本發(fā)明涉及一種元胡止痛滴丸及其有效組分提取及制備方法。
背景技術(shù)：
疼痛是是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應(yīng)(軀體運動性反應(yīng)和/或內(nèi)臟植物性反應(yīng)，常伴隨有強烈的情緒色彩)。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應(yīng)。但另一方面，疼痛作為報警也有其局限性(如癌癥等出現(xiàn)疼痛時，已為時太晚)。而某些長期的劇烈疼痛，對機體已成為一種難以忍受的折磨。因此，鎮(zhèn)痛是醫(yī)藥工作者面臨的重要任務(wù)。
臨床上用于鎮(zhèn)痛藥一般分為兩大類，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥和作用于外周系統(tǒng)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，中樞性鎮(zhèn)痛藥有很強的鎮(zhèn)痛作用，但因其副作用大，尤其是易成癮性而限制了其應(yīng)用。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物，副作用相當(dāng)小，但長期使用可引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。
中藥由于療效確切，副作用小，引起廣泛關(guān)注，延胡索具活血、利氣、止痛之功，白芷可散風(fēng)寒，宣濕痹，行氣血以除頭痛、身痛。二藥匯方，具有理氣、活血、止痛的作用，用于氣滯血瘀的胃痛、脅痛、頭痛及月經(jīng)痛等。元胡止痛方，目前尚無有關(guān)于元胡止痛方的系統(tǒng)的化學(xué)成分研究的公開報道，僅有一些單味藥延胡索和白芷的化學(xué)成分研究報道。本發(fā)明通過對元胡止痛方的系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，提煉出該方有效作用成分，選用溶散快、吸收快、起效快特點的滴丸劑型，而制備成的一種元胡止痛滴丸制劑。
現(xiàn)有專利CN201410760587、CN201410760603和CN201410402601是采用二氧化碳超臨界萃取技術(shù)，按當(dāng)前技術(shù)用于工業(yè)化大生產(chǎn)不適用；CN201410391848、CN201510928692、CN201510962961屬常規(guī)固體制劑，本發(fā)明優(yōu)勢為起效快、添加輔料少。CN200610107202口服制劑，攜帶不方便、口感苦澀；CN200910203555軟膠囊制劑，和本發(fā)明相比較工藝復(fù)雜、成本高。CN201410475764外用膏劑，和本發(fā)明使用方式不同。ZL 201010234700.9專利和本發(fā)明相比較，本發(fā)明是在此基礎(chǔ)上，為解決其因輔料過多而造成的臨床應(yīng)用問題，通過藥理藥效學(xué)實驗結(jié)果篩選出本方有效成分為基礎(chǔ)，結(jié)合工業(yè)化大生產(chǎn)為背景而開發(fā)出一種新型元胡止痛滴丸制劑的制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種療效顯著、起效快、服用量小和有明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的元胡止痛滴丸。
本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是醋制延胡索和白芷提取液中有效組分的分離制備方法。
為實現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
一種元胡止痛滴丸制劑，按如下重量份組分配制而成：有效組分提取物1份、水溶性基質(zhì)1-3份。所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類基質(zhì)、泊洛沙姆188、硬脂酸聚烴氧（40）酯的一種或多種混合物。
一種元胡止痛滴丸制劑的有效組分提取及制備方法，包括如下步驟：
A、延胡索醋制
延胡索與食醋按重量比5：1混合，密封容器中密封保藏24小時后置烘箱中烘干8小時，晾涼即可；
B、藥材混合提取
醋制延胡索和白芷藥材按重量比2:1混合，醋制延胡索和白芷藥材粉碎至1-8mm加有機提取液提取并濃縮形成濃縮液；
C、多級萃取
將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物；
D、有效組分提取物與水溶性基質(zhì)加熱混合
水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱熔化，在加入步驟C中有效組分提取物，攪拌均勻即可；
