本發(fā)明涉及一種卡維地洛固體自乳化緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

卡維地洛(carvedilol，car)是一種新型擴血管藥物，臨床用于治療輕中度原發(fā)性高血壓、缺血性心臟病以及充血性心力衰竭?？ňS地洛親脂性強，溶出度差，并且存在肝臟的首過效應(yīng)，這些原因?qū)е铝丝ňS地洛生物利用度低。為了克服這些缺點，有必要采用制劑學(xué)手段提高其生物利用度，如卡維地洛環(huán)糊精包合物、卡維地洛物理分散體、卡維地洛自微乳化等等制劑手段。因此，研發(fā)出能提高藥物生物利用度的方法意義重大。

中空介孔二氧化硅是以中空結(jié)構(gòu)為核，多孔二氧化硅層為殼的核-殼結(jié)構(gòu)的二氧化硅納米粒子。介孔結(jié)構(gòu)使得內(nèi)部的中空結(jié)構(gòu)與外界相連，載藥的中空介孔二氧化硅可通過介孔結(jié)構(gòu)緩慢的釋放藥物，這一作用使其在藥物緩釋領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。且由于存在中空的內(nèi)核，中空介孔二氧化硅具有更大的比表面積和孔容積，因此，在藥物負載方面，中空介孔二氧化硅具有更高的載藥量。

目前，中空介孔二氧化硅的合成已經(jīng)取得了很大的進步，對于制備中空結(jié)構(gòu)，最常用的就是模板法和刻蝕法。模板法分軟模板法和硬模板法，但普遍都存在一些問題，如對于軟模板法，中空結(jié)構(gòu)的大小和殼的厚度不好控制，而對于硬模板法，除去中空模板的方法相對復(fù)雜、耗時，且模板劑也無法完全去除，使得中空結(jié)構(gòu)不明顯。相較于模板法的復(fù)雜，刻蝕法避免使用中空模板，但是，刻蝕劑不好去除且對身體有害。因此，研發(fā)出不采用中空模板和刻蝕劑來制備中空介孔二氧化硅的方法意義重大。

固體自乳化是將液體自微乳化組分與適宜的固體載體混合制備的固體制劑，液體自微乳化一般是液體劑型，封裝在軟膠囊或硬膠囊中，因而帶來生產(chǎn)過程復(fù)雜、成本較高、長期儲存中可能發(fā)生膠囊泄露以及劑型單一等缺點，而固體自乳化是結(jié)合液體自乳化和固體制劑的雙重優(yōu)點，具有穩(wěn)定性增加、儲存時間延長、胃腸道刺激減小、服用方便等特點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對卡維地洛溶解度低，生物利用度差，而且肝臟首過效應(yīng)嚴重等問題，設(shè)計了一種卡維地洛固體自乳化緩釋片，本發(fā)明提供了以載藥中空介孔二氧化硅為固體載體的卡維地洛固體自乳化緩釋片的制備方法，具體制備過程如下：

(1)合成固體載體：中空介孔二氧化硅，1：將介孔模板劑十六烷基三甲基溴化銨超聲溶解于乙醇的水溶液中，加入氨水，磁力攪拌均勻；2：將正硅酸四乙酯加入上述混合溶液中以生成含介孔模板劑的介孔二氧化硅；3：將上述所得產(chǎn)物溶于去離子水中，高溫下刻蝕，獲得含介孔模板劑的中空介孔二氧化硅；4：將上述所得產(chǎn)物置于鹽酸/乙醇溶液中回流去除介孔模板劑，過濾干燥即可獲得中空介孔二氧化硅；

(2)制備液體自乳化制劑：依次加入油相、乳化劑、助乳化劑，渦旋振蕩混合均勻；

(3)制備緩釋片：以載藥的中空介孔二氧化硅為固體載體，直接吸附液體自乳化，形成卡維地洛固體自乳化顆粒，加入適量的輔料，制備卡維地洛固體自乳化緩釋片。

在步驟(1)中，介孔模板劑十六烷基三甲基溴化銨的用量在0.7g～1.0g，優(yōu)選0.9g；乙醇∶去離子水的比例為180ml/300ml；氨水的用量在4ml～10ml，優(yōu)選8ml；磁力攪拌一小時，混合均勻，正硅酸四乙酯以1ml/min的速度滴加。

