本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種藥物制劑的制備方法，具體而言，將主藥溶解于透皮促進劑中，然后在基質(zhì)中分散均勻，同時加入抗氧劑維生素E，在制備過程中，注意均質(zhì)時間及溫度。通過此方法可獲得：處方工藝簡單，含量均勻性及穩(wěn)定性較好的他克莫司軟膏制備方法。
背景技術(shù)：
：他克莫司（Tacrolimus）又名FK506，是從鏈霉菌屬（streptomycestsukubaensis）中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：他克莫司為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2（L-2）的釋放，全面抑制T淋巴細胞的作用，較環(huán)孢素（CsA）強100倍。近年來，作為肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國等14個國家上市。臨床實驗表明，其在心、肺、腸、骨髓等移植中應(yīng)用有很好的療效。同時FK506在治療特應(yīng)性皮炎（AD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也發(fā)揮著積極的作用。他克莫司軟膏適用于因潛在危險而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。由于他克莫司在水溶性和脂溶性介質(zhì)中溶解均不佳，為了能夠使藥物能在基質(zhì)中分散均勻，且粒度符合軟膏制劑要求，起初設(shè)計思路中使用表面活性劑作為增溶劑。然而，由于其皮膚刺激性，表面活性劑不適用于治療皮膚?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎）的制劑。經(jīng)過大量實驗，最終選擇碳酸丙烯酯作為活性成分溶劑，同時碳酸丙烯酯具有透皮促進主藥吸收的作用，且其物理化學(xué)穩(wěn)定性較好，不與軟膏基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，使制得的藥物產(chǎn)品具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。他克莫司軟膏市售制劑（普特彼）說明書，明確說明：“在治療過程中，病人應(yīng)最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時。尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應(yīng)。”查詢國內(nèi)為相關(guān)專利發(fā)現(xiàn)：專利CN102176913A報道了以三醋精作為增溶劑制備他克莫司軟膏；專利CN102885761A報道了以丙二醇及碳酸丙烯酯作為增溶劑制備他克莫司軟膏；專利CN103271826A報道了一種他克莫司軟膏工業(yè)化生產(chǎn)方法。報道專利中均未涉及普特彼產(chǎn)品使用說明書中提到的光照對制劑的影響，以及制劑受光照的變化，從而產(chǎn)生的對人體的不良影響。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有制劑的不足，提供一種含量均勻性較好，受光照穩(wěn)定的他克莫司軟膏的制備方法。本發(fā)明的目的是根據(jù)以下方案實現(xiàn)的：一種他克莫司軟膏制劑，含有以下重量百分含量的組分：他克莫司：0.03%或0.1%；碳酸丙烯酯：0.5%~8.0%；石蠟：0.5%~4.0%；液體石蠟：15%~55%；白蜂蠟：1.0%~6.0%；白凡士林：29.9%~59.9%；維生素E：0.005%~0.01%。本發(fā)明還提供了一種他克莫司軟膏制劑制備方法，方案如下：將他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，同時將軟膏基質(zhì)石蠟、液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林水浴熔融完全后，均質(zhì)攪拌，待基質(zhì)降溫至約50℃時，加入含藥碳酸丙烯酯溶液，邊加邊均質(zhì)，加完后，再加入維生素E，均質(zhì)15min，至溫度冷卻到30℃呈膏體時，停止攪拌，灌裝。優(yōu)選的，為了含量均勻性較好，將活性成分他克莫司溶于碳酸丙烯酯后，均質(zhì)加入。優(yōu)選的，將活性成分他克莫司溶于碳酸丙烯酯時，溶解溫度為25℃~50℃，優(yōu)選35℃~50℃，更優(yōu)選45℃~50℃。優(yōu)選的，為了操作的簡便性，將軟膏基質(zhì)石蠟、液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林一起水浴熔融，熔融溫度為65℃~90℃，優(yōu)選65℃~80℃，更優(yōu)選68℃~72℃。優(yōu)選的，含藥碳酸丙烯酯溶液加入基質(zhì)溫度需不大于50℃，優(yōu)選加入溫度為45℃~50℃。優(yōu)選的，均質(zhì)時間為10min~20min，根據(jù)溫度情況，優(yōu)選15min。優(yōu)選的，均質(zhì)速率為2000rpm~4000rpm，優(yōu)選3000rpm~3500rpm。優(yōu)選的，冷卻時，根據(jù)環(huán)境溫度，可選擇保溫冷卻，降溫冷卻，室溫冷卻，直至膏體溫度為30℃~35℃，優(yōu)選28℃~32℃。優(yōu)選的，將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。優(yōu)選的，他克莫司與碳酸丙烯酯的比例為1：5~80。