本發(fā)明屬于醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域，涉及一種植入式醫(yī)療器械上使用的抗菌配件及其制備方法。
背景技術(shù)：
：：心臟植入式電子醫(yī)療器械(CIED：CardiovascularImplantableElectronicDevices)在治療心律失常疾病方面有著顯著的療效。然而，隨著CIED植入量的增加，并發(fā)癥也相應(yīng)增加，特別是感染的增長率大大超過了CIED植入量的增長率。為了降低感染，盡管手術(shù)室的無菌條件在改善，同時(shí)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和無菌意識也在增強(qiáng)，而且植入式醫(yī)療器械的無菌保障也在相應(yīng)提升，然而導(dǎo)致感染的因素有較多，這些做法并不能完全避免感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上CIED植入后發(fā)生感染的概率在1％-7％，因此，降低感染的發(fā)生率迫在眉睫。典型的CIED如心臟起搏器植入時(shí)，會在皮下造一個(gè)囊袋，盡管植入前心臟起搏器會采用無菌包裝，而且植入也是在無菌環(huán)境下進(jìn)行，但是無可避免地會發(fā)生囊袋感染。據(jù)報(bào)道，發(fā)生囊袋感染的病人中，將近30％發(fā)生了菌血癥，相對于植入式醫(yī)療器械植入后不發(fā)生感染的情況，植入式醫(yī)療器械植入后發(fā)生感染所導(dǎo)致的死亡率是其兩倍。心臟植入式醫(yī)療器械感染中，致病的病原菌主要是葡萄球菌屬，其占據(jù)感染的三分之二以上，包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，如表皮葡萄球菌。這些細(xì)菌能夠在植入式醫(yī)療器械表面形成生物膜，該生物膜是由多聚糖基質(zhì)和環(huán)繞的微生物組成，該細(xì)菌生物膜保護(hù)細(xì)菌免受宿主和抗生素的進(jìn)攻。因而一旦發(fā)生感染，大多數(shù)情況下連續(xù)使用抗生素均無法根除感染。此外，由于心臟起搏器上的脈沖發(fā)生器和電極的相互纏繞，一旦診斷為植入感染，最常用的醫(yī)學(xué)措施為將脈沖發(fā)生器和電極一并取出。這類手術(shù)操作不僅給病人帶來了極大的痛苦以及高額的治療成本，而且還對依賴植入式醫(yī)療器械生存的病人造成了人身風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對CIED感染的最安全、最有效、最經(jīng)濟(jì)的方法便是預(yù)防感染的發(fā)生。植入式醫(yī)療器械植入后，植入部位局部使用抗菌藥物是預(yù)防感染的最有效的方法，一方面可以減少抗菌藥物的用量，避免用量較大時(shí)引起其他組織器官的毒副作用，另一方面可以提高藥效，使藥物直接作用于植入式醫(yī)療器械的植入部位，由此，用于局部給藥的植入式醫(yī)療器械應(yīng)用而生?，F(xiàn)有技術(shù)中，用于預(yù)防CIED植入后出現(xiàn)感染的抗菌配件包括有抗菌網(wǎng)袋，該抗菌網(wǎng)袋由可降解聚合物纖維編織而成的網(wǎng)袋及其表面負(fù)載的藥物涂層組成，該藥物涂層使用的抗菌藥物組合為米諾環(huán)素與利福平。該抗菌網(wǎng)袋使用的米諾環(huán)素與利福平的抗菌藥物組合同樣在其他植入式醫(yī)療器械中廣泛使用，例如用于各類靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、假體植入物等。然而，眾所周知，長期使用同種抗菌藥物會產(chǎn)生耐藥菌的出現(xiàn)，使得抗菌藥的藥效逐漸降低，因此，有必要開發(fā)一種新型的用于預(yù)防感染的抗菌藥物組合及其抗菌配件。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供抗菌配件及其制備方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中長期使用同一種抗菌藥物引起耐藥菌以及常見致病菌抗菌作用較弱的問題。為實(shí)現(xiàn)上述目的以及其它目的，本發(fā)明提供了一種抗菌配件的制備方法，包括：步驟S1：制備含聚合物、藥物以及溶劑的混合溶液；步驟S2：將所述混合溶液采用靜電紡絲技術(shù)進(jìn)行紡絲，得到靜電紡絲膜；步驟S3：將所述靜電紡絲膜加工成型，得到表面具有孔洞的所述抗菌配件。