E、滴丸制備
將有效組分提取物與水溶性基質(zhì)混合料加入滴丸機進行滴制，滴丸成型收集，經(jīng)過離心機脫油晾丸，即得元胡止痛滴丸。
所述步驟B中有機提取液為乙醇、戊烷、己烷、辛烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、二氯甲烷、乙醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚的一種或兩種以上。
所述步驟B中醋制延胡索和白芷藥材加入藥材重量2-4倍的質(zhì)量濃度50%-70%乙醇浸泡12-36小時，加熱回流2-3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，再加入藥材重量重量2-4倍的質(zhì)量濃度50%-70%乙醇回流2-3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降8小時，80-120目尼龍濾網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，60℃下濃縮液的相對密度為1.1-1.3，即得濃縮液。
所述步驟C中按如下重量比組分配制濃縮液1份、石油醚2-5份，氯仿2-5份，水飽和正丁醇2-5份。
所述步驟C中將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將濃縮液和石油醚混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入氯仿中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入水飽和正丁醇中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液去除，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，減壓回收溫度≤60℃、真空度≤0.06Mpa，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物。
所述步驟D中稱取水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，加入步驟C的有效成分提取物，攪拌均勻即可。
所述E中滴丸機料罐控溫在85℃～90℃，冷凝液控溫10℃～13℃，滴頭控溫80℃～85℃，預(yù)熱10min后，將步驟D配置好料液加入料罐，啟動攪拌器，攪拌5-10分鐘后開始滴制；滴頭內(nèi)徑規(guī)格2.0-4.5mm，滴速每滴頭每分鐘40～50滴，元胡止痛滴丸藥物制劑的單位劑量為20-50mg，收集滴丸，經(jīng)過離心機脫油，離心轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分鐘，室溫晾丸24小時即得元胡止痛滴丸。
所述聚乙二醇類選擇PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000的一種或兩種混合。
本發(fā)明的有益效果為：
1.乙醇濃度優(yōu)選：按照處方量稱取已破碎元胡，進行醋制，加入處方量白芷，然后加入3倍量所需濃度乙醇，浸泡24h，回流提取2h，收提取液，加入3倍量所需濃度乙醇，回流提取2h，合并提取液，濃縮至250ml容量瓶中，備用即可。
表1 不同濃度乙醇對各指標(biāo)的影響
結(jié)果分析：隨著乙醇濃度的增加，延胡索乙素及歐前胡素含量有所降低，出膏率（量）大大降低，綜合分析選用質(zhì)量濃度70%乙醇濃度。
2.提取次數(shù)、溶劑倍數(shù)優(yōu)選：按照處方量稱取已破碎元胡，進行醋制，加入處方量白芷，然后加入質(zhì)量濃度70%濃度乙醇，浸泡24h，回流提取2h。
表2 不同提取次數(shù)對各指標(biāo)的影響
結(jié)果分析：根據(jù)表1結(jié)果和節(jié)約資源及成本處方，綜合分析選用溶劑倍數(shù)三倍量，提取次數(shù)2次為最優(yōu)。
3.進一步的，上述的一種提取分離制備的有效組分提取物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的明確。將上述各萃取部位的提取物進行硅膠柱色譜梯度洗脫，運用UV等現(xiàn)代波譜技術(shù)，對獲得的各單體成分進行結(jié)構(gòu)鑒定。
石油醚萃取部位用25g硅膠（160-200目）拌樣，水浴揮干溶劑后研磨至細(xì)粉；取250g硅膠（200-300目）裝柱后，干法上樣，使用石油醚-乙酸乙酯系統(tǒng)洗脫，比例依次為100:1、100:3、100:5、100:7、100:10、100:15、100:20、100:30、1:1、2:1、，每個梯度洗脫3-5個柱體積（每個柱體積約為750ml）；流份收集之后采用薄層色譜法及HPLC法進行分析，合并成分相似的流份。
