水凝膠中?；蛘?，可以將其它結構(諸如顆粒)摻入到纖維中以形成復合體系。

根據(jù)本發(fā)明的纖維可以被注射或植入。在一個特別的實施方式中，纖維在眼的結膜下空間中是可注射的。

在另一個實施方式中，纖維可以通過諸如mri、ct、x射線的特定技術為可成像的。成像劑可以被摻入到在纖維的核或殼內(nèi)，或者可以被耦合到殼的表面上。合適的成像劑例如是釓。

包含根據(jù)本發(fā)明的聚酯酰胺共聚物的纖維可以用于醫(yī)療領域，尤其是在眼科管理領域的藥物遞送中。

根據(jù)本發(fā)明的纖維可以用作尤其用于治療青光眼的藥物洗脫載體。

現(xiàn)在將參考以下僅作為說明的非限制性實施例和附圖來詳細描述本發(fā)明。

通過參考以下非限制性實施例將進一步理解本發(fā)明。

附圖：

圖1：顯示了拉坦前列素的累積的釋放百分比，表示pea-iii-x25核-殼纖維的恒定的藥物釋放，而pea-iii-x25核，沒有殼，表現(xiàn)出爆發(fā)的釋放。拉坦前列素的日劑量用不含殼的纖維呈現(xiàn)，在釋放的前20天內(nèi)展示明顯的爆發(fā)。

圖2：顯示了不包含殼的纖維的拉坦前列素的日劑量的釋放，展示了在釋放的前20天內(nèi)明顯的爆發(fā)。

圖3：顯示了在140天期間以0.05μg/天的拉坦前列素的恒定日劑量的拉坦前列素的釋放。

圖4：顯示pea-iii-acbz核和peaiiix25核的累積的釋放曲線和日劑量。結果顯示，在釋放時間范圍期間，由于pea-iii-acbz聚合物核不可降解，日劑量隨時間減少。

圖5：顯示pea-iii-acbz核和pea-iii-x25核的累積的釋放曲線和日劑量。結果顯示，在釋放時間范圍期間，由于pea-iii-acbz聚合物核的不可降解，日劑量隨時間的減少。

圖6：顯示來自plga的拉坦前列素的累積的釋放曲線和日劑量，并且顯示了較差的控制，其中當聚合物基質被降解時，具有高的拉坦前列素爆發(fā)的日劑量。

圖7：顯示來自plga的拉坦前列素的累積的釋放曲線和日劑量，并且顯示了較差的控制，其中當聚合物基質被降解時，具有高的拉坦前列素爆發(fā)的日劑量。

圖8：顯示由pea-iii-x25和pea-iii-acbz制成的核殼纖維不會減少爆發(fā)效應，表現(xiàn)出與不含殼的纖維相似的藥物釋放特征。

圖9：顯示由pea-iii-x25和pea-iii-acbz制成的核殼纖維不會減少爆發(fā)效應，表現(xiàn)出與不含殼的纖維相似的藥物釋放特征。

圖10：顯示了1周后纖維的形態(tài)。

圖11：顯示了1個月后纖維的形態(tài)。

圖12：顯示3個月后纖維的形態(tài)。

圖13：顯示8個月后纖維的形態(tài)。

圖14：顯示了比馬前列素的累積的釋放百分比，表示pea-iii-x25核-殼纖維的受控的藥物釋放，而pea-iii-x25核，沒有殼，表現(xiàn)出爆發(fā)的釋放。

圖15：顯示了不含殼的纖維的比馬前列素的日劑量，展示了在釋放的前10天中明顯的爆發(fā)。

實施例

實施例1：從包含pea-iii-x25/plga的核殼纖維和不包含殼的pea-iii-x25的纖維中釋放拉坦前列素

通過擠出并涂布plga制備拉坦前列素負載百分比為10％的由pea-iii-x25制成的纖維。將直徑為240μm和5mm長的四根單獨纖維置于37℃的1.2mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充(refresh)0.9mlpbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。通常，在第一周每天測量樣品，并在稍后的時間點每周測量樣品。為了定量分析拉坦前列素樣品的釋放，使用了帶有光電二極管陣列檢測器的waterse2695alliancehplc。使用agilentzorbaxeclipsexbd-c184.6x250mm，5μm柱采用等度hplc方法。流動相為乙腈/水(60/40，包含0.05％tfa)，流速為1.0ml/min。柱溫度設定為25℃，樣品溫度設定為15℃。在210nm的波長下測量樣品。拉坦前列素的系統(tǒng)在1μg-200μg的范圍內(nèi)呈線性，該范圍也是用于標準校準曲線的范圍。圖1顯示了拉坦前列素的累積的釋放百分比，表示pea-iii-x25核-殼纖維的恒定的藥物釋放，而pea-iii-x25核，沒有殼，表現(xiàn)出爆發(fā)的釋放。在圖2中，呈現(xiàn)了不包含殼的纖維的拉坦前列素的日劑量的釋放，展示了在釋放的前20天內(nèi)明顯的爆發(fā)。