優(yōu)選地，所述藥物由第一抗菌藥物和第二抗菌藥物組成，所述第一抗菌藥物與所述第二抗菌藥物的質(zhì)量比為1:1.25～1:1.75。優(yōu)選地，所述第一抗菌藥物與所述第二抗菌藥物的質(zhì)量比為1:1.5。優(yōu)選地，所述第一抗菌藥物為油溶性抗菌藥物，所述第二抗菌藥物為水溶性抗菌藥物。優(yōu)選地，所述油溶性抗菌藥物選自利福霉素類藥物中的一種，所述水溶性抗菌藥物選自氨基糖苷類藥物中的一種。優(yōu)選地，所述第一抗菌藥物為利福平或利福噴丁，所述第二抗菌藥物為奈替米星、依替米星或慶大霉素。優(yōu)選地，所述藥物的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的0.2％～10％，所述聚合物的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的10％～20％，所述溶劑的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的70％～89.8％。優(yōu)選地，所述溶劑包括第一溶劑和第二溶劑，所述步驟S1具體包括：將聚合物、第一抗菌藥物溶解于第一溶劑中，并將第二抗菌藥物溶解于第二溶劑中，以及將含第一抗菌藥物的聚合物溶液與含第二抗菌藥物的溶液混合，得到所述混合溶液。優(yōu)選地，所述第一溶劑選自四氫呋喃、六氟異丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和丙酮中的一種或多種組合；所述第二溶劑選自水、甲醇、乙醇和三氟乙酸中的一種或多種組合。優(yōu)選地，所述第一溶劑選自六氟異丙醇，所述第二溶劑選自水。優(yōu)選地，所述聚合物選自聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯、聚碳酸酯、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚天冬氨酸和聚乙二醇中的一種或多種組合，或選自這些化合物的共聚物中的一種或多種組合。優(yōu)選地，所述混合溶液至少包括兩種，分別為第一混合溶液和第二混合溶液，所述第一混合溶液由藥物、聚合物和溶劑組成；所述第二混合溶液包括聚合物和溶劑；所述步驟S2具體包括：將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液依次進(jìn)行紡絲，得到至少為兩層疊加的靜電紡絲膜。優(yōu)選地，所述第一混合溶液中，所述藥物的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的0.2％～10％，所述聚合物的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的10％～20％，所述溶劑的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的70％～89.8％；所述第二混合溶液中，所述聚合物的質(zhì)量占所述第二混合溶液質(zhì)量的10％～30％，所述溶劑的質(zhì)量占所述第二混合溶液質(zhì)量的70％～90％。優(yōu)選地，所述步驟S1中，所述第一混合溶液由以下方式制得：將聚合物加入第一溶劑中并在室溫下處理6～24小時(shí)后，向含聚合物的溶液中加入第一抗菌藥物，并在室溫以及避光條件下攪拌處理10～30分鐘；將第二抗菌藥物加入第二溶劑中，并在室溫以及避光條件下攪拌處理5～30分鐘；以及將含第一抗菌藥物的溶液與含第二抗菌藥物的溶液進(jìn)行混合，并在室溫以及避光條件下攪拌處理10～60分鐘。優(yōu)選地，所述步驟S1中，所述第二混合溶液由以下方式制得：將聚合物加入第一溶劑中，并在室溫下攪拌處理6～24小時(shí)。優(yōu)選地，所述靜電紡絲膜至少為三層，中間層含有藥物。優(yōu)選地，所述抗菌配件的孔隙率為30％～70％，所述孔洞的孔徑為0.1～5mm。優(yōu)選地，所述抗菌配件為片狀或袋狀結(jié)構(gòu)，所述抗菌配件的厚度在0.05～0.25mm之間。優(yōu)選地，步驟S3中，采用焊接、縫合或粘合方式將所述靜電紡絲膜制成袋狀的所述抗菌配件。優(yōu)選地，粘合劑選自硅壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚異丁烯壓敏粘合劑和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的壓敏粘合劑中的一種。優(yōu)選地，所述抗菌配件由所述靜電紡絲膜通過超聲或熔融焊接制備而成。優(yōu)選地，所述抗菌配件的形狀與植入式醫(yī)療器械相匹配。優(yōu)選地，所述步驟S3中，通過激光或機(jī)械切割方式將所述靜電紡絲膜制備成所述抗菌配件。