氯仿萃取部位用27g硅膠（160-200目）拌樣，水浴揮干溶劑后研磨至細(xì)粉；取270g硅膠（200-300目）裝柱后，干法上樣，使用氯仿-甲醇系統(tǒng)洗脫，比例依次為100:10、100:15、100:20、100:25、100:30、100:35、100:40，每個梯度洗脫3-5個柱體積（每個柱體積約為800ml）；流份收集之后采用薄層色譜法及HPLC法進行分析，合并成分相似的流份。
正丁醇萃取部位用23g硅膠（160-200目）拌樣，水浴揮干溶劑后研磨至細(xì)粉；取230g硅膠（200-300目）裝柱后，干法上樣，使用二氯甲烷-甲醇系統(tǒng)洗脫，比例依次為100:1、100:3、100:5、100:7、100:10、100:13、10:2、10:4、10:6、10:8、1:1，每個梯度洗脫3-5個柱體積（每個柱體積約為1500ml）；流份收集之后采用薄層色譜法及HPLC法進行分析，合并成分相似的流份。
進一步采用硅膠柱色譜、FLASH色譜和制備型HPLC技術(shù)，對元胡止痛滴丸主要化學(xué)成分進行分離制備，分離得到28個化學(xué)成分。運用UV、MS、1H-NMR、13C-NMR等現(xiàn)代波譜技術(shù)，對獲得的各單體成分進行結(jié)構(gòu)鑒定，鑒別確定了21個化學(xué)成分，分別為延胡索乙素（dl-tetrahydropalmatine，1）、黃藤素（palmatine，2）、原阿片堿（protopine，3）、小檗堿（berberine，4）、去氫延胡索甲素（dehydrocorydaline，5）、延胡索甲素（d-corydaline，6）、D-四氫藥根堿（tetrahydrojatrorrhizine，7）、四氫小檗堿（tetrahydroberberine，8）、α-別隱品堿（α-allocryptopine，9）、歐前胡素（imperatorin，10）、8-甲氧基異歐前胡素（cnidilin，11）、異歐前胡素（isoimperatorin，12）、佛手柑內(nèi)酯（bergapten，13）、氧化前胡素（oxypeucedanin，14）、花椒毒酚（xanthotoxol，15）、白當(dāng)歸腦（byakangelicol，16）、花椒毒素（xanthotoxin，17）、白當(dāng)歸素（byakangelicin，18）、傘形花內(nèi)酯（umbelliferone，19）、異補骨脂素（isopsoralen，20）、東莨菪素（scopoletin，21）。
4.本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，經(jīng)過大量的制備工藝試驗以及藥理學(xué)、藥效學(xué)試驗所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，具有理氣、活血、止痛之功效，臨床上用于治療氣滯血淤所致的胃痛，脅痛，頭疼及月經(jīng)痛等癥狀，是一種療效確定的治療疼痛的藥物。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸制劑優(yōu)點如制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點在于：
一、 制備方法優(yōu)勢
本制備方法是采用有機溶劑萃取技術(shù)，在保留有效成分的基礎(chǔ)上剔除了傳統(tǒng)提取工藝引進的非鎮(zhèn)痛有效成分多糖類物質(zhì)。
二、服用量少
本制備方法制備的元胡止痛滴丸和現(xiàn)有獨家產(chǎn)品（甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司所生產(chǎn)的元胡止痛滴丸）相比較，服用劑量從一天服用1.5g降至0.3g。
（一）出膏率對比
取延胡索（醋制）藥材2Kg和白芷藥材1Kg，其重量三倍量的質(zhì)量濃度60%乙醇浸泡36小時，加熱回流2小時，收集提取液，再加三倍量的質(zhì)量濃度60%乙醇回流2小時，回流溫度不能高于75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降，濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，即得濃縮液。將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇充分萃取，減壓回收溶劑得到有效組分提取物。濃縮液和有效組分提取物出膏率的對比如下表3。
表3濃縮液和有效組分提取物出膏率
（二）對大鼠痛經(jīng)模型的影響
試驗方法：
