本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種纈沙坦藥物組合物及其制備方法，包括一種纈沙坦顆粒的控制方法，以該顆粒灌裝的纈沙坦膠囊可以明顯降低纈沙坦膠囊在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度降低的趨勢(shì)，從而達(dá)到延長(zhǎng)纈沙坦膠囊有效期的目的。技術(shù)背景高血壓是威脅人類(lèi)健康的最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。目前全世界超過(guò)三分之一的成年人有高血壓，這一比率隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，在超過(guò)五十歲的人中高達(dá)50％。2004年10月12日國(guó)務(wù)院新聞辦新聞發(fā)布會(huì)上發(fā)布的“中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告”中指出：我國(guó)成人高血壓患病率為18.8％，估計(jì)全國(guó)現(xiàn)患病人數(shù)為1.6億，比1991年增加7000多萬(wàn)，而人群高血壓知曉率、治療率和控制率僅為30.2％、24.7％和6.1％。這些數(shù)字使我國(guó)成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國(guó)家之一。而且，這種升高的勢(shì)頭仍然在持續(xù)。1998年，我國(guó)腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國(guó)每年死亡超過(guò)100萬(wàn)，存活的患者約500萬(wàn)～600萬(wàn)，其中75％以上留有不同程度的殘疾，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。統(tǒng)計(jì)資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農(nóng)村為5.4％，控制率(經(jīng)治療收縮壓<140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9％。從上述統(tǒng)計(jì)數(shù)字可以看出我國(guó)高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大的反差。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2020年非傳染性疾病將占我國(guó)死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來(lái)，大力開(kāi)展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的ACE抑制劑是一類(lèi)很有效的降血壓藥物，但是他有著不可克服的不良反應(yīng)，如非劑量相關(guān)的刺激性干咳(5％～20％),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等。纈沙坦是一種口服有效的特異性強(qiáng)的血管緊張素(AT)Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性的作用于AT1型受亞型,具有全新的降壓機(jī)制，無(wú)促進(jìn)緩激肽和P物質(zhì)生成的作用，因而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不像ACE抑制劑那樣能引起咳嗽。并且高血壓患者服用纈沙坦，在血壓下降時(shí)不影響心率。英文名稱：Valsartan；化學(xué)名稱:N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸；分子式：C24H29N5O3；分子量435.53；結(jié)構(gòu)式：纈沙坦制劑在國(guó)外上市銷(xiāo)售的均為片劑，而在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的為膠囊劑。通過(guò)對(duì)纈沙坦膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，纈沙坦膠囊隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，溶出度下降趨勢(shì)明顯。這是國(guó)內(nèi)上市的纈沙坦膠囊有效期定為24個(gè)月的主要原因。因此，通過(guò)研究解決纈沙坦膠囊溶出度降低的問(wèn)題，進(jìn)而有效延長(zhǎng)纈沙坦膠囊的有效期是一件非常有意義的工作。通常對(duì)于膠囊劑穩(wěn)定性過(guò)程中溶出度降低的問(wèn)題，解決的思路是控制膠囊的老化速率、控制膠囊內(nèi)容物的水分進(jìn)而減少內(nèi)容物結(jié)塊等。通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的纈沙坦膠囊，重新裝填新的膠囊殼后測(cè)定溶出度，發(fā)現(xiàn)膠囊殼不是引起溶出度降低的主要因素。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的纈沙坦膠囊，內(nèi)容物測(cè)定水分后沒(méi)有明顯變化，結(jié)塊現(xiàn)象不明顯。按照常規(guī)的思路，很難找到解決纈沙坦膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性過(guò)程中溶出度降低的原因。現(xiàn)有的技術(shù)均沒(méi)有提及纈沙坦膠囊溶出度降低的問(wèn)題并有效解決。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種纈沙坦膠囊的制備方法，控制纈沙坦膠囊在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度降低的趨勢(shì)，從而達(dá)到延長(zhǎng)纈沙坦膠囊有效期的目的。本發(fā)明所述的制備方法的特點(diǎn)在于，令人驚異的發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制總混前纈沙坦顆粒的粒度，能夠減少纈沙坦膠囊在長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中的溶出度的降低。這種令人驚異的發(fā)現(xiàn)可能與纈沙坦顆粒大小和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂之間的接觸相關(guān)。與此同時(shí)，纈沙坦顆粒的大小可以直接影響充填的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響含量及含均。因此，制定合適的中間體粒度標(biāo)準(zhǔn)是解決穩(wěn)定性過(guò)程中溶出度降低問(wèn)題的有效途徑。本發(fā)明所述的纈沙坦膠囊中纈沙坦顆粒的制備方式為通過(guò)濕法制粒中的一步制粒。為此，本發(fā)明提供一種纈沙坦藥物組合物，所述組合物含有下述成分：(a)47-48wt％的活性成分纈沙坦；(b)35-36wt％的微晶纖維素；(c)8-9wt％的羧甲基淀粉鈉；(d)5-6wt％的聚維酮；(e)1-2wt％的十二烷基硫酸鈉；和(f)0.5-0.6wt％的硬脂酸鎂。優(yōu)選的，所述組合物含有下述成分：(g)47.34wt％的活性成分纈沙坦；(h)35.50wt％的微晶纖維素；(i)8.87wt％的羧甲基淀粉鈉；(j)5.92wt％的聚維酮；(k)1.78wt％的十二烷基硫酸鈉；和(l)0.59wt％的硬脂酸鎂。本發(fā)明還提供所述組合物的制備方法，所述方法，步驟如下：(1)過(guò)篩：將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩；(2)粘合劑的配制：將十二烷基硫酸鈉、聚維酮和水配制成聚維酮溶液；(3)制粒與干燥：將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，噴入聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒后，干燥；(4)整粒，整理后的顆粒滿足D50≥250um，平均粒徑350～450um；(5)將整粒后的顆粒與硬脂酸鎂混合；(6)灌裝膠囊；(7)包裝。該膠囊在48個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，溶出度大于80％。