優(yōu)選地，用于靜電紡絲的接收器的形狀與植入式醫(yī)療器械相匹配。優(yōu)選地，步驟S2中，靜電紡絲的條件為：紡絲電壓在10kV～30kV，混合溶液的流速為0.01ml/min～0.04ml/min，接收器的接收距離為10cm～25cm，接收器的轉(zhuǎn)動(dòng)速度為50r/min～500r/min。優(yōu)選地，步驟S3中，采用激光切割在所述靜電紡絲膜上開設(shè)所述孔洞。優(yōu)選地，步驟S3之后還包括：將所述抗菌配件存放在釋放襯墊上。優(yōu)選地，所述釋放襯墊的材質(zhì)為含氟聚合物或醫(yī)用離型紙。優(yōu)選地，所述抗菌配件完成降解的時(shí)間為2～6個(gè)月，所述藥物完成釋放的時(shí)間為5～21天。此外，本發(fā)明另提供了一種由上述制備方法制備而成的抗菌配件。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的抗菌配件及其制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)：第一、本發(fā)明采用靜電紡絲膜來制備含藥物的抗菌配件，一方面靜電紡絲膜的比表面積大，有利于增大抗菌配件與組織液的接觸面積，從而促進(jìn)藥物的釋放及材料的降解，另一方面抗菌配件的表面具有一定數(shù)量的孔洞，有利于植入式醫(yī)療器械與組織液的直接接觸，有助植入式醫(yī)療器械單極狀態(tài)下的正常工作。第二、本發(fā)明的抗菌藥物由質(zhì)量比在1:1.25～1:1.75之間的利福平和奈替米星所組成，在該比例范圍內(nèi)的藥物組合，對心血管植入類手術(shù)臨床常見的細(xì)菌抑菌效果比傳統(tǒng)的藥物組合更好。第三、本發(fā)明提供的制備工藝簡單，易實(shí)現(xiàn)，僅需簡單的操作即可實(shí)現(xiàn)抗菌配件的制備，易于規(guī)?；a(chǎn)。附圖說明圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的抗菌配件的制備方法的流程圖；圖2a是本發(fā)明實(shí)施例提供的片狀的抗菌配件的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2b是本發(fā)明較佳實(shí)施例提供的片狀的抗菌配件的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3a是本發(fā)明實(shí)施例提供的一片靜電紡絲膜制備成袋狀的抗菌配件的結(jié)構(gòu)原理圖；圖3b是本發(fā)明較佳實(shí)施例提供的兩片靜電紡絲膜制備成袋狀的抗菌配件制備的結(jié)構(gòu)原理圖；圖4a是本發(fā)明實(shí)施例提供的靜電紡絲中使用的接收器的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4b是本發(fā)明較佳實(shí)施例提供的靜電紡絲中使用的接收器的結(jié)構(gòu)示意圖。附圖標(biāo)記說明如下：1-抗菌配件；2-孔洞；3-靜電紡絲膜；4、6-虛線；5-實(shí)線；7-接收器；S1、S2、S3-步驟。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種新的抗菌藥物組合以及攜帶該抗菌藥物組合的抗菌配件，即奈替米星與利福平的藥物組合，且對其不同的配比進(jìn)行了體外抗菌性能的研究，研發(fā)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩者組合在一定比例范圍內(nèi)時(shí)，相較利福平和米諾環(huán)素藥物組合的抗菌效果有較大提升。此外，申請人還通過體外研究發(fā)現(xiàn)，奈替米星和利福平聯(lián)用時(shí)，對試驗(yàn)用的金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSA與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA，共50株)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE及甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE，共50株)、凝固酶陰性葡萄球菌(共20株)、大腸埃希菌(包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ESBLs和不產(chǎn)ESBLs酶，共20株)、鮑曼不動(dòng)桿菌(共20株)、銅綠假單胞菌(共20株)共計(jì)180株細(xì)菌中，85％以上的菌株產(chǎn)生協(xié)同和相加作用，證明兩者的聯(lián)合作用較強(qiáng)。