試驗選用50只SD大鼠，體重180-200g，隨機分為5組，即對照組，模型組，元胡止痛滴丸組，元胡止痛滴丸（有效成分）組、延胡索提取物組，白芷提取物組，每組10只，建立縮宮素誘導(dǎo)的大鼠痛經(jīng)模型：除對照組外，其余大鼠連續(xù)10d皮下注射苯甲酸雌二醇注射液，第1、10d每只0.5mg/d，余日均每只0.2mg/d，于注射的第9d開始各組按相應(yīng)劑量灌胃給藥，連續(xù)給藥3d，末次給藥后30min，每只腹腔注射縮宮素注射液2U，注射后立即記錄大鼠因痛經(jīng)而產(chǎn)生扭體反應(yīng)的潛伏期及30min內(nèi)的扭體次數(shù)。
扭體潛伏期延長率=（給藥組―模型組）/模型組
扭體反應(yīng)抑制率=（模型組―給藥組）/模型組
金氏概率相加法Q=元胡止痛滴丸延長率／(延胡索提取物延長率+白芷提取物延長率—延胡索提取物延長率×白芷提取物延長率)
試驗結(jié)果：
表4. 元胡止痛滴丸配伍合理性研究（對痛經(jīng)模型大鼠扭體反應(yīng)潛伏期的影響）（n=10）
與模型組比較*P<0.05，***P<0.001
表5.元胡止痛滴丸配伍合理性研究（對痛經(jīng)模型大鼠扭體反應(yīng)的影響）（n=10）
與模型組比較*P<0.05，**P<0.01
與模型組比較，元胡止痛滴丸、元胡止痛滴丸（有效組份）、延胡索提取物和白芷提取物能夠顯著減少扭體次數(shù)，扭體次數(shù)抑制率分別為73.7%、74.7%、53.7%、42.9%。顯著延長痛經(jīng)模型大鼠扭體反應(yīng)的潛伏期，潛伏期延長率分別為73.3%、73.1%、22。7%、39.8%。
本實驗結(jié)果證明，對于縮宮素誘導(dǎo)的大鼠痛經(jīng)模型，采用金氏概率相加法計算扭體次數(shù)Q值，結(jié)果顯示Q值為1.002、1.016，說明延胡索提取物和白芷提取物比例為2:1配伍合理，配伍后的元胡止痛滴丸具有協(xié)同增效作用（起效快、鎮(zhèn)痛強度）；與元胡止痛滴丸（有效組份）比較，兩者都具有相似鎮(zhèn)痛作用。
可以得出，經(jīng)過萃取工藝，元胡止痛滴丸和元胡止痛滴丸（有效組份）兩組治療大鼠痛經(jīng)模型的效果相近，但元胡止痛滴丸（有效組份）可以大幅減少服用量。
三、明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)
本制備方法制備的元胡止痛滴丸，通過對提取分離制備的提取物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、血清藥物化學(xué)成分及代謝產(chǎn)物鑒定的研究。
通過對比分析元胡止痛方提取物和給藥血漿樣品色譜圖，MS譜、裂解規(guī)律，在大鼠血漿中鑒定得到26個元胡止痛方原型化合物，包括9個生物堿類和17個香豆素類成分，15個原型成分同樣在給藥組大鼠腦組織中檢測到。
在不同藥物代謝酶的作用下，吸收的原型成分在體內(nèi)會被進一步代謝。除了原型化合物相關(guān)的離子，其余離子被認(rèn)為是潛在的代謝產(chǎn)物。最終，在大鼠血漿中共鑒定得到14個代謝產(chǎn)物。
四、明確鎮(zhèn)痛機理作用
本制備方法制備的元胡止痛滴丸，通過記錄大鼠因痛經(jīng)而產(chǎn)生扭體現(xiàn)象的潛伏期及30min內(nèi)的扭體次數(shù)?？s宮素注射1h后，腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉，肝素鈉抗凝取血，3000r/min離心10min取血漿，按Elisa試劑盒說明書測定血漿中5-HT、NA、β-EP、PGF2α、PGE2、TXB2、6-Keto-PGF1α的含量。
結(jié)果表明，元胡止痛滴丸在0.4-1.6g生藥/kg劑量下對痛經(jīng)模型大鼠具有顯著地鎮(zhèn)痛作用。元胡止痛滴丸鎮(zhèn)痛效果顯著，對外周血中前列腺素、單胺類及β-內(nèi)啡肽有顯著影響，其作用具有多靶點的特點。
五、溶散時限、丸重差異、滴丸粘丸及含量對比試驗
本發(fā)明與以聚乙二醇6000為水溶性基質(zhì)制備元胡止痛滴丸（新）三批次，和甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)方法以聚乙二醇6000為水溶性基質(zhì)制備的元胡止痛滴丸（舊）進行比較。
5.1溶散時限和丸重差異：按《中國藥典》該項方法進行測定，結(jié)果見表6。
表6 三批元胡止痛滴丸（新）和元胡止痛滴丸（舊）溶散時限、丸重差異比較
試驗數(shù)據(jù)顯示，新制備元胡止痛滴丸的溶散時限較以舊工藝制備元胡止痛滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短時間發(fā)揮作用；丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此新制備方法可工業(yè)化生產(chǎn)。
5.2滴丸粘丸：
