本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索口腔崩解片及其制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸氨溴索是由德國(guó)首先研制開(kāi)發(fā)的一種痰液溶解劑，有良好的黏痰溶解作用及潤(rùn)滑呼吸道作用,可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、呼吸液的分泌，而且能改善肺功能的損害，對(duì)肺部實(shí)施保護(hù)。由于，鹽酸氨溴索藥理明確、低毒副作用以及療效顯著，目前已經(jīng)成為臨床治療急慢性呼吸道疾病、支氣管分泌異常等的首選藥物。

口腔崩解片是近幾年發(fā)展起來(lái)的一種速效口服劑型，放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過(guò)口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由首過(guò)代謝引起的副作用也可以減輕，對(duì)腫瘤患者、兒童、老年、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人最適宜。由于其特有的優(yōu)勢(shì)，已受到廣泛關(guān)注?？谇槐澜馄募夹g(shù)要求：1、在口腔內(nèi)無(wú)沙礫感，口感良好，容易吞咽，對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激性；2、崩解時(shí)限短(1分鐘以?xún)?nèi))；3、其他片劑要求。

鹽酸氨溴索普通片劑崩解時(shí)限較長(zhǎng)，而鹽酸氨溴索口腔崩解片的研究將提高藥物的生物利用度和吞咽困難患者的依從性。

口腔崩解片通常采用直接壓片和冷凍干燥法制備，其中，由于鹽酸氨溴索流動(dòng)性差，粘性強(qiáng)，壓片時(shí)黏沖明顯，采用直接壓片法制備具有一定局限性，而采用冷凍干燥法制備則耗時(shí)長(zhǎng)，技術(shù)難度高，設(shè)備成本高，且批量小。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種快速崩解，吸收快，生物利用度高的鹽酸氨溴索口腔崩解片及其制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明將提供以下技術(shù)方案：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，包括鹽酸氨溴索和藥劑學(xué)上的輔料，所述藥劑學(xué)上的輔料包括掩味劑、填充劑、粘合劑、矯味劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于：所述掩味劑為二氧化硅，填充劑為甘露醇和微晶纖維素，粘合劑為薄荷腦熱水溶液，矯味劑為阿司帕坦，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，其中，各組分按重量百分比為：

進(jìn)一步的，所述鹽酸氨溴索與二氧化硅先進(jìn)行掩味處理，其用量以重量比計(jì)，為鹽酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～2。

進(jìn)一步的，所述鹽酸氨溴索與二氧化硅的用量以重量比計(jì)，為鹽酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～0.8。

進(jìn)一步，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素，用量以重量比計(jì)，為交聯(lián)聚維酮∶低取代羥丙纖維素＝1:0.1～2。

進(jìn)一步的，所述粘合劑薄荷腦熱水溶液，由薄荷腦和熱純化水按重量比例10:90制成，純化水水溫為70℃～90℃。

進(jìn)一步的，所述酸氨溴索口腔崩解片中各組分的重量百分比為：鹽酸氨溴索占比24.69％，二氧化硅12.35％，甘露醇16.46％，交聯(lián)聚維酮13.17％，微晶纖維素10.70％，低取代羥丙纖維素9.88％，阿司帕坦9.88％。薄荷腦1.65％，硬脂酸鎂1.23％，水適量。

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，包括以下步驟：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨，研磨時(shí)間30分鐘以上，傾出過(guò)80目篩，為混粉ⅰ，其中，鹽酸氨溴索和二氧化硅占整個(gè)藥片的重量百分比分別為20～30％、10～20％，鹽酸氨溴索與二氧化硅的重量比為鹽酸氨溴索∶二氧化硅＝1∶0.3～2；

s2、按比例將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、重量比30％-70％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ，其中，各組分的重量百分比為：甘露醇5～35％，交聯(lián)聚維酮5～20％，微晶纖維素5～35％，低取代羥丙纖維素1～10％，阿斯帕坦5～15％，交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素的重量比為交聯(lián)聚維酮∶低取代羥丙纖維素＝1:0.1～2；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)20～40目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于50℃-80℃下烘干，得干顆粒，干顆粒過(guò)20～40目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重；其中，所述外加輔料包括硬脂酸鎂和剩余用量的交聯(lián)聚維酮，各組分的重量百分比為：交聯(lián)聚維酮5～20％，硬脂酸鎂0.5～2％。

