本發(fā)明涉及抗真菌藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硝酸咪康唑緩釋凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)：

硝酸咪康唑?qū)倏拐婢?，本品在一定濃度時可抑制大部分真菌生長，芽生菌屬、組織漿胞菌屬對其呈現(xiàn)高度敏感，隱球菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬等亦對本品敏感，婦科主要用于念珠菌引起的陰道感染和革蘭氏陽性細(xì)菌引起的重復(fù)感染。硝酸咪康唑傳統(tǒng)的陰道用劑型如膏劑、栓劑等油水分配系數(shù)偏大，穿透皮膚、黏膜的能力弱；普通凝膠劑型在作用部位滯留時間短，一天內(nèi)需多次給藥，不但影響了療效，還給患者帶來諸多不便。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述存在的問題，本發(fā)明提供了一種硝酸咪康唑緩釋凝膠及其制備方法，其取得的優(yōu)點(diǎn)為本發(fā)明硝酸咪康唑緩釋凝膠應(yīng)用生物黏附材料聚卡波菲和卡波普為基質(zhì)，可以延長局部滯留時間，能迅速釋放至有效劑量并持續(xù)12h緩慢釋放有效劑量，且具有親水、無油膩性等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種硝酸咪康唑緩釋凝膠，包括硝酸咪康唑、基質(zhì)材料及其它輔助材料，其特征在于：所述基質(zhì)材料包括聚卡波菲和卡波普934P。

作為優(yōu)選，所述其他輔助材料包括甘油、液體石蠟、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、山崳酸甘油酯和純化水。

作為優(yōu)選，所述硝酸咪康唑緩釋凝膠按重量份數(shù)由以下成份組成：硝酸咪康唑2-5份，聚卡波菲0.1-1份，卡波普934P 0.5-2份，甘油5-7份，液體石蠟4-5份，山梨酸鉀0.1-1份，尼泊金甲酯0.1-1份，山崳酸甘油酯1-3份，加純化水至100份。

作為優(yōu)選，硝酸咪康唑緩釋凝膠按重量份數(shù)由以下成份組成：硝酸咪康唑3份，聚卡波菲0.3份，卡波普934P 0.7份，甘油5.5份，液體石蠟4份，山梨酸鉀0.3份，尼泊金甲酯0.3份，山崳酸甘油酯1份，加純化水至100份。

作為優(yōu)選，硝酸咪康唑緩釋凝膠按重量份數(shù)由以下成份組成：硝酸咪康唑4份，聚卡波菲1份，卡波普934P 1.5份，甘油7份，液體石蠟5份，山梨酸鉀0.8份，尼泊金甲酯0.8份，山崳酸甘油酯3份，加純化水至100份。

作為更優(yōu)選的，硝酸咪康唑緩釋凝膠按重量份數(shù)由以下成份組成：硝酸咪康唑3份，聚卡波菲0.5份，卡波普934P 1份，甘油6.5份，液體石蠟4.5份，山梨酸鉀0.5份，尼泊金甲酯0.2份，山崳酸甘油酯2份，加純化水至100份。

一種硝酸咪康唑緩釋凝膠的制備方法，通過如下步驟制得：a：取聚卡波菲、卡波普934P加適量純化水浸泡10h，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆苊洺删鶆虻念惸z聚合物，然后加入山梨酸鉀、尼泊金甲酯及硝酸咪康唑攪拌、混勻；b：加熱甘油、液體石蠟及山崳酸甘油酯使熔化，充分?jǐn)嚢璧玫骄鶆虻挠拖?；c：將B趁熱迅速加至A中，攪拌使兩相充分混合，得到均勻的混濁液體，邊加純化水邊攪拌至處方量。攪拌下滴入堿性溶液至適當(dāng)pH值。

作為優(yōu)選，所述制備方法中的堿性溶液為10mg.mL^-1氫氧化鈉水溶液，使pH值在3.5～5.5之間。

用法用量：每日就寢前用涂藥器將緩釋凝膠(約5克)擠入陰道深處，必須連續(xù)用藥2周。月經(jīng)期內(nèi)也可用藥。

不良反應(yīng)：耐受性好，少數(shù)患者可能有灼燒和刺激感。偶見過敏反應(yīng)。

禁忌：對本品過敏者禁用。

注意事項(xiàng)：1、本品為外用藥，不可內(nèi)服。2、避免接觸眼睛。3、涂藥部位如有灼燒感、瘙癢、紅腫等情況，應(yīng)停止用藥，并將局部藥物洗凈，必要時需咨詢醫(yī)生。4、請將藥物放在兒童不能接觸的地方。5、當(dāng)藥品性狀發(fā)生改變時禁止使用。

