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      一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑及其制備方法與流程

      文檔序號:12024026閱讀:283來源:國知局
      本發(fā)明主要涉及制藥
      技術(shù)領(lǐng)域
      ,具體涉及一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑及其制備方法。
      背景技術(shù)
      :左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為:(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺,為白色微晶狀粉末,熔點(diǎn)135~136℃,旋光度-36°(c=1.00inwater),左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:該藥于1987年在意大利上市,上市的劑型為片劑,800mg;膠囊,800mg;注射液,1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市,且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯,而右旋奧拉西坦基本沒有作用,左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍;左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用,其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示:左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗(yàn)結(jié)果表明,在同等劑量水平下,左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明,左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分,單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量,降低潛在的毒副反應(yīng)?,F(xiàn)有注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末其主要存在制備過程雜質(zhì)增加明顯、產(chǎn)品無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象,成品穩(wěn)定性差,貨架期短, 均一性不好,上下層性狀不一致等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、產(chǎn)品均一性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的:一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,其特征在于,它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料,再加入一定量的附加劑制得;其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉,甲硫氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn),選擇特定的附加劑種類,配合附加劑特定用量配比、再配合特定的冷凍干燥技術(shù),可使得上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑在制備過程雜質(zhì)增加較小、其具有固定形狀、易形成骨架、產(chǎn)品均一性好、上下層性狀一致;上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,其特征在于,它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、l-絲氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、甲硫氨酸為原輔料,通過濃配、稀配、冷凍干燥以及軋蓋步驟制得;其中原輔料用量分別為重量百分比的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺56%~62%、l-絲氨酸15%~22%、甘露醇10%~18%、聚乙二醇20003%~7%、甲硫氨酸3%~8%;其中所述冷凍干燥步驟為快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃,保持恒溫60分鐘,以5℃/小時升溫至-10℃,保持恒溫80分鐘,在快速冷卻至-40℃,恒溫冷凍120分鐘,然后抽真空干燥,以10℃/小時升溫至,-10℃恒溫150分鐘;以4℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫300分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束。進(jìn)一步的上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,其特征在于,它是由下列重量百分比的原輔料制得:(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺57%~61%,l-絲氨酸17%~20%,甘露醇12%~16%、聚乙二醇20004%~6%、甲硫氨酸4%~7%;將處方量的原輔料置于容器中,加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,備用;向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中, 備用;快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃,保持恒溫60分鐘,以5℃/小時升溫至-10℃,保持恒溫80分鐘,在快速冷卻至-40℃,恒溫冷凍120分鐘,然后抽真空干燥,以10℃/小時升溫至,-10℃恒溫150分鐘;以4℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫300分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束。上述所需原輔料,均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,市場上均可購買到。一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針的制備方法,其特征在于,它是按如下步驟制得的:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,備用;2.稀配:向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃,保持恒溫60分鐘,以5℃/小時升溫至-10℃,保持恒溫80分鐘,在快速冷卻至-40℃,恒溫冷凍120分鐘,然后抽真空干燥,以10℃/小時升溫至,-10℃恒溫150分鐘;以4℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫300分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。本發(fā)明具有如下的有益效果:本發(fā)明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑在制備過程中雜質(zhì)增加較少,其整個制備過程雜質(zhì)增加量僅為0.03%,產(chǎn)品具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象,成品均一性好,上下層性狀一致,穩(wěn)定性好,雜質(zhì)少,貨架期內(nèi)總雜質(zhì)低于0.26%,貨架期長達(dá)24月。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述,有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明,不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制,在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下,對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換,均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,按以下步驟制得:成分用量(重量百分比%)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺57%l-絲氨酸18%甘露醇15%聚乙二醇20005%甲硫氨酸5%制成1000瓶制劑工藝:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過,收集濾液,備用;2.稀配:向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾,取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃,保持恒溫60分鐘,以5℃/小時升溫至-10℃,保持恒溫80分鐘,在快速冷卻至-40℃,恒溫冷凍120分鐘,然后抽真空干燥,以10℃/小時升溫至,-10℃恒溫150分鐘;以4℃/小時升溫至0℃,0℃恒溫300分鐘;以5℃/小時升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時,凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。為了更好的理解本發(fā)明,以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果,而非對本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一:本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料:(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑樣品:為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法:將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑按上市包裝,置加速實(shí)驗(yàn)箱中,一定時間取樣,對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度:40±2℃濕度:rh75%±5%考察時間:0、1、2、3、6月考察指標(biāo):性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄:加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng),表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月,質(zhì)量保持穩(wěn)定,本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法:將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑按上市包裝,置長期留樣箱中,一定時間取樣,對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度:25±2℃濕度:rh60%±10%考察時間:0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo):性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄:長期試驗(yàn)表明:本品長期試驗(yàn)24個月性狀、可見異物、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化,均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品貨架期最少24個月,長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二:本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑制備過程對雜質(zhì)增加的影響1.實(shí)驗(yàn)材料:(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑樣品:按實(shí)施例1制備。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑對照樣品:為缺少甲硫氨酸的樣品,其制備工藝同實(shí)施例1。2.實(shí)驗(yàn)方法:實(shí)施例1制備過程中,分別在制備前后取樣,檢測其有關(guān)物質(zhì),考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時,取缺少甲硫氨酸的處方作為對照處方,按實(shí)施例1的制備方法制備,同樣在制備前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì),考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表:供試品制備前有關(guān)物質(zhì)%制備后有關(guān)物質(zhì)%制備過程有關(guān)物質(zhì)增加量%實(shí)施例10.15%0.18%0.03%對照樣品10.16%0.31%0.15%4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論:實(shí)施例1的處方,制備過程有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.03%,明顯優(yōu)于對照樣品。實(shí)施例2一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,按以下步驟制得:成分用量(重量百分比%)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺61%l-絲氨酸18%甘露醇13%聚乙二醇20004%甲硫氨酸4%制成1000瓶制劑工藝:照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)、制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn),實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月。實(shí)施例2制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。實(shí)施例3一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,按以下步驟制得:成分用量(重量百分比%)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58%l-絲氨酸20%甘露醇13%聚乙二醇20005%甲硫氨酸4%制成1000瓶制劑工藝:照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)、制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn),實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月。實(shí)施例3制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。實(shí)施例4-6:一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射劑,按以下重量的原輔料制備而得,制備方法同實(shí)施例1:制劑工藝:照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,實(shí)施例4、5、6所制得的樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察、制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn),實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個月。實(shí)施例4、5、6制備過程對雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求。當(dāng)前第1頁12
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