另外，還研究發(fā)現(xiàn)，奈替米星和利福平聯(lián)用時(shí)，對試驗(yàn)用的金黃色葡萄球菌MRSA、MSSA、表皮葡萄球菌MRSE、MSSE、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性受培養(yǎng)基的pH值、血清含量、接種菌量的影響不大，為其在體內(nèi)的應(yīng)用奠定了一定的基礎(chǔ)。以下結(jié)合附圖1至4，以及具體實(shí)施例對本發(fā)明提出的抗菌配件及其制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)說明。根據(jù)下面說明和權(quán)利要求書，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征將更清楚。需說明的是，附圖均采用非常簡化的形式且均使用非精準(zhǔn)的比例，僅用以方便、明晰地輔助說明本發(fā)明實(shí)施例的目的。如圖1所示，本發(fā)明提供了抗菌配件的制備方法，包括如下步驟：步驟S1：制備含聚合物、藥物以及溶劑的混合溶液；步驟S2：將混合溶液采用靜電紡絲技術(shù)進(jìn)行紡絲，得到靜電紡絲膜；步驟S3：將靜電紡絲膜加工成型，得到表面具有孔洞的抗菌配件。本實(shí)施例的抗菌配件1的形狀和尺寸優(yōu)選與植入式醫(yī)療器械相匹配，如植入式醫(yī)療器械為心臟起搏器，則與心臟起搏器外表面的形狀和尺寸相匹配。所述抗菌配件1在本實(shí)施例中，既可以是袋狀結(jié)構(gòu)(一端開口，兩端開口均可)，以透過容置方式覆蓋植入式醫(yī)療器械，也可以是片狀結(jié)構(gòu)，直接貼于植入式醫(yī)療器械上。若為片狀結(jié)構(gòu)，上述步驟S3中，所述靜電紡絲膜進(jìn)一步通過裁剪(或切割)以及打孔，制成具有孔洞2的抗菌配件1，如圖2a和圖2b所示。根據(jù)圖2a所揭示的實(shí)施例，所述抗菌配件1整體為長方形的片狀結(jié)構(gòu)，使用時(shí)，將此抗菌配件1直接粘貼在與該形狀相類似的植入式醫(yī)療器械上即可，而且植入式醫(yī)療器械可透過孔洞2與組織液直接接觸。根據(jù)圖2b所揭示的實(shí)施例，所述抗菌配件1整體為橢圓形的片狀結(jié)構(gòu)，其使用方法與圖2a示出的抗菌配件1相同。若為袋狀結(jié)構(gòu)，上述步驟S3中，所述靜電紡絲膜進(jìn)一步經(jīng)過裁剪(或切割)以及打孔后再進(jìn)一步折疊，折疊后將靜電紡絲膜的邊緣連接在一起，便可制得具有內(nèi)部容置空間的抗菌配件1；或者，裁剪與打孔后，直接將兩片靜電紡絲膜疊合并通過邊緣連接在一起，相應(yīng)也可制得具有內(nèi)部容置空間的抗菌配件1。舉例來說，將圖3a所示的一片靜電紡絲膜3沿圖中虛線4對折，進(jìn)而將靜電紡絲膜3的兩相對側(cè)邊所在的實(shí)線5以外的區(qū)域進(jìn)行焊接、縫合或粘合，便可得到袋狀的抗菌配件1。在其他實(shí)施例中，將兩片靜電紡絲膜3沿圖3b中靜電紡絲膜3之邊緣所在的虛線6以外的區(qū)域進(jìn)行焊接、縫合或粘合，也可得到袋狀的抗菌配件1。在另一個(gè)實(shí)施例中，若需將靜電紡絲膜加工成與植入式醫(yī)療器械相匹配的抗菌配件1，如圖4a和圖4b所示，在靜電紡絲膜制備時(shí)，將靜電紡絲設(shè)備上使用的接收器7的形狀設(shè)置為與植入式醫(yī)療器械相匹配，例如，圖4b所示的U形，或者圖4a所示的橢圓形，或者圓形等平板結(jié)構(gòu)(保持固定不動(dòng))，這樣一來，靜電紡絲后，不必再將靜電紡絲膜3進(jìn)行裁剪或切割，便可直接得到與植入式醫(yī)療器械之形狀相匹配的抗菌配件1，如此，簡化了加工工藝，降低了制造成本。在此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的接收器，在通常意義上為設(shè)置于噴絲頭下方的接收裝置，用于接收混合溶液固化成纖維的靜電紡絲。進(jìn)一步，若為片狀的抗菌配件1，在使用之前，優(yōu)選組裝于釋放襯墊上存放，避免影響其使用性能，且后續(xù)使用時(shí)，只需從所述釋放襯墊上將抗菌配件1撕下，便可直接粘貼于植入式醫(yī)療器械上。所述釋放襯墊的材質(zhì)可以是含氟聚合物，也可以是醫(yī)用離型紙。