進(jìn)一步的，所述步驟s2中不加入的交聯(lián)聚維酮在步驟s5與硬脂酸鎂一同加入。

進(jìn)一步的，所述步驟s5中制得的鹽酸氨溴索口腔崩解片的硬度范圍為1.0-3.0kgf。

進(jìn)一步的，所述步驟s5中制得的鹽酸氨溴索口腔崩解片采用鋁塑泡罩包裝，所述鋁塑泡罩還外套鋁塑防潮袋。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果是：(1)本發(fā)明產(chǎn)品采用組合崩解劑及崩解劑“內(nèi)加”和“外加”的方式，保證崩解劑在片劑中分散均勻，崩解效果好，滿足2015年版中國(guó)藥典的崩解時(shí)限、硬度及脆碎度要求；(2)本發(fā)明采用濕法制粒法制備產(chǎn)品，解決了原料性質(zhì)引起的壓片粘沖現(xiàn)象，又能大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，成本較冷凍干燥法大大降低；(3)本發(fā)明產(chǎn)品及其制備方法均采用藥學(xué)上普遍的輔料及制藥工業(yè)普遍使用的生產(chǎn)設(shè)備，輔料成本低廉且用量少，設(shè)備維護(hù)方便，運(yùn)行費(fèi)用低。同時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)品制備方法簡(jiǎn)單、易行和可控，經(jīng)濟(jì)、方便，可大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述與說(shuō)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉ⅰ；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量33.33％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，溶出度98.9％，崩解時(shí)限30～45秒。

實(shí)施例2：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉??；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量50％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限26～40秒。

實(shí)施例3：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉??；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量37.5％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限20～34秒。

實(shí)施例4：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(kg)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉??；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量30％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為400000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，50名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限22～36秒，其它各項(xiàng)指標(biāo)均合格，加速試驗(yàn)考察6個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定。

實(shí)施例5：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉?。?/p>

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量37.5％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感略有苦味、不麻舌。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限24～39秒。

實(shí)施例6：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉ⅰ；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量37.5％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感苦味明顯、有麻舌感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限26～38秒。

實(shí)施例7：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉??；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量37.5％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限38～50秒。

實(shí)施例8：一種鹽酸氨溴索口腔崩解片，其中各組分配比以重量(g)計(jì)為：

一種鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法，其步驟如下：

s1、將鹽酸氨溴索與二氧化硅混合研磨60分鐘，傾出過(guò)80目篩，為混粉ⅰ；

s2、按稱(chēng)重將甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、總加入量37.5％的交聯(lián)聚維酮混合粉碎過(guò)80目篩，為混粉ⅱ；

s3、將步驟s1、s2中制得的混粉ⅰ和混粉ⅱ混合均勻，加入重量百分比濃度為10％的薄荷腦熱水溶液制軟材，軟材過(guò)30目篩制濕顆粒；

s4、將s3步驟中制得的濕顆粒于60℃下烘干，使顆粒的含水量低于3％，得干顆粒，干顆粒過(guò)30目篩整粒；

s5、將s4步驟中經(jīng)整粒后的干顆粒和外加輔料余量交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得總混顆粒，壓片，稱(chēng)重。

上述配方制備批量為1000片，壓片未出現(xiàn)粘沖情況，5名志愿者盲試主訴口感無(wú)苦味、不麻舌，均有潤(rùn)滑感但無(wú)沙礫感。測(cè)得片劑硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，崩解時(shí)限37～52秒。

本發(fā)明人對(duì)不同配方比例制得樣品進(jìn)行對(duì)比，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為口感和崩解時(shí)限，對(duì)比情況如下表。

各實(shí)施例中不同配方比例制得樣品評(píng)價(jià)表

從表中可看出，實(shí)施例1～4的配方比例口感好，崩解時(shí)限短；其中實(shí)施例3和實(shí)施例4為同一配方比例的不同批量，該配方比例崩解時(shí)限最短，口感好，為最優(yōu)處方。在實(shí)施例5～6的配方中，當(dāng)降低掩味劑二氧化硅的含量時(shí)，口感出現(xiàn)苦味，占比含量越低，苦澀感越明顯。在實(shí)施例7～8的配方中，同樣降低崩解劑交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素的含量時(shí)，崩解時(shí)限明顯增加。

以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。