本發(fā)明配方的藥理作用：

硝酸咪康唑?qū)倏拐婢?，可抑制大部分真菌生長，芽生菌屬、組織漿胞菌屬對其呈現(xiàn)高度敏感，隱球菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬等亦對本品敏感?？赏ㄟ^干擾細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜主要固醇類-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏；也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。對白念珠菌則可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過程。

聚卡波菲為聚丙烯酸類化合物，具有優(yōu)良的生物吸附性，黏膜吸附性，配制局部給藥，口腔鼻腔及眼睛的生物吸附凝膠。

卡波普934P有著非常高分子量的丙烯酸聚合物，上面分別連結(jié)著戍四醇或丁二烯乙二醇。卡波姆974P不溶于水或乙醇，它們只會在水中溶脹。因?yàn)榭ú?74P的交聯(lián)結(jié)構(gòu)特性，使它不用象其它控釋輔料用量那么高，只需較少的用量便能達(dá)到良好的控釋效果。由于卡波姆974P是完全人工合成的，它與天然樹脂和聚纖維素醚比較起來，其重現(xiàn)性和穩(wěn)定性高很多。卡波姆974P不同于那些線性可溶的聚合物體系，它們的交聯(lián)度，粘度以及分子量并不是控制藥物釋放的最主要因素。還要取決于藥物的水溶性。藥物如是疏水性的，則傾向于在增水性的體系中存在，該水凝膠層不溶且穩(wěn)定，釋藥方式為線性釋放。如果主藥是水溶解的，當(dāng)采用高交聯(lián)度的卡波姆974P來作骨架，可水溶的藥物可以在一開始便從微凝膠之間的空隙中逃逸，導(dǎo)致開始便會釋藥較多。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明配方中所用的基質(zhì)材料聚卡波菲，其具有較強(qiáng)的生物黏附性，它類似仿生的帶陰性電荷的黏蛋白，是一種難溶于水的多聚物，可黏附在陰道上皮細(xì)胞上，同時具有良好的溶脹性。本品為陰道用凝膠制劑，女性正常生理狀態(tài)下陰道黏液的pH值為3.8～4.4，聚卡波菲和卡波普934P為弱酸，具有良好的緩沖能力，保持了陰道中酸性環(huán)境所載藥物的持續(xù)釋放。

此外，本發(fā)明方法原理可靠，具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

由此可見，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和進(jìn)步，其實(shí)施的有益效果也是顯而易見的。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖并通過具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述，以下實(shí)施例是對本發(fā)明的解釋，而本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施方式。

實(shí)施例1

一種硝酸咪康唑緩釋凝膠，取以下質(zhì)量的藥品：硝酸咪康唑3g，聚卡波菲0.3g，卡波普934P 0.7g，甘油5.5g，液體石蠟4g，山梨酸鉀0.3g，尼泊金甲酯0.3g，山崳酸甘油酯1g，加純化水至100g。

將稱量好的藥品進(jìn)行如下步驟： a：取聚卡波菲0.3g、卡波普934P 0.7g加適量純化水浸泡10h，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆苊洺删鶆虻念惸z聚合物，然后加入山梨酸鉀0.3g、尼泊金甲酯0.3g及硝酸咪康唑3g攪拌、混勻；b：加熱甘油5.5g、液體石蠟4g及山崳酸甘油酯1g使其熔化，充分?jǐn)嚢璧玫骄鶆虻挠拖?；c：將B趁熱迅速加至A中，攪拌使兩相充分混合，得到均勻的混濁液體，邊加純化水邊攪拌至處方量。攪拌下滴入10mg.mL^-1氫氧化鈉水溶液，使pH值在3.5～5.5之間，即可制得本發(fā)明成品。

實(shí)施例2

一種硝酸咪康唑緩釋凝膠，取以下質(zhì)量的藥品：硝酸咪康唑4g，聚卡波菲1g，卡波普934P 1.5g，甘油7g，液體石蠟5g，山梨酸鉀0.8g，尼泊金甲酯0.8g，山崳酸甘油酯3g，加純化水至100g。

將稱量好的藥品進(jìn)行如下步驟： a：取聚卡波菲0.5份、卡波普934P 1份加適量純化水浸泡10h，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆苊洺删鶆虻念惸z聚合物，然后加入山梨酸鉀0.5份、尼泊金甲酯0.2份及硝酸咪康唑3份攪拌、混勻；b：加熱甘油6.5份、液體石蠟4.5份及山崳酸甘油酯2份使其熔化，充分?jǐn)嚢璧玫骄鶆虻挠拖?；c：將B趁熱迅速加至A中，攪拌使兩相充分混合，得到均勻的混濁液體，邊加純化水邊攪拌至處方量。攪拌下滴入10mg.mL^-1氫氧化鈉水溶液，使pH值在3.5～5.5之間，即可制得本發(fā)明成品。

