本發(fā)明涉及抗癌藥物領(lǐng)域，特別是一種含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，因此，尋找新的治療手段和靶標(biāo)日益受到人們的關(guān)注。硫氧還蛋白(thioredoxin,Trx)是一種普遍表達(dá)于各種生物組織器官的小分子多功能蛋白質(zhì)。硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxinreductase,TrxR)和煙酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同組成了硫氧還蛋白(Trx)系統(tǒng)。研究顯示，Trx系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系非常密切，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化的過程，甚至可以作為臨床預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。Trx已成為國(guó)際上腫瘤分子生物學(xué)研究中的一大熱點(diǎn)，是一個(gè)極具臨床意義的腫瘤治療新靶點(diǎn)，參見：文獻(xiàn)1)Arnér ESJ,Holmgren A.Eur.J.Biochem.2000,267,6102；文獻(xiàn)2)Kirkpatrick D,Kuperus M,Dowdeswell M,et al.Biochem.Pharmacol.1998,55,987；文獻(xiàn)3)Tan Q,Li J,Yin HW,et al.Invest New Drugs 2010,28,205；文獻(xiàn)4)Xing FX,Li SL,Ge XY,et al.Oral Oncol.2008,44,963；文獻(xiàn)5)Urig S,Becker K.Semin.Cancer Biol.2006,16,452；文獻(xiàn)6)He J,Li DD,Xiong K,et al.Bioorg.Med.Chem.2012,20,3816。

在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚(PX-12)，是一種具有二硫醚結(jié)構(gòu)的抗癌藥物。研究表明,PX-12中的二硫鍵是該藥物分子與硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。其可以導(dǎo)致硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白的活性下降而觸發(fā)了其分子靶向性的抗癌作用。這一報(bào)道對(duì)通過結(jié)構(gòu)改造尋求性能更好的二硫醚類抗癌藥物具有重要的指導(dǎo)意義。

近年來，為了發(fā)現(xiàn)更新更有效和更廣譜的抗癌新藥，本發(fā)明對(duì)基于1,3,4-噻二唑的二硫醚類化合物做了進(jìn)一步研究。發(fā)現(xiàn)有十二個(gè)化合物對(duì)三種癌細(xì)胞表現(xiàn)了很好的增殖抑制活性，均具有開發(fā)為新的抗癌藥物的前景。目前尚無關(guān)于該十二個(gè)化合物的相關(guān)抗癌作用的文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)分析，提供含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的應(yīng)用。該類化合物具有抗癌活性，為研制新的抗癌藥物和豐富臨床用藥品種開辟新的途徑。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的應(yīng)用，所述的化合物用于制備抗癌藥物。

所述的化合物為一組含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物，包括異丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、異丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、正丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚、2-丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚。

一種所述含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的制備方法，步驟如下：

1)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、巰基異硫脲鹽酸鹽和乙醇混合并攪拌均勻，在0-10℃下滴入濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)6-8h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗后，與異氰酸酯攪拌反應(yīng)4-6h，得到渾濁狀反應(yīng)液，經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物純品。

所述巰基異硫脲鹽酸鹽為異丁巰基異硫脲鹽酸鹽、正丁巰基異硫脲鹽酸鹽、2-丁巰基異硫脲鹽酸鹽；2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與巰基異硫脲鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1.3；2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與乙醇的用量比為1mmol：5-8mL；碳酸氫鈉與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑的摩爾比為1.2-1.5:1；2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑與異氰酸酯的用量比1:1-1.3。

一種含苯脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物的應(yīng)用，用于制備抗癌藥物，包括抗宮頸癌(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:十二個(gè)含脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物具有很強(qiáng)的抗癌活性，為研制新的抗癌藥物和豐富臨床用藥品種開辟新的途徑；其制備方法工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)施、收率可達(dá)70-80％，適于規(guī)?；a(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了尋找療效好和對(duì)多種癌細(xì)胞均有抑制活性的抗癌藥物，結(jié)合對(duì)抗癌藥物的認(rèn)識(shí)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)和申請(qǐng)人實(shí)驗(yàn)室多年研究工作成果，合成了多個(gè)二硫醚類化合物，并對(duì)獲得的目標(biāo)化合物進(jìn)行體外抗癌活性初篩藥理試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)其中十二個(gè)含脲基結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑二硫醚類化合物具有很強(qiáng)的抗癌活性，具有開發(fā)為新的抗癌藥物的前景。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)由紅外光譜和核磁共振氫譜確證。