他克莫司軟膏的制備：將活性成分他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，同時將軟膏基質(zhì)石蠟、液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林水浴熔融完全后，均質(zhì)攪拌，待基質(zhì)降溫至約50℃時，加入含藥碳酸丙烯酯溶液，邊加邊均質(zhì)，加完后，再加入維生素E，均質(zhì)15min，至溫度冷卻到30℃呈膏體時，停止攪拌，灌裝。其中，主藥溶劑或透皮促進劑可選擇丙二醇、碳酸丙烯酯、三醋精等的一種或幾種混合溶劑，優(yōu)選碳酸丙烯酯；軟膏基質(zhì)可選擇石蠟、微晶蠟、液體石蠟、輕質(zhì)液體石蠟、蜂蠟、白蜂蠟、凡士林、白凡士林等幾種混合基質(zhì)，優(yōu)選石蠟、液體石蠟、白蜂蠟、白凡士林；抗氧劑可選擇維生素C、維生素E、丁羥茴醚、丁羥甲苯等的一種或幾種混合使用，優(yōu)選維生素E。他克莫司軟膏制備中，幾個溫度點的控制是軟膏制備的關(guān)鍵?；钚猿煞衷谔妓岜ブ械娜芙鉁囟龋?5℃~50℃；基質(zhì)熔融溫度：68℃~72℃；含藥溶劑加入基質(zhì)的溫度：45℃~50℃；制備的軟膏樣品灌裝溫度：28℃~32℃?；钚猿煞炙四驹谔妓岜ブ?，溶解溫度較低會使的溶解時間延長，溫度過高會使的主藥有關(guān)物質(zhì)增加，同時45℃~50℃更能與加入軟膏基質(zhì)溫度保持一致，更利于主藥混合均勻?；|(zhì)熔融溫度過低，基質(zhì)不能完全熔融，溫度過高易導(dǎo)致基質(zhì)轉(zhuǎn)化，選擇68℃~72℃的溫度范圍，既能滿足基質(zhì)熔融要求，又易滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。含藥溶劑加入基質(zhì)的溫度選擇45℃~50℃，溫度過低會因為溫度差過大導(dǎo)致主藥析出，溫度過高又會影響主藥有關(guān)物質(zhì)，同時選擇此溫度也可與主藥溶解溫度保持一致。軟膏灌裝溫度選擇28℃~32℃，溫度較低，軟膏固化，難以達到灌裝要求，溫度較高，灌裝后，易導(dǎo)致最小包裝內(nèi)樣品含量不均勻。軟膏基質(zhì)石蠟屬于硬化劑，調(diào)節(jié)軟膏的軟硬度，通過調(diào)節(jié)其用量，制備軟硬適中的軟膏；液體石蠟是潤滑劑，通過調(diào)節(jié)其用量，使之在皮膚上易于涂抹，白蜂蠟屬于增稠劑，調(diào)節(jié)軟膏稠度，通過調(diào)節(jié)其用量，制備黏度適中的軟膏，利于軟膏黏附于皮膚。軟膏中加入碳酸丙烯酯的目的：碳酸丙烯酯作為主藥溶劑，主藥溶解后，加入軟膏基質(zhì)中，能夠分散均勻，且粒度等指標(biāo)符合軟膏要求。同時，碳酸丙烯酯作為吸收促進劑，可以促進主藥透過皮膚，被人體吸收、利用，增強藥物療效。軟膏中加入維生素E的目的：在制備軟膏過程中，加入一定量的維生素E可以明顯提高制劑對光的穩(wěn)定性，可有效降低由于藥物使用過程中，涂抹于皮膚上，被光照后產(chǎn)生不利于人體健康的不良物質(zhì)。本發(fā)明的優(yōu)點是：處方工藝簡單，所有基質(zhì)一起水浴熔融，節(jié)省人力物力財力，維生素E的加入，避免了使用過程中光照對制劑的影響，且軟膏制備過程中各工藝參數(shù)易于控制，同時本發(fā)明所采用的設(shè)備、方法簡單，較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。實施方式實施例1【處方】組成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蠟1%白蜂蠟2%液體石蠟35%白凡士林59.89%維生素E0.01%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。實施例2【處方】組成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蠟2%白蜂蠟1%液體石蠟35%白凡士林59.89%維生素E0.01%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。實施例3【處方】組成比例他克莫司0.1%碳酸丙烯酯2%石蠟1%白蜂蠟3%液體石蠟25%白凡士林68.89%維生素E0.01%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。實施例4【處方】組成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蠟1%白蜂蠟2%液體石蠟35%白凡士林59.965%維生素E0.005%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。實施例5【處方】組成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蠟2%白蜂蠟1%液體石蠟35%白凡士林59.965%維生素E0.005%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。實施例6【處方】組成比例他克莫司0.03%碳酸丙烯酯2%石蠟1%白蜂蠟3%液體石蠟25%白凡士林68.965%維生素E0.005%【制備工藝】取處方量的碳酸丙烯酯置于配料桶中，加熱至50℃±5℃，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，停止攪拌，得主藥溶液；取處方量的石蠟、白蜂蠟、液狀石蠟、白凡士林置于配料罐中，開啟加熱和刮板攪拌，邊攪拌邊加熱至70℃±5℃，使物料完全溶融，停止攪拌；將主藥溶液加入到配料罐中，邊加邊攪拌，加入處方量的維生素E，開啟刮板攪拌和均質(zhì)攪拌15分鐘，停止加熱，開啟配料罐冷卻水，在刮板和均質(zhì)攪拌的條件下，冷卻至約30℃，成膏，停止攪拌，灌裝。將自制樣品與市售制劑置于玻璃管進行高溫、光照、凍融留樣后，自制樣品與市售樣品在高溫、凍融條件下穩(wěn)定性相當(dāng)，而光照條件下自制樣品明顯優(yōu)于市售制劑。當(dāng)前第1頁1 2 3