實施例2：從pea-iii-x25/plla核-殼纖維中釋放拉坦前列素

通過熔融注射制備拉坦前列素負載百分比為15％的由pea-iii-x25制成的纖維，并用plla涂布。將直徑為200μm和5mm長的四根單獨的纖維置于37℃的1.2mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充0.9mlpbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。

圖3顯示在140天期間，拉坦前列素的恒定的0.05μg/天的日劑量。

實施例3：從包含pea-iii-x25/pea-iii-x25、pea-iii-x25/pea-iii-acbz核-殼的核殼纖維和不含殼的pea-iii-x25纖維中釋放拉坦前列素

通過熔融注射拉坦前列素負載百分比為10％的由pea-iii-x25制成的纖維，并用pea-iii-x25和pea-iii-acbz涂布。將直徑為200μm和5mm長的三根單獨的纖維置于37℃的1.2mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充0.9mlpbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。

圖8和圖9顯示，由pea-iii-x25和pea-iii-acbz制成的核殼纖維不會降低爆發(fā)效應，表現(xiàn)出與不含殼的纖維相似的藥物釋放圖況。

實施例4：藥物釋放期間的pea-iii-x25/plga核-殼纖維

通過注射成型制備拉坦前列素負載百分比為15％的由pea-iii-x25制成的纖維，并用plga涂布。將四個單獨的纖維置于37℃的1.4mlpbs緩沖溶液中。在選定的時間點，使用奧林巴斯cx-41光學顯微鏡在4倍放大率下將纖維浸沒在pbs中成像。圖10-13顯示在1周，1個月，3個月和8個月的纖維形態(tài)。隨著pea-iii-x25核從涂層中降解和浸出，纖維末端的表面積增加，藥物擴散的可用的表面增加。觀察到的效果補償了藥物濃度梯度的降低，產(chǎn)生更恒定的藥物釋放曲線。

實施例5：從pea-iii-x25/plla核-殼纖維釋放比馬前列素

通過熔融注射制備比馬前列素負載百分比為30％的由pea-iii-x25制成的纖維，并用plla涂布。將直徑為200μm和1.2mm長的5根單獨的纖維置于37℃的0.25mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充0.15mlpbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。圖14顯示了比馬前列素的累積的釋放百分比，表示pea-iii-x25核-殼纖維的受控的藥物釋放，而pea-iii-x25核，沒有殼，表現(xiàn)出爆發(fā)的釋放。在圖15中，不含殼的纖維的比馬前列素的日劑量，展示了在釋放的前10天中明顯的爆發(fā)。

比較實驗a：從pea-iii-acbz/plga、pea-iii-x25/plga核-殼和pea-iii-acbz無殼系統(tǒng)釋放拉坦前列素

通過擠出和用plga涂布，來制備由pea-iii-acbz[(聚-8-[(l-leu-das)0.45(l-leu-6)0.3-[l-lys(bz)]0.25](結構在式iii中給出)制造的拉坦前列素的負載百分比為10％的纖維。通過擠出和用plga涂布，制備拉坦前列素負載百分比為10％的pea-iii-x25纖維。直徑為250μm和5mm長的四個單獨的纖維置于37℃的1.2mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充0.9mlpbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。

圖4和圖5展示pea-iii-acbz核和peaiiix25核的累積的釋放曲線和日劑量。結果顯示，在釋放時間范圍期間，由于pea-iii-acbz聚合物核不降解，日劑量隨時間減少。相比之下，pea-iii-x25制造的纖維由于聚合物降解而顯示日劑量增加。

式iii

比較實驗b：從plga盤釋放拉坦前列素

通過溶劑流延膜以及從膜上沖出樣品，制備拉坦前列素負載百分比為10％的plga載藥盤。將直徑為7mm的三個單獨的盤放在37℃的5.0mlpbs緩沖溶液中。在不同的時間點，補充完整的pbs溶液以確保漏槽狀態(tài)，隨后測量藥物濃度。

圖6和圖7展示從plga釋放拉坦前列素的累積的釋放曲線和日劑量，并且顯示了較差的控制，其中當聚合物基質被降解時，具有高的拉坦前列素爆發(fā)的日劑量。