實(shí)施例1：

異丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚的制備，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.37g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物異丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.67g，收率75.1％，熔點(diǎn)192.6-194.5℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為a。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物a結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3380,1711,1598,1557,1510,1407,1381,1208,740,511；¹H-NMR(DMSO):11.74(s,H,NH),9.77(s,H,NH),7.57-7.61(m,2H,Ar-H),7.14-7.18(t,2H,Ar-H),2.89-2.91(d,2H,CH₂),1.92-2.02(m,1H,CH),0.97-0.99(d,6H,CH₃)。

實(shí)施例2：

正丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚的制備，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)正丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.37g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物正丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.76g，收率78.2％，熔點(diǎn)188.5-192.7℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為b。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物b結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3380,1708,1596,1557,1510,1407,1375,1209,740,512；¹H-NMR(DMSO):11.19(s,H,NH),9.12(s,H,NH),7.50-7.54(t,2H,Ar-H),7.14-7.18(t,2H,Ar-H),2.95-2.98(t,2H,CH₂),1.64-1.68(m,2H,CH₂),1.34-1.39(m,2H,CH₂),0.85-0.88(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例3：

2-丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)2-丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氟苯基異氰酸酯0.37g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物2-丁基(2-對(duì)氟苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.74g，收率76.3％，熔點(diǎn)194.3-196.9℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為c。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物c結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3380,1709,1595,1556,1510,1407,1381,1209,740,512；¹H-NMR(DMSO):11.19(s,H,NH),9.13(s,H,NH),7.49-7.52(t,2H,Ar-H),7.14-7.18(t,2H,Ar-H),3.07-3.15(m,H,CH),1.53-1.72(m,2H,CH₂),1.73-1.31(d,3H,CH₃),0.90-0.94(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例4：

異丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲苯基異氰酸酯0.36g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物異丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.74g，收率77.3％，熔點(diǎn)180.5-182.9℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為d。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物d結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3378,1715,1594,1510,1541,1404,1379,742,509；¹H-NMR(DMSO):10.75(s,1H,NH),7.87(d,1H,Ar-H),7.39(d,1H,Ar-H),7.34(t,1H,Ar-H),7.08(d,1H,Ar-H),2,90(d,2H,SCH₂),1.92-2.03(m,1H,CH),0.98(d,,6H,CH₃)。

實(shí)施例5：

正丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)正丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲苯基異氰酸酯0.36g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物正丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.76g，收率79.0％，熔點(diǎn)176.8-178.3℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為e。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物e結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3384,1708,1589,1457,1542,1406,1380,742,509；¹H-NMR(DMSO):11.09(s,H,NH),8.97(s,H,NH),7.36-7.38(d,2H,Ar-H),7.12-7.14(d,2H,Ar-H),2.95-2.99(t,2H,CH₂),2.26(s,3H,CH₃),1.63-1.71(m,2H,CH₂),1.33-1.42(m,2H,CH₂),0.86-0.89(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例6：

2-丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)2-丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲苯基異氰酸酯0.36g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物2-丁基(2-對(duì)甲基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.73g，收率76.5％，熔點(diǎn)180.5-183.0℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為f。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物f結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3382,1703,1593,1458,1544,1406,1382,742,504；¹H-NMR(DMSO):11.07(s,H,NH),8.79(s,H,NH),7.35-7.37(d,2H,Ar-H),7.11-7.21(d,2H,Ar-H),3.05-3.12(m,H,CH),2.26(s,3H,CH₃),1.52-1.75(m,2H,CH₂),1.31-1.32(d,3H,CH₃),0.91-0.94(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例7：

異丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲氧基苯異氰酸酯0.40g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物異丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.74g，收率74.2％，熔點(diǎn)163.0-165.5℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為g。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物g結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3377,1719,1595,1511,1544,1409,1380,1065,828,739,520；¹H-NMR(DMSO):11.59(s,H,NH),9.53(s,H,NH),7.46-7.49(d,2H,Ar-H),6.89-6.91(d,2H,Ar-H),3.73(s,3H,OCH₃),2.89-2.90(d,2H,CH₂),1.93-2.03(m,1H,CH),0.97-0.99(d,6H,CH₃)。