更進(jìn)一步，若采用粘合的方式制備袋狀的抗菌配件1，粘合劑選自硅壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑、聚氨酯壓敏粘合劑、氰基丙烯酸酯壓敏粘合劑、聚異丁烯壓敏粘合劑和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的壓敏粘合劑中的一種。若采用焊接的方式制備袋狀的抗菌配件1，焊接方式包括但不限于超聲焊接、熔融焊接等。本實(shí)施例中，優(yōu)選激光切割或機(jī)械切割裁剪靜電紡絲膜，此外，可采用激光在靜電紡絲膜上制備孔洞2。所述孔洞2的形狀為圓形或多邊形，多邊形可以為三角形、方形、菱形和/或五邊形。所述孔洞2若為圓形孔，孔徑可選為0.1mm～5mm，孔隙率在30％～70％之間。優(yōu)選地，所述抗菌配件1的整體厚度(不限于片狀或袋狀)在0.05mm～0.25mm之間，以避免尺寸過大影響植入式醫(yī)療器械的順利植入。為了實(shí)現(xiàn)藥物釋放，本實(shí)施例的聚合物為可降解材料，完成降解的時(shí)間為2個(gè)月至6個(gè)月(通常以植入體內(nèi)開始計(jì)算)。具體地說，植入體內(nèi)后，隨著抗菌配件1的降解，其內(nèi)部的藥物逐漸被釋放，從而作用于周圍組織。本實(shí)施例的藥物釋放時(shí)間為5天至21天(以抗菌配件1植入體內(nèi)開始計(jì)算)。本實(shí)施例中，所述聚合物選自聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙交酯、聚碳酸酯、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚天冬氨酸和聚乙二醇中的一種或多種組合，或選自這些化合物的共聚物中的一種或多種組合。此外，在制備靜電紡絲膜時(shí)，靜電紡絲的條件設(shè)定為：紡絲電壓為10kV～30kV，混合溶液的流速為0.01ml/min～0.04ml/min，接收器7為滾筒結(jié)構(gòu)且接收距離為10cm～25cm，接收器7的轉(zhuǎn)動(dòng)速度為50r/min～500r/min。較佳地，在步驟S1制備的混合溶液中，所述藥物的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的0.2％～10％，所述聚合物的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的10％～20％，所述溶劑的質(zhì)量占所述混合溶液質(zhì)量的70％～89.8％。進(jìn)一步的，步驟S1中，所述混合溶液至少包括兩種，分別為第一混合溶液和第二混合溶液，所述第一混合溶液由藥物、聚合物和溶劑組成；所述第二混合溶液包括聚合物和溶劑；此時(shí)，所述步驟S2具體包括：將第一混合溶液和第二混合溶液依次進(jìn)行紡絲，得到至少為兩層疊加的靜電紡絲膜，其中一層含藥物(本文中，將含藥物的膜層定義為載藥層，下同)，另一層不含藥物(本文中，將不含藥物的膜層定義為非載藥層，下同)。進(jìn)一步，對于片狀或袋狀的抗菌配件1來說，組裝時(shí)，其載藥層鄰近植入式醫(yī)療器械設(shè)置，而非載藥層與組織液接觸，此種情況是針對兩層的靜電紡絲膜而言；若為三層或以上，則內(nèi)部設(shè)置至少一層載藥層，組裝時(shí)，與植入式醫(yī)療器械和組織液相接觸的部分為非載藥層。更進(jìn)一步，在所述第一混合溶液中，所述藥物的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的0.2％～10％，所述聚合物的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的10％～20％，所述溶劑的質(zhì)量占所述第一混合溶液質(zhì)量的70％～89.8％。在所述第二混合溶液中，所述聚合物的質(zhì)量占所述第二混合溶液質(zhì)量的10％～30％，所述溶劑的質(zhì)量占所述第二混合溶液質(zhì)量的70％～90％。此外，所述第一混合溶液中，所述藥物包括第一抗菌藥物和第二抗菌藥物，特別地，所述第一抗菌藥物和第二抗菌藥物的質(zhì)量比在1:1.25至1:1.75之間，更特別地，所述第一抗菌藥物和第二抗菌藥物的質(zhì)量比為1:1.5，在這些比例范圍內(nèi)時(shí)，所述抗菌配件1對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單孢菌的抑菌率達(dá)到85％以上，抗菌效果好。另外，所述第一抗菌藥物優(yōu)選為油溶性抗菌藥物，如選自利福平、利福噴丁等利福霉素類藥物中的一種，更優(yōu)選為利福平或利福噴丁。