取5.1項新、舊元胡止痛滴丸三批次，分別裝于藍(lán)瓶內(nèi)（甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司現(xiàn)售6×30丸/瓶/次包裝材料），并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和氯化鈉（濕度75%）溶液的干燥器中，將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時取樣，觀察滴丸粘丸情況，結(jié)果見表7。
表7 三批元胡止痛滴丸（新）和元胡止痛滴丸（舊）滴丸粘丸比較
試驗數(shù)據(jù)顯示，新制備元胡止痛滴丸的粘丸程度較與舊工藝制備元胡止痛滴丸相比較，兩者粘丸程度相似，可進行工業(yè)化生產(chǎn)。
5.3含量對比
取5.1項新、舊元胡止痛滴丸三批次，按照《中國藥典》2015版第一部，元胡止痛滴丸含量測定方法進行測定。元胡止痛滴丸（新）和元胡止痛滴丸（舊）滴丸樣本量重量比例為元胡止痛滴丸（新）：元胡止痛滴丸（舊）=1:5。
表8三批元胡止痛滴丸（新）和元胡止痛滴丸（舊）滴丸含量處理結(jié)果及分析
試驗數(shù)據(jù)顯示，新制備元胡止痛滴丸與舊工藝制備元胡止痛滴丸含量相比較，兩者含量相近，但從取樣量比較新制備元胡止痛滴丸優(yōu)于舊工藝制備元胡止痛滴丸，具有生物等效性。
綜合上述，此方法制備的元胡止痛滴丸具有痛經(jīng)鎮(zhèn)痛的功效，服用量小，物質(zhì)基礎(chǔ)跟明確，工業(yè)化生產(chǎn)可行度高，為該品種國際化打下了堅實基礎(chǔ)。
具體實施方式
一種元胡止痛滴丸制劑，按如下重量份組分配制而成：有效組分提取物1份、水溶性基質(zhì)1-3份。所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類基質(zhì)、泊洛沙姆188、硬脂酸聚烴氧（40）酯的一種或多種混合物。
一種元胡止痛滴丸制劑的有效組分提取及制備方法，包括如下步驟：
A、延胡索醋制
延胡索與食醋按重量比5：1混合，密封容器中密封保藏24小時后置烘箱中烘干8小時，晾涼即可；
B、藥材混合提取
醋制延胡索和白芷藥材按重量比2:1混合，醋制延胡索和白芷藥材粉碎至1-8mm加有機提取液提取并濃縮形成濃縮液；
C、多級萃取
將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物；
D、有效組分提取物與水溶性基質(zhì)加熱混合
水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，在加入步驟C中有效組分提取物，攪拌均勻即可；
E、滴丸制備
將有效組分提取物與水溶性基質(zhì)混合料加入滴丸機進行滴制，滴丸成型收集，經(jīng)過離心機脫油晾丸，即得元胡止痛滴丸。
所述步驟B中有機提取液為乙醇、戊烷、己烷、辛烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、二氯甲烷、乙醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚的一種或兩種以上。
所述步驟B中醋制延胡索和白芷藥材加入藥材重量2-4倍的質(zhì)量濃度50%-70%乙醇浸泡12-36小時，加熱回流2-3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，再加入藥材重量重量2-4倍的質(zhì)量濃度50%-70%乙醇回流2-3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降8小時，80-120目尼龍濾網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，60℃下濃縮液的相對密度為1.1-1.3，即得濃縮液。
所述步驟C中按如下重量比組分配制濃縮液1份、石油醚2-5份，氯仿2-5份，水飽和正丁醇2-5份。
所述步驟C中將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將濃縮液和石油醚混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入氯仿中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入水飽和正丁醇中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液去除，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，減壓回收溫度≤60℃、真空度≤0.06Mpa，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物。
所述步驟D中稱取水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，加入步驟C的有效成分提取物，攪拌均勻即可。