實(shí)施例8：

正丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)正丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲氧基苯異氰酸酯0.40g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物正丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.76g，收率75.6％，熔點(diǎn)169.5-171.7℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為h。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物h結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3382,1710,1595,1515,1550,1409,1383,1064,826,741,518；¹H-NMR(DMSO):6.89-6.91(d,2H,Ar-H),3.73(s,3H,OCH₃),2.95-2.98(t,2H,CH₂),1.63-1.70(m,2H,CH₂),1.33-1.42(m,2H,CH₂),0.85-0.89(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例9：

2-丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)2-丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)甲氧基苯異氰酸酯0.40g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物2-丁基(2-對(duì)甲氧基苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.78g，收率77.8％，熔點(diǎn)187.6-190.0℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為i。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物i結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3379,1699,1593,1513,1550,1411,1381,1065,827,741,518；¹H-NMR(DMSO):11.06(s,H,NH),8.89(s,H,NH),7.37-7.40(d,2H,Ar-H),6.89-6.91(d,2H,Ar-H),3.73(s,3H,CH₃),3.09-3.13(m,H,CH),1.52-1.74(m,2H,CH₂),1.30-1.32(d,3H,CH₃),0.90-0.94(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例10：

異丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氯苯基異氰酸酯0.38g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物異丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.79g，收率78.5％，熔點(diǎn)216.5-217.9℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為j。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物j結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1：3375,1714,1591,1495,1543,1401,1382,740,616,504；¹H-NMR(DMSO):11.47(s,H,NH),9.43(s,H,NH),7.54-7.56(d,2H,Ar-H),7.36-7.38(d,2H,Ar-H),2.89-2.91(d,2H,CH₂),1.91-2.01(m,1H,CH),0.97-1.08(m,6H,CH₃)。

實(shí)施例11：

正丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中,將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)正丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氯苯基異氰酸酯0.38g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物正丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.80g，收率79.3％，熔點(diǎn)196.7-198.3℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為k。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物k結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1:3377,1712,1591,1496,1543,1401,1380,740,617,504；¹H-NMR(DMSO):11.21(s,H,NH),9.24(s,H,NH),7.52-7.54(s,2H,Ar-H),7.36-7.38(t,2H,Ar-H),2.96-2.99(t,2H,CH₂),1.63-1.71(m,2H,CH₂),1.33-1.42(m,2H,CH₂),0.86-0.89(t,3H,CH₃)。

實(shí)施例12：

2-丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚，步驟如下：

1)在50mL圓底燒瓶中，將0.33g(2.5mmol)2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、0.55g(2.7mmol)2-丁巰基異硫脲鹽酸鹽和20mL乙醇混合并攪拌均勻，在5℃下滴入7mL、濃度為4wt％碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)7h，得到渾濁狀反應(yīng)液；

2)將上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗干燥后，加入對(duì)氯苯基異氰酸酯0.38g(2.7mmol)，攪拌反應(yīng)5h，上述反應(yīng)液經(jīng)抽濾后，以體積比為1:1的甲苯-水混合液重結(jié)晶，制得目標(biāo)物2-丁基(2-對(duì)氯苯脲基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚0.75g，收率73.7％，熔點(diǎn)211.7-215.2℃。該制得的產(chǎn)物設(shè)編號(hào)為l。

通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(¹H-NMR)確證化合物l結(jié)構(gòu)：IR(KBr)cm^-1:3377,1712,1599,1496,1543,1401,1380,740,616,503；¹H-NMR(DMSO):11.12(s,H,NH),9.32(s,H,NH),7.51-7.52(s,2H,Ar-H),7.36-7.38(t,2H,Ar-H),3.07-3.12(m,H,CH),1.52-1.74(m,2H,CH₂),1.30-1.31(d,3H,CH₃),0.91-0.94(t,3H,CH₃)。

體外抗癌活性測(cè)定：

以上實(shí)施例所制得的產(chǎn)物抗癌活性體外篩選試驗(yàn)：

產(chǎn)物樣品以DMSO溶解，受試化合物濃度為5×10^-5mol/L，藥劑處理48小時(shí)，采用CCK-8法測(cè)定系列化合物對(duì)人體宮頸癌細(xì)胞(Hela)、人體肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)和人體肺癌細(xì)胞(A549)的增殖抑制率如表1所示：

表1

表1檢測(cè)結(jié)果表明：該類化合物對(duì)癌細(xì)胞增殖具有較好的抑制效果，具有應(yīng)用于制備抗癌藥物，包括抗宮頸癌(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)的前景。

上述內(nèi)容，僅是本發(fā)明代表性實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。