實(shí)施例3

一種硝酸咪康唑緩釋凝膠，取以下質(zhì)量的藥品：硝酸咪康唑3g，聚卡波菲0.5g，卡波普934P 1g，甘油6.5g，液體石蠟4.5g，山梨酸鉀0.5g，尼泊金甲酯0.2g，山崳酸甘油酯2g，加純化水至100g。

將稱量好的藥品進(jìn)行如下步驟： a：取聚卡波菲0.5份、卡波普934P 1份加適量純化水浸泡10h，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆苊洺删鶆虻念惸z聚合物，然后加入山梨酸鉀0.5份、尼泊金甲酯0.2份及硝酸咪康唑3份攪拌、混勻；b：加熱甘油6.5份、液體石蠟4.5份及山崳酸甘油酯2份使其熔化，充分?jǐn)嚢璧玫骄鶆虻挠拖?；c：將B趁熱迅速加至A中，攪拌使兩相充分混合，得到均勻的混濁液體，邊加純化水邊攪拌至處方量。攪拌下滴入10mg.mL^-1氫氧化鈉水溶液，使pH值在3.5～5.5之間，即可制得本發(fā)明成品。

產(chǎn)品檢測

1.含量測定方法

1.1測定波長的確定

取硝酸咪康唑適量加甲醇溶解并使成為質(zhì)量濃度為0.25mg.mL^-1的溶液。按本發(fā)明實(shí)施例3的比例另取聚卡波菲、卡波普934P及其他輔料用甲醇溶解，分別將上述兩種溶液在250～300nm波長之間掃描吸收圖譜，見圖1。結(jié)果表明硝酸咪康唑在272nm處有最大吸收，在此波長下輔料無干擾，故選擇272nm作為測定波長。圖1為紫外吸收圖譜其中，1硝酸咪康唑溶液，2輔料溶液.

1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取硝酸咪康唑?qū)φ掌?.25g，置于50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。分別精密量取0.50、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0mL置50mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。以甲醇為空白，在272nm波長處測定吸收度，求得回歸方程為A=1.4206C+0.045，r=0.9993，表明濃度在0.050～0.80mg.mL^-1范圍內(nèi)，吸收度與濃度的線性關(guān)系良好。

1.3樣品含量測定

取3批次實(shí)施例3樣品，取其中1批次精密稱取約3.0g，置于50mL容量瓶中，水浴將樣品熔融，加入甲醇適量，使其完全溶解，定容至50mL。精密吸取5mL于50mL容量瓶中，用甲醇稀釋并定容至刻度。以甲醇為空白，測定樣品溶液中硝酸咪康唑的吸收度，代入回歸方程，計(jì)算出濃度，從而計(jì)算出該批次緩釋凝膠含量。同法，測定另外2批次樣品的含量。

加樣回收率試驗(yàn)

按實(shí)施例3配方中各組分的比例，精密稱取適量硝酸咪康唑、基質(zhì)及其它輔助材料，用甲醇溶解各組分適量，依“1.3”項(xiàng)下含量測定方法測定硝酸咪康唑含量。從高到低配制5個濃度的樣品溶液，每個樣品測定3次，取平均值，計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表1。

表1加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=5）

3.精密度試驗(yàn)

同回收率測定方法，測定樣品日內(nèi)和日間（5d）精密度，結(jié)果見表2。

表2精密度試驗(yàn)結(jié)果

4.穩(wěn)定性試驗(yàn)

4.1離心試驗(yàn)

取實(shí)施例3硝酸咪康唑緩釋凝膠5g左右，裝入帶刻度的離心管中，于2500 r.min^-1下離心30min，觀察其外觀性狀，凝膠無分層現(xiàn)象。

4.2高溫高寒試驗(yàn)

取實(shí)施例3硝酸咪康唑緩釋凝膠5g左右，在包裝條件下(鋁塑管內(nèi)涂環(huán)氧樹脂)，分別置于55℃干燥箱恒溫6h及-15℃冰箱內(nèi)24h，凝膠無分層現(xiàn)象。