所述E中滴丸機料罐控溫在85℃～90℃，冷凝液控溫10℃～13℃，滴頭控溫80℃～85℃，預(yù)熱10min后，將步驟D配置好料液加入料罐，啟動攪拌器，攪拌5-10分鐘后開始滴制；滴頭內(nèi)徑規(guī)格2.0-4.5mm，滴速每滴頭每分鐘40～50滴，元胡止痛滴丸藥物制劑的單位劑量為20-50mg，收集滴丸，經(jīng)過離心機脫油，離心轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分鐘，室溫晾丸24小時即得元胡止痛滴丸。
所述聚乙二醇類選擇PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000的一種或兩種混合。
實施例1：
一種元胡止痛滴丸制劑，按如下重量份組分配制而成：有效組分提取物1份、水溶性基質(zhì)1份。所述水溶性基質(zhì)為泊洛沙姆188、硬脂酸聚烴氧（40）酯的混合物。
一種元胡止痛滴丸制劑的有效組分提取及制備方法，包括如下步驟：
A、延胡索醋制
延胡索與食醋按重量比5：1混合，密封容器中密封保藏24小時后置烘箱中烘干8小時，晾涼即可；
B、藥材混合提取
醋制延胡索和白芷藥材加入藥材重量2倍的質(zhì)量濃度50%乙醇浸泡12小時，加熱回流2小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，再加入藥材重量重量2倍的質(zhì)量濃度50%乙醇回流2小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降8小時，80-120目尼龍濾網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，60℃下濃縮液的相對密度為1.1-1.3，即得濃縮液；
C、多級萃取
按如下重量比組分配制濃縮液1份、石油醚2份，氯仿2份，水飽和正丁醇2份；將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將濃縮液和石油醚混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入氯仿中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入水飽和正丁醇中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液去除，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，減壓回收溫度≤60℃、真空度≤0.06Mpa，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物；
D、有效組分提取物與水溶性基質(zhì)加熱混合
水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，在加入步驟C中有效組分提取物，攪拌均勻即可；
E、滴丸制備
滴丸機料罐控溫在85℃～90℃，冷凝液控溫10℃～13℃，滴頭控溫80℃～85℃，預(yù)熱10min后，將步驟D配置好料液加入料罐，啟動攪拌器，攪拌5-10分鐘后開始滴制；滴頭內(nèi)徑規(guī)格2.0-4.5mm，滴速每滴頭每分鐘40～50滴，元胡止痛滴丸藥物制劑的單位劑量為20-50mg，收集滴丸，經(jīng)過離心機脫油，離心轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分鐘，室溫晾丸24小時即得元胡止痛滴丸。
實施例2：
一種元胡止痛滴丸制劑，按如下重量份組分配制而成：有效組分提取物1份、水溶性基質(zhì)3份。所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類基質(zhì)、硬脂酸聚烴氧（40）酯的一種或多種混合物。所述聚乙二醇類選擇PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000的一種或兩種混合。
一種元胡止痛滴丸制劑的有效組分提取及制備方法，包括如下步驟：
A、延胡索醋制
延胡索與食醋按重量比5：1混合，密封容器中密封保藏24小時后置烘箱中烘干8小時，晾涼即可；
B、藥材混合提取
醋制延胡索和白芷藥材加入藥材重量4倍的質(zhì)量濃度70%乙醇浸泡36小時，加熱回流3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，再加入藥材重量重量4倍的質(zhì)量濃度70%乙醇回流3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降8小時，80-120目尼龍濾網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，60℃下濃縮液的相對密度為1.1-1.3，即得濃縮液；
C、多級萃取
