本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域:
,具體涉及一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù):
:奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物,僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要分布在大腦皮層、海馬,有激活、保護或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù),改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能,而藥物本身沒有直接的血管活性,也沒有中樞興奮作用,對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。該藥于1987年在意大利上市,上市的劑型為片劑,800mg;膠囊,800mg;注射液,1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市,且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯,而右旋奧拉西坦基本沒有作用,左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍;左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用,其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示:左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結(jié)果表明,在同等劑量水平下,左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明,左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分,單獨使用本品可降低臨床使用劑量,降低潛在的毒副反應(yīng)?,F(xiàn)有左旋奧拉西坦凍干粉針其主要存在制備過程雜質(zhì)增加明顯、產(chǎn)品無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象,產(chǎn)品澄清度不合格,穩(wěn)定性差,貨架期短,無菌檢驗不合格等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針。本發(fā)明的另一目的在于提供上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的:一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,其特征在于,它是以左旋奧拉西坦為原料,再加入一定量的附加劑制得;其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉,甲硫氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、吐溫80中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中通過大量實驗發(fā)現(xiàn)選擇特定的附加劑種類及用量,按照特定制備工藝制得的左旋奧拉西坦凍干粉針制備過程中雜質(zhì)增加量較小,產(chǎn)品具有固定形狀、易形成骨架、不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象,產(chǎn)品貨架期延長、澄清度提高并達(dá)到無菌要求;上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,其特征在于,它是以左旋奧拉西坦、l-絲氨酸、甘露醇、聚乙二醇、吐溫80、苯酚、甲硫氨酸為原輔料,按照濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋等步驟制得;其中所述原輔料用量為重量百分比的左旋奧拉西坦45%~56%,l-絲氨酸13%~20%,甘露醇22%~29%,聚乙二醇20002%~6%,吐溫801%~2%,苯酚1%~2%,甲硫氨酸2%~7%;所述濃配步驟是將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液;所述稀配步驟是向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。最優(yōu)選的一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,其特征在于,它是由下列重量百分比的原輔料制得:左旋奧拉西坦48%~52%,l-絲氨酸15%~18%,甘露醇25%~28%,聚乙二醇20003%~5%,吐溫801%~2%,苯酚1%~2%,甲硫氨酸3%~6%;將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液檢驗合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針的制備方法,其特征在于,它是按如下步驟制得的:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,備用;2.稀配:向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中,迅速將溫度冷凍至-40℃,整個過程保持180分鐘,然后抽真空干燥,以15℃/小時升溫至-10℃,-10℃恒溫保持120分鐘;以5℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫320分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。本發(fā)明具有如下的有益效果:本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針在制備過程中雜質(zhì)增加較少、雜質(zhì)增加量僅為0.01%,產(chǎn)品具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡現(xiàn)象,產(chǎn)品雜質(zhì)少,其總雜質(zhì)低于0.24%,澄清度好,低于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液,符合無菌檢驗要求,穩(wěn)定性好,貨架期長達(dá)24月。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述,有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明,不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制,在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下,對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換,均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,按以下步驟制得:制劑工藝:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,備用;2.稀配:向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中,迅速將溫度冷凍至-40℃,整個過程保持180分鐘,然后抽真空干燥,以15℃/小時升溫至-10℃,-10℃恒溫保持120分鐘;以5℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫320分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。為了更好的理解本發(fā)明,以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果,而非對本發(fā)明的限制。實驗一:本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針穩(wěn)定性實驗實驗材料:左旋奧拉西坦凍干粉針樣品:為實施例1制得加速實驗方法:將實施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦凍干粉針按上市包裝,置加速實驗箱中,一定時間取樣,對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度:40±2℃濕度:rh75%±5%考察時間:0、1、2、3、6月考察指標(biāo):性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄:加速實驗結(jié)果表明:加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng),表明本品加速實驗6月,質(zhì)量保持穩(wěn)定,本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法:將實施例1制得的左旋奧拉西坦凍干粉針按上市包裝,置長期留樣箱中,一定時間取樣,對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度:25±2℃濕度:rh60%±10%考察時間:0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo):性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄:長期試驗表明:本品長期試驗24個月性狀、可見異物、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標(biāo)均無顯著變化,均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品貨架期最少24個月,長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二:本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針抗菌能力實驗1.試驗?zāi)康模嚎疾熳笮龏W拉西坦凍干粉針的抗菌能力。2.試驗方法:取實施例1所制得的樣品與對照樣品(按實施例1制備方法制得)各20瓶,開啟瓶蓋后置于自然條件下(溫度25℃±5℃,相對濕度70%±10%)放置15天,分別于0天、5天、10天、15天取樣,每個時間點取5瓶,照2010年版中國藥典進(jìn)行無菌檢測,樣品配制處方見下表:3.試驗結(jié)果:4.結(jié)論:實施例1樣品的抗菌能力強于對照樣品。實驗三:本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針制備過程對雜質(zhì)增加的影響1.實驗材料:左旋奧拉西坦凍干粉針樣品:按實施例1制備。左旋奧拉西坦凍干粉針對照樣品:為缺少甲硫氨酸的樣品,其制備工藝同實施例1。2.實驗方法:實施例1制備過程中,分別在制備前后取樣,檢測其有關(guān)物質(zhì),考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時,取缺少甲硫氨酸的處方作為對照處方,按實施例1的制備方法制備,同樣在制備前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì),考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實驗結(jié)果見下表:供試品制備前有關(guān)物質(zhì)%制備后有關(guān)物質(zhì)%制備過程有關(guān)物質(zhì)增加量%實施例10.17%0.18%0.01%對照樣品10.16%0.33%0.17%4.實驗結(jié)論:實施例1的處方,制備過程有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.01%,明顯優(yōu)于對照樣品。實施例2一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,按以下步驟制得:制劑工藝:照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法,分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗、抗菌能力實驗以及制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗,實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月;抗菌能力實驗結(jié)果表明實施例2樣品抗菌能力強于對照樣品。實施例2制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。實施例3一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,按以下步驟制得:制劑工藝:照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法,分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗、抗菌能力實驗以及制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗,實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月;抗菌能力實驗結(jié)果表明實施例3樣品抗菌能力強于對照樣品。實施例3制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。實施例4-6:一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦凍干粉針,按以下重量的原輔料制備而得,制備方法同實施例1:按實施例1的試驗方法,實施例4、5、6所制得的樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗、抗菌能力實驗以及制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗,實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月;抗菌能力實驗結(jié)果表明實施例4、5、6樣品抗菌能力強于對照樣品。實施例4、5、6制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。當(dāng)前第1頁12