本發(fā)明的質(zhì)量檢測

5.1外觀

本品為乳白色半透明半固體，均勻細(xì)膩，稠度適宜，涂展性好。

5.2 PH值

取凝膠劑2g，加入10mL純化水稀釋，攪拌均勻后測定。本品本品PH值為5.5～6.5 之間。

5.3釋放度測定

采用本實(shí)施例3試樣對硝酸咪康唑緩釋凝膠的體外釋放度進(jìn)行研究。測定方法如下：取本實(shí)施例3約2.0 g 置于樣品池儲庫中，用0.8μm濾膜蓋在儲庫上面封閉樣品，放上硅橡膠密封圈，蓋上池蓋，并用螺栓擰固定。將上述樣品池置入溶出杯中，儲庫朝上，用定位球調(diào)整漿高度至25mm，用500mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的十二烷基硫酸鈉溶液( 溶解在pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中)為釋放介質(zhì)，漿轉(zhuǎn)速為50 r.min^-1，溫度為（37±0.5）℃，采用槳法裝置測定藥物釋放度，在0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h分別自溶出杯中取溶液5mL，并立即補(bǔ)充溶出介質(zhì)5mL，測定累積釋放度。本實(shí)驗(yàn)是取了三批緩釋凝膠分別進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，然后求平均值作圖，得到了硝酸咪康唑的累積釋放度曲線，見圖2。

緩釋凝膠1h釋放34.02%，2h釋放55.13%，12h釋放達(dá)92.87%，表明藥物在溶出介質(zhì)中迅速釋放至有效濃度，然后維持劑量，從而達(dá)到速效緩釋效果。

另取硝酸咪康唑陰道膨脹栓作為對照組，通過體外釋放度測試，得到了硝酸咪康唑的累積釋放度對比見表3：

表3為兩組試樣釋放度對比表

本發(fā)明中所用的基質(zhì)材料聚卡波菲具有較強(qiáng)的生物黏附性，它類似仿生的帶陰性電荷的黏蛋白，是一種難溶于水的多聚物，可黏附在陰道上皮細(xì)胞上，同時具有良好的溶脹性。聚卡波菲和卡波普934P為弱酸，具有良好的緩沖能力，保持了陰道中酸性環(huán)境所載藥物的持續(xù)釋放。

本發(fā)明為陰道用凝膠制劑，女性正常生理狀態(tài)下陰道黏液的pH值為3.8～4.4，為保證體內(nèi)外釋放條件盡可能接近，在釋放度測定中我們選擇了0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH 4.0)作為釋放溶劑。提高了實(shí)驗(yàn)的合理性。

附圖說明：

圖1為本發(fā)明產(chǎn)品檢測1中的紫外吸收圖譜。

圖2為本發(fā)明質(zhì)量檢測5.3硝酸咪康唑緩釋凝膠釋放度測定示意圖。

臨床試驗(yàn)

1.研究方案參照中華人民共和國衛(wèi)生部新藥臨床指導(dǎo)原則有關(guān)“婦產(chǎn)科生殖道

炎癥局部用藥的臨床驗(yàn)證”內(nèi)容而制定。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）癥狀：外陰瘙癢，有較多的白色豆渣樣白帶是該病的主要癥狀?？砂橛型怅師聘?，尿急、尿痛和性交痛，典型的白帶為白色、凝塊狀和豆渣樣，略帶臭味；

（2）婦科檢查：外陰腫脹，表皮可剝脫，可有抓痕。小陰唇內(nèi)側(cè)及陰道粘膜附有白色膜狀物，擦除后可見陰道粘膜紅腫或糜爛面及淺表潰瘍；

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：做陰道分泌物涂片檢查，見芽孢和假菌絲呈陽性率可達(dá)60% 以上。

3.試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

納入病歷標(biāo)準(zhǔn)：20-60歲，符合婦科疾病診斷的已婚婦女。

4.治療方法

（1）治療組：使用實(shí)施例3所述的硝酸咪康唑緩釋凝膠，每日就寢前用涂藥器將緩釋凝膠約5克擠入陰道深處，必須連續(xù)用藥3天。

（2）對照組1：使用:硝酸咪康唑陰道膨脹栓，每日一粒，連用3天為一療程；

（2）對照組2：使用硝酸咪康唑栓治療，每日一粒，連用 3 天為一療程，。

5.觀察項(xiàng)目

治療性觀察

（1）癥狀：是否好轉(zhuǎn)或消失；

（2）婦科檢查：包括外陰、陰道、宮頸及陰道分泌物檢查；

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：對陰道分泌物檢查，包括涂片。

6.療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）痊愈：癥狀消失，婦科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查正常；

（2）顯效：癥狀明顯減輕，婦科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)；

（3）有效：癥狀有所減輕，婦科檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查好轉(zhuǎn)；

（4）無效：治療前后無變化。

7.治療結(jié)果

三組對念球菌性外陰陰道病的治療效果比較見表4；

表4三組對念球菌性外陰陰道病的治療效果

本發(fā)明實(shí)施例3試樣療效明顯優(yōu)于對照組1、2。

8.結(jié)論

硝酸咪康唑緩釋凝膠對念球菌性外陰陰道炎病具有很好的治療效果，有效率達(dá)到 97.1%，療效優(yōu)于對照組1、2；在驗(yàn)證其療效過程中，未發(fā)現(xiàn)毒副作用，安全可靠，療效顯著。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。