在步驟(1)中，去離子水的用量在150～400ml，優(yōu)選250ml；高溫刻蝕溫度在60～90℃，優(yōu)選90℃；刻蝕的時間24h～96h，優(yōu)選72h；除模板時，乙醇用量120ml，鹽酸用量為1.5ml，回流兩次，一次3h。

在步驟(1)中，獲得的中空介孔二氧化硅的粒徑為550nm～650nm，平均孔徑為3.02nm，中空結(jié)構(gòu)明顯。

在步驟(2)中，所選的油相為辛酸葵酸甘油三酯，乳化劑為吐溫80，助乳化劑為peg400，比例為3∶3∶4，液體自乳化粒徑為100～200nm。

在步驟(3)中，將液體自乳化溶液吸附在載藥的中空介孔二氧化硅上，形成卡維地洛固體自乳化顆粒，然后選用微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑，聚乙烯吡咯烷酮k30為粘合劑，滑石粉為潤滑劑，濕法制粒，壓片，制得卡維地洛固體自乳化緩釋片。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

(1)卡維地洛在水中的溶解度很低，生物利用度差，有嚴重的首過效應(yīng)。本發(fā)明采用自微乳化技術(shù)來改善卡維地洛的缺點，以固體載體改善液體自微乳化的缺點，且中空介孔二氧化硅有緩釋作用，最終獲得了具有緩釋作用的卡維地洛固體自乳化片。

(2)本發(fā)明的制備方法對儀器設(shè)備要求不高，工藝過程簡單，可進行放大工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為實施例1制備的中空介孔二氧化硅掃描電子顯微鏡圖。

圖2為實施例2制備的中空介孔二氧化硅掃描電子顯微鏡圖。

圖3為實施例2制備的中空介孔二氧化硅的孔徑分布圖。

圖4為紅外圖譜。(1)為car，(2)為physicalmixture，(3)為car-hms，(4)為hms。

具體實施方式

實施例1：中空介孔二氧化硅的制備

(1)精密稱取0.9g的十六烷基三甲基溴化銨，溶于180ml/300ml乙醇水溶液中，磁力攪拌至完全溶解，加入8ml氨水，磁力攪拌一小時，混合均勻，然后加正硅酸四乙酯，以1ml/min的速度滴加，攪拌反應(yīng)6h，獲得白色乳濁液。過濾洗滌得到含有十六烷基三甲基溴化銨的介孔二氧化硅。

(2)取0.5g上述的介孔二氧化硅放入150ml去離子水中，90℃高溫刻蝕72h，過濾洗滌得到含有十六烷基三甲基溴化銨的中空介孔二氧化硅，取0.5g上述的中空介孔二氧化硅在酸性醇溶液回流3h，去除十六烷基三甲基溴化銨，回流兩次，過濾洗滌得到中空介孔二氧化硅。

實施例2：中空介孔二氧化硅的制備

本實施例與實施例1基本相同，不同之處僅在于：十六烷基三甲基溴化銨用量為0.7g，氨水用量為4ml，攪拌反應(yīng)12h，取0.3g介孔二氧化硅放入200ml去離子水中高溫刻蝕，溫度為60℃，刻蝕時間為48h。

實施例3：卡維地洛固體自乳化顆粒的制備

按3∶3∶4的油相∶乳化劑∶助乳化劑的比例量取總量為100微升的液體自乳化，渦旋振蕩均勻，用載藥的中空介孔二氧化硅吸附液體自乳化，獲得卡維地洛固體自乳化顆粒。

實施例4：卡維地洛固體自乳化緩釋片的制備

選用微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑，聚乙烯吡咯烷酮k30為粘合劑，滑石粉為潤滑劑，濕法制粒，壓片，制得卡維地洛固體自乳化緩釋片。

卡維地洛固體自乳化緩釋片體外釋藥研究：取卡維地洛固體自乳化緩釋片6片，用溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄xc第二法)儀器裝置，照釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄xd第一法)，以900mlph6.8磷酸鹽緩沖溶液為溶劑，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100r/min，依法操作，于2、4、6、8、12、24h分別取溶液5ml，過濾，并及時補加等量等溫磷酸鹽緩沖溶液，取續(xù)濾液，在241nm波長處測定吸收度，計算累積釋放度。如下表1所示，此方法制備的卡維地洛固體自乳化緩釋片有明顯的緩釋作用。

表1卡維地洛固體自乳化緩釋片累積釋放度測定結(jié)果