按如下重量比組分配制濃縮液1份、石油醚5份，氯仿5份，水飽和正丁醇5份；將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將濃縮液和石油醚混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入氯仿中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入水飽和正丁醇中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液去除，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，減壓回收溫度≤60℃、真空度≤0.06Mpa，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物；
D、有效組分提取物與水溶性基質(zhì)加熱混合
水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，在加入步驟C中有效組分提取物，攪拌均勻即可；
E、滴丸制備
滴丸機料罐控溫在85℃～90℃，冷凝液控溫10℃～13℃，滴頭控溫80℃～85℃，預(yù)熱10min后，將步驟D配置好料液加入料罐，啟動攪拌器，攪拌5-10分鐘后開始滴制；滴頭內(nèi)徑規(guī)格2.0-4.5mm，滴速每滴頭每分鐘40～50滴，元胡止痛滴丸藥物制劑的單位劑量為20-50mg，收集滴丸，經(jīng)過離心機脫油，離心轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分鐘，室溫晾丸24小時即得元胡止痛滴丸。
實施例3：
一種元胡止痛滴丸制劑，按如下重量份組分配制而成：有效組分提取物1份、水溶性基質(zhì)2份。所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類基質(zhì)，所述聚乙二醇類選擇PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000的一種。
一種元胡止痛滴丸制劑的有效組分提取及制備方法，包括如下步驟：
A、延胡索醋制
延胡索與食醋按重量比5：1混合，密封容器中密封保藏24小時后置烘箱中烘干8小時，晾涼即可；
B、藥材混合提取
醋制延胡索和白芷藥材加入藥材重量3倍的質(zhì)量濃度70%乙醇浸泡24小時，加熱回流3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，再加入藥材重量重量3倍的質(zhì)量濃度70%乙醇回流3小時，加熱溫度60—75℃，收集提取液，合并兩次提取液，沉降8小時，80-120目尼龍濾網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至無醇味的提取液，濃縮溫度≤80℃，真空度≤0.06Mpa，60℃下濃縮液的相對密度為1.1-1.3，即得濃縮液；
C、多級萃取
按如下重量比組分配制濃縮液1份、石油醚5份，氯仿5份，水飽和正丁醇5份；將濃縮液置分液漏斗中，依次加石油醚、氯仿、水飽和正丁醇萃取，將濃縮液和石油醚混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入氯仿中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液滴入水飽和正丁醇中，將兩者混合攪拌10-15min，靜止30min，以45滴/分鐘滴速將下層液去除，將各萃取部位分別減壓回收溶劑得到石油醚萃取物、氯仿萃取物和正丁醇萃取物，減壓回收溫度≤60℃、真空度≤0.06Mpa，將上述各萃取部位的提取物混合均勻，即得有效組分提取物；
D、有效組分提取物與水溶性基質(zhì)加熱混合
水溶性基質(zhì)加入化料鍋中，加熱至80℃～90℃熔化，在加入步驟C中有效組分提取物，攪拌均勻即可；
E、滴丸制備
滴丸機料罐控溫在85℃～90℃，冷凝液控溫10℃～13℃，滴頭控溫80℃～85℃，預(yù)熱10min后，將步驟D配置好料液加入料罐，啟動攪拌器，攪拌5-10分鐘后開始滴制；滴頭內(nèi)徑規(guī)格2.0-4.5mm，滴速每滴頭每分鐘40～50滴，元胡止痛滴丸藥物制劑的單位劑量為20-50mg，收集滴丸，經(jīng)過離心機脫油，離心轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分鐘，室溫晾丸24小時即得元胡止痛滴丸。
此外，本申請人做了多組試驗，步驟B中有機提取液為乙醇、戊烷、己烷、辛烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、二氯甲烷、乙醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚的一種或兩種以上均成功。