所述第二抗菌藥物優(yōu)選為水溶性抗菌藥物，如選自奈替米星、依替米星、慶大霉素等氨基糖苷類藥物中的一種，更優(yōu)選為奈替米星、依替米星或慶大霉素。在本發(fā)明的一個(gè)較佳方案中，所述藥物由利福平和奈替米星組成，且兩者的質(zhì)量比設(shè)定在1:1.5，抑菌率高達(dá)85％以上，抗菌效果好。在本發(fā)明的另一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述藥物由利福平與依替米星或慶大霉素組成，或者，所述藥物由利福噴丁與奈替米星、依替米星以及慶大霉素中的一種所組成，同樣地，無論哪一種藥物組合，所述第一藥物和第二藥物的質(zhì)量比設(shè)定在1:1.5。進(jìn)一步，針對不同特性的抗菌藥物，在第一混合溶液中，所述溶劑包括第一溶劑和第二溶劑，以通過不同溶劑來溶解不同特性的藥物。所述第一溶劑用于溶解第一抗菌藥物，所述第二溶劑用于溶解第二抗菌藥物。更進(jìn)一步，所述第一溶劑選自四氫呋喃、六氟異丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及丙酮中的一種或多種組合，優(yōu)選六氟異丙醇。所述第二溶劑選自水、甲醇、乙醇以及三氟乙酸中的一種或多種組合，優(yōu)選水。針對不同溶劑和不同藥物的情況，在一個(gè)實(shí)施例中，所述第一混合溶液通過以下方式制得：稱取一定質(zhì)量的聚合物，將其加入第一溶劑中，并在室溫下充分?jǐn)嚢枞芙?～24小時(shí)后，向該聚合物溶液中加入第一抗菌藥物，進(jìn)一步在室溫且避光條件下充分?jǐn)嚢?0～30分鐘，使第一抗菌藥物充分溶解；同時(shí)或之后，稱取一定質(zhì)量的第二抗菌藥物，將其加入第二溶劑中，并在室溫且避光條件下充分溶解5～30分鐘；待第一抗菌藥物和第二抗菌藥物在相應(yīng)的溶劑中充分溶解后，將含第二抗菌藥物的溶液加入至含第一抗菌藥物的聚合物溶液中，或者將含第一抗菌藥物的聚合物溶液加入含第二抗菌藥物的溶液中；最后，在室溫以及避光條件下充分?jǐn)嚢杓s10～60分鐘，最終得到所需的第一混合溶液。當(dāng)然，本發(fā)明包括但不限于上述方式制備第一混合溶液，只要確保第一混合溶液中藥物、聚合物以及溶劑的質(zhì)量配比符合要求即可。進(jìn)而，所述第二混合溶液相應(yīng)通過以下方式獲得：稱取一定質(zhì)量的聚合物，將其加入第一溶劑中，并在室溫下充分?jǐn)嚢枞芙?～24小時(shí)，得到不含藥物的第二混合溶液。顯然，所述第一溶劑既可以溶解聚合物，也可以溶解油溶性抗菌藥物。繼而，將上述第一混合溶液和第二混合溶液分別采用合適的靜電紡絲參數(shù)(如流速、電壓、接收距離、轉(zhuǎn)動(dòng)速度等)進(jìn)行紡絲，制備出具備一定厚度以及層數(shù)的靜電紡絲膜。在上述實(shí)施例中，若抗菌配件1由兩層以上的靜電紡絲膜制備而成，其中，不同載藥層的藥物濃度可相同或不相同，同理，不同非載藥層的聚合物濃度可相同或不相同。接下去，針對一種藥物組合，即利福平與奈替米星的藥物組合，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對本發(fā)明的抗菌配件及其制備方法作進(jìn)一步地說明，以更凸顯上述實(shí)施例的特點(diǎn)和特征，但不應(yīng)以此藥物組合限定本發(fā)明的其他藥物組合在本發(fā)明中的應(yīng)用。<實(shí)施例一>本實(shí)施例制備的靜電紡絲膜為單層(即僅一層載藥層)結(jié)構(gòu)。其中，混合溶液的質(zhì)量配比為：藥物占0.7％，聚合物(可降解)占18％，溶劑占81.3％。更為具體地，聚合物為聚乙交酯與丙交酯共聚物(PLGA：Poly(Lactic-Co-GlycolicAcid)，聚乙交酯與丙交酯的質(zhì)量比為1:1)，溶劑為六氟異丙醇與水溶液(體積比為50：1)的混合物，藥物為利福平與奈替米星(質(zhì)量比為1：1.25)的藥物組合。靜電紡絲條件為：紡絲電壓20kV，混合溶液的流速為0.01ml/min，滾筒(充當(dāng)接收器)的接收距離為15cm，滾筒的卷繞速度為200r/min。進(jìn)一步，在上述靜電紡絲條件下，將上述混合溶液制備成厚度為0.1mm的靜電紡絲膜。更進(jìn)一步，將得到的靜電紡絲膜通過激光切割形成與植入式醫(yī)療器械相匹配的靜電紡絲膜。此外，還通過激光切割在靜電紡絲膜上打孔形成圓形的孔洞，孔洞的直徑為1.5mm，孔隙率為30％。再進(jìn)一步，將一片帶有孔洞的靜電紡絲膜以邊緣縫合的方式加工，得到袋狀的抗菌配件。最后，由體外測試結(jié)果表明，本實(shí)施例的藥物的釋放時(shí)間為20天，且抗菌配件的降解時(shí)間為2個(gè)月。