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟：(1)過(guò)篩：將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩；(2)粘合劑的配制：將十二烷基硫酸鈉、聚維酮和水配制成聚維酮溶液；(3)制粒與干燥：將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，噴入聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒后，干燥；(4)整粒，整理后的顆粒滿足D50≥250um，平均粒徑350～450um；(5)將整粒后的顆粒與硬脂酸鎂混合；(6)灌裝膠囊；(7)包裝。本發(fā)明所述的制備方法，其中整粒后的顆粒D50≥250um，本發(fā)明所述的制備方法，優(yōu)選的其中整粒后的顆粒平均粒徑350～450um。本發(fā)明的制備方法是通過(guò)篩選獲得的，本發(fā)明的篩選過(guò)程如下：按照如下處方和工藝制備纈沙坦膠囊：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。其中，對(duì)于整粒操作采用不同的篩網(wǎng)和整粒強(qiáng)度，制備得到的四種不同粒度分布的顆粒，如下表所示序號(hào)D50平均粒徑實(shí)施例1≥580um≥650um實(shí)施例2425um600um實(shí)施例3250um425um實(shí)施例4180um250um對(duì)上述四種樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，令人驚異的發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性過(guò)程中的溶出度數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例4的溶出度降低趨勢(shì)明顯。詳細(xì)數(shù)據(jù)如下表所示序號(hào)0個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月48個(gè)月實(shí)施例19592929090實(shí)施例29492919189實(shí)施例39897959593實(shí)施例410090857870經(jīng)過(guò)篩選以及和對(duì)比實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的存在以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明制備的膠囊在48個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，溶出度大于80％。具體實(shí)施方式：通過(guò)以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計(jì))：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50≥580um，平均粒徑≥650um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測(cè)量，A+1.80S＝13。實(shí)施例2處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計(jì))：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝425um，平均粒徑＝600um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測(cè)量，A+1.80S＝10。實(shí)施例3處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計(jì))：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝250um，平均粒徑＝425um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測(cè)量，A+1.80S＝4.5。實(shí)施例4處方為(規(guī)格80mg，每1000粒量計(jì))：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過(guò)30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝180um，平均粒徑＝250um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測(cè)量，A+1.80S＝3。實(shí)施例5將實(shí)施例1至實(shí)施例5的樣品，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為溫度為30℃±2℃，濕度為65％±10％。考察12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月和48個(gè)月的溶出度。溶出度條件為：A.采用籃法測(cè)定，調(diào)整轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯底部距離為25±2mm；B.溶出介質(zhì)：以經(jīng)脫氣處理磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g,加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)pH至6.8)1000mL為溶劑；C.溫度：37±0.5℃；D.轉(zhuǎn)速：每分鐘100轉(zhuǎn)；取樣時(shí)間：30分鐘。溶出數(shù)據(jù)如下表所示：序號(hào)0個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月48個(gè)月實(shí)施例19592929090實(shí)施例29492919189實(shí)施例39897959593實(shí)施例410090857870從以上數(shù)據(jù)可以看出，雖然實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3和實(shí)施例4的含量均勻度均符合中國(guó)藥典的要求，即取10粒進(jìn)行測(cè)量，A+1.80S≤15.0；但是實(shí)施例1和實(shí)施例2的含量均勻度明顯劣于實(shí)施例3和實(shí)施例4。穩(wěn)定性過(guò)程中的溶出度數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例4的溶出度降低趨勢(shì)明顯。綜合二個(gè)方面的數(shù)據(jù)，將顆粒的粒度范圍控制在D50≥250um，平均粒徑350～450um。實(shí)施例6進(jìn)行了中試規(guī)模的放大批次試驗(yàn)，批量為10萬(wàn)粒。處方如下：制備方法：1)將羧甲淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)30目篩；2)將聚維酮、十二烷基硫酸鈉配制成20％的聚維酮水溶液；3)將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床中，以150g/min的速度均勻的噴入聚維酮水溶液，進(jìn)行一步制粒；4)聚維酮水溶液噴入完畢后，直接進(jìn)行干燥，干燥終點(diǎn)以水分值1-4％判定；5)水分測(cè)定合格后整粒；粒度范圍：D50≥250um，平均粒徑350～450um；6)整粒后的顆粒與硬脂酸鎂總混；7)充填；8)包裝。將實(shí)施例6的樣品，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為溫度為30℃±2℃，濕度為65％±10％?？疾?2個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月和48個(gè)月的溶出度。溶出度條件為：E.采用籃法測(cè)定，調(diào)整轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯底部距離為25±2mm；F.溶出介質(zhì)：以經(jīng)脫氣處理磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g,加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)pH至6.8)1000mL為溶劑；G.溫度：37±0.5℃；H.轉(zhuǎn)速：每分鐘100轉(zhuǎn)；取樣時(shí)間：30分鐘。溶出數(shù)據(jù)如下表所示：序號(hào)0個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月48個(gè)月實(shí)施例69997969595雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3