<實(shí)施例二>本實(shí)施例中提供的抗菌配件的制備方法與實(shí)施例一基本相同，以下僅針對不同點(diǎn)進(jìn)行描述。本實(shí)施例制備的靜電紡絲膜為雙層結(jié)構(gòu)，其中一層為厚度0.15mm的載藥層，另一層為厚度0.03mm的非載藥層，即制備的靜電紡絲膜的總厚度為0.18mm。其中，第一混合溶液的質(zhì)量配比為：藥物占3％，聚合物(可降解)占16％，溶劑占81％。具體的，在第一混合溶液中，聚合物為PLGA與聚已內(nèi)酯(PCL)的共混物(PLGA與PCL質(zhì)量比3:1)，溶劑為六氟異丙醇與濃度為80％的三氟乙醇水溶液(體積比為4：1)的混合物，藥物為利福平與奈替米星(質(zhì)量比為1：1.5)的藥物組合。第一混合溶液的靜電紡絲條件為：紡絲電壓18kV，第一混合溶液的流速為0.03ml/min，滾筒的接收距離為18cm，滾筒的卷繞速度為300r/min。第二混合溶液的質(zhì)量配比為：聚合物(可降解)占23％，溶劑占86％。具體地，在第二混合溶液中，聚合物為PLGA，溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)與四氫呋喃(THF)的混合溶劑(DMF與THF體積比為3:1)。第二混合溶液的靜電紡絲條件為：紡絲電壓15kV，第二混合溶液的流速為0.02ml/min，滾筒的接收距離為18cm，滾筒的卷繞速度為250r/min。進(jìn)一步，在上述靜電紡絲條件下，將上述第一混合溶液和第二混合溶液依次紡絲疊加，便可制得兩層的靜電紡絲膜。更進(jìn)一步，將獲得的靜電紡絲膜通過激光切割形成與植入式醫(yī)療器械相匹配的靜電紡絲膜。此外，還通過激光切割在靜電紡絲膜上打孔形成方形的孔洞，孔洞的尺寸為2mm*2mm，孔隙率為40％。再進(jìn)一步，將一片帶有孔洞的靜電紡絲膜以邊緣進(jìn)行超聲焊接，得到袋狀的抗菌配件。最后，由體外測試結(jié)果表明，本實(shí)施例的藥物的釋放時(shí)間為14天，且抗菌配件的降解時(shí)間為4個(gè)月。<實(shí)施例三>本實(shí)施例中提供的抗菌配件的制備方法與實(shí)施例一基本相同，以下僅針對不同點(diǎn)進(jìn)行描述。制備的靜電紡絲膜為三層結(jié)構(gòu)，中間層為厚度0.1mm的載藥層，其余兩層為非載藥層，其中一層非載藥層的厚度為0.07mm，另一層非載藥層的厚度為0.05mm，即靜電紡絲膜的總厚度為0.22mm。組裝時(shí)，厚度為0.05mm的非載藥層與組織液接觸，厚度為0.07mm的非載藥層與植入式醫(yī)療器械接觸。其中，第一混合溶液的質(zhì)量配比為：藥物占6％，聚合物(可降解)占14％，溶劑占80％。具體在第一混合溶液中，聚合物為PLGA與PCL的共混物(PLGA與PCL的質(zhì)量比3:1)，溶劑為六氟異丙醇與純化水(體積比為50：1.5)的混合溶液，藥物為利福平與奈替米星(質(zhì)量比為1：1.5)的藥物組合。第一混合溶液的靜電紡絲條件為：紡絲電壓17kV，第一混合溶液的流速為0.03ml/min，滾筒的接收距離為16cm，滾筒的卷繞速度為300r/min。第二混合溶液的質(zhì)量配比為：聚合物(可降解)占16％，溶劑占84％。具體在第二混合溶液中，聚合物為PLGA，溶劑為六氟異丙醇溶劑。第二混合溶液的靜電紡絲條件為：紡絲電壓20kV，第二混合溶液的流速為0.02ml/min，滾筒的接收距離為15cm，滾筒的卷繞速度為300r/min。進(jìn)一步，在上述靜電紡絲條件下，將上述第一混合溶液和第二混合溶液依次紡絲疊加，便可制得三層的靜電紡絲膜。更進(jìn)一步，將獲得的靜電紡絲膜通過機(jī)械切割形成與植入式醫(yī)療器械相匹配的靜電紡絲膜。此外，還通過激光切割在靜電紡絲膜上打孔形成方形的孔洞，孔洞的尺寸為2mm*2mm，孔隙率為60％。再進(jìn)一步，將一片帶有孔洞的靜電紡絲膜采用聚丙烯酸酯粘結(jié)劑進(jìn)行邊緣粘合，得到袋狀的抗菌配件。最后，由體外測試結(jié)果表明，本實(shí)施例的藥物釋放時(shí)間為12天，抗菌配件的降解時(shí)間為6個(gè)月。<實(shí)施例四>本實(shí)施例中提供的抗菌配件的制備方法與實(shí)施例一基本相同，以下僅針對不同點(diǎn)進(jìn)行描述。制備的靜電紡絲膜為單層結(jié)構(gòu)，總厚度為0.1～0.25mm，且混合溶液的質(zhì)量配比為：藥物占8％，聚合物占14％，溶劑占78％。其中，聚合物為聚乙交酯與聚已內(nèi)酯共聚物(乙交酯與己內(nèi)酯的質(zhì)量比3:1)，溶劑為六氟異丙醇與純化水(體積比為25：1)的混合溶劑，藥物為利福平與奈替米星(質(zhì)量比為1：1.75)的藥物組合。靜電紡絲條件為：紡絲電壓25kV，混合溶液的流速為0.02ml/min，滾筒的接收距離為15cm，滾筒的卷繞速度為200r/min。進(jìn)一步，在上述靜電紡絲條件下，將上述混合溶液進(jìn)行紡絲，便可制得單層的靜電紡絲膜。更進(jìn)一步，將靜電紡絲膜通過機(jī)械切割制成與植入式醫(yī)療器械相匹配的結(jié)構(gòu)。此外，還通過激光切割在靜電紡絲膜上打孔形成圓形的孔洞，孔洞的直徑為3mm，孔隙率為70％。再進(jìn)一步，將一片帶有孔洞的靜電紡絲膜采用聚氨酯粘結(jié)劑進(jìn)行邊緣粘合，得到袋狀的抗菌配件。最后，由體外測試結(jié)果表明，本實(shí)施例的藥物釋放時(shí)間為7天，抗菌配件的降解時(shí)間為3個(gè)月。<實(shí)施例五>本實(shí)施例中提供的抗菌配件的制備方法與實(shí)施例一基本相同，以下僅針對不同點(diǎn)進(jìn)行描述。本實(shí)施例制備的靜電紡絲膜為單層結(jié)構(gòu)，厚度為0.1～0.25mm，混合溶液的質(zhì)量配比為：藥物占10％，聚合物占12％，溶劑占78％。其中，聚合物為乙交酯、已內(nèi)酯與三亞甲基碳酸酯的三元共聚物(乙交酯、已內(nèi)酯與三亞甲基碳酸酯的質(zhì)量比為65:25:10)，溶劑為六氟異丙醇與純化水(體積比為50:1.5)的混合溶劑，藥物為利福平與奈替米星(質(zhì)量比為1：1.35)的藥物組合。靜電紡絲條件為：紡絲電壓20kV，混合溶液的流速為0.015ml/min，滾筒的接受距離為15cm，滾筒的卷繞速度為300r/min。進(jìn)一步，在上述靜電紡絲條件下，將上述混合溶液進(jìn)行紡絲，便可制得單層的靜電紡絲膜。更進(jìn)一步，將靜電紡絲膜通過機(jī)械切割形成與植入式醫(yī)療器械相匹配的結(jié)構(gòu)，且通過激光切割在靜電紡絲膜上開設(shè)圓形的孔洞，孔徑為5mm，孔隙率為80％。再進(jìn)一步，將一片帶有孔洞的靜電紡絲膜采用氰基丙烯酸酯粘合劑附著在釋放襯墊上，使用時(shí)，將其撕下，粘貼在植入式醫(yī)療器械上。最后，體外測試結(jié)果表明，本實(shí)施例的抗菌藥物釋放時(shí)間為5天，抗菌配件的降解時(shí)間為5個(gè)月。綜上所述，本發(fā)明的抗菌配件尤其適用于心臟植入式醫(yī)療器械(CIED：CardiovascularImplantableElectronicDevices)，心臟植入式醫(yī)療器械包括但不限于心臟起搏器、心臟復(fù)律除顫器、心臟再同步治療除顫器、心臟再同步治療起搏器等。此外，本發(fā)明的抗菌配件的使用范圍不局限于CIED，也可用于神經(jīng)刺激儀、脊髓電刺激器等植入式醫(yī)療器械。另外，對于袋狀的抗菌配件來說，其可隨植入式醫(yī)療器械一起植入皮下囊袋中。而且，接收器既可以是平板結(jié)構(gòu)，也可以是滾筒結(jié)構(gòu)，具體根據(jù)需要設(shè)置。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的含藥物的抗菌配件由靜電紡絲膜制備而成，一方面靜電紡絲膜的比表面積大，有利于增大抗菌配件與組織液的接觸面積，從而促進(jìn)藥物的釋放及材料的降解，另一方面抗菌配件的表面具有一定數(shù)量的孔洞，有利于植入式醫(yī)療器械與組織液的直接接觸，有助植入式醫(yī)療器械單極狀態(tài)下的正常工作。特別地，本發(fā)明的抗菌藥物由質(zhì)量比在1:1.25～1:1.75之間的利福平和奈替米星所組成，在該比例范圍內(nèi)的藥物組合，對心血管植入類手術(shù)臨床常見的細(xì)菌抑菌效果比傳統(tǒng)的藥物組合更好。更特別地，本發(fā)明提供的制備工藝簡單，易實(shí)現(xiàn)，僅需簡單的操作即可實(shí)現(xiàn)抗菌配件的制備，易于規(guī)模化生產(chǎn)。本說明書中各個(gè)實(shí)施例采用遞進(jìn)的方式描述，每個(gè)實(shí)施例重點(diǎn)說明的都是與其他實(shí)施例的不同之處，各個(gè)實(shí)施例之間相同相似部分互相參見即可。上述描述僅是對本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述，并非對本發(fā)明范圍的任何限定，本發(fā)明領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)上述揭示內(nèi)容做的任何變更、修飾，均屬于權(quán)利要求書的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3