技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于材料學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物緩控釋納米材料，具體來說是一種能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維及制備方法。

背景技術(shù)：

高壓靜電紡絲技術(shù)（電紡）是一種自上而下(top-down)的納米制造技術(shù)，通過外加電場(chǎng)力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流，在靜電斥力、庫(kù)侖力和表面張力共同作用下，液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，經(jīng)溶劑揮發(fā)或熔體冷卻在接收端得到納米級(jí)纖維。該技術(shù)工藝過程簡(jiǎn)單、操控方便、選擇材料范圍廣泛、可控性強(qiáng)，被認(rèn)為是最有可能實(shí)現(xiàn)連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產(chǎn)的一種方法，應(yīng)用該技術(shù)制備功能納米纖維具有良好的前景。

電紡聚合物功能納米纖維一般以成纖聚合物為基材，通過加入活性成分而賦予納米纖維功能，并充分利用電紡納米纖維膜的獨(dú)特性能而充分發(fā)揮活性成分的效用。這些獨(dú)特的性能包括纖維直徑小、纖維表面積巨大、纖維呈三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)、孔隙率高、纖維具有納米尺度范圍的直徑卻同時(shí)具有宏觀范圍的長(zhǎng)度等。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一般將藥物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作為紡絲液，通過普通電紡過程的快速干燥和成型，獲得藥物均勻分布在整個(gè)納米纖維的載藥納米纖維。絕大部分載藥納米纖維都是該類藥物均勻分布的、結(jié)構(gòu)單一的納米纖維，通過聚合物基材的理化性能和納米纖維膜的特點(diǎn)而獲得所需要的藥物緩控釋性能。

隨著電紡技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到在所有的“top-down”納米制造技術(shù)中，電紡技術(shù)最優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)是可以通過宏觀層次紡絲頭結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，單步有效地制備具有相應(yīng)微觀結(jié)構(gòu)特征的納米纖維，如通過內(nèi)外兩層套管結(jié)構(gòu)的紡絲頭制備并列結(jié)構(gòu)納米纖維（DG Yu，LM Zhu，C Branford-White，JH Yang，X Wang， Y Li， W Qian. Solid dispersions in the form of electrospun core-sheath nanofibers. International Journal of Nanomedicine， 2011， 6: 3271-3280.）、通過并排兩根毛細(xì)管為紡絲頭制備并列結(jié)構(gòu)納米纖維（Jalani G， Jung CW， Lee JS， Lim DW.Fabrication and characterization of anisotropic nanofiber scaffolds for advanced drug delivery systems. International journal of nanomedicine，2014， 9(Suppl 1)， 33.）。目前雖有少量通過并列電紡和并列電紡調(diào)控藥物在納米纖維中的分布，以獲得所需藥物控釋性能的電紡并列納米纖維和喬納斯納米纖維，但是還沒有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用并列納米纖維的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和成分調(diào)控以獲得藥物以脈沖后緩慢控釋的相關(guān)應(yīng)用報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維及制備方法，所述的這種能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維及制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的納米纖維控制緩釋藥物的效果不佳的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維，包括一個(gè)主纖維束，所述的主纖維束的外側(cè)設(shè)置有一個(gè)并列纖維束，所述的主纖維束和所述的并列纖維束在長(zhǎng)度方向上延伸，在徑向截面上，所述的并列纖維束覆蓋所述的主纖維束的外周40~70%，所述的主纖維束由藥物和不溶于水的聚合物藥用輔料構(gòu)成，在主纖維束中，所述的藥物和不溶于水的聚合物藥用輔料的質(zhì)量比為1：6~9；所述的并列纖維束由藥物和易溶于水的藥用輔料組成，在所述的并列纖維束中，所述的藥物和易溶于水的藥用輔料的質(zhì)量比為1：10~15。

進(jìn)一步的，所述的藥物為小分子化學(xué)合成藥物或者中藥活性成分。

進(jìn)一步的，所述的藥物為布洛芬。

進(jìn)一步的，所述的易溶于水的藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮K60；所述的不溶于水的聚合物藥用輔料為乙基纖維素。

本發(fā)明還提供了上述的一種能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)采用第一有機(jī)溶劑，將藥物和不溶于水的聚合物藥用輔料調(diào)配成共溶溶液，作為主纖維束一邊的工作流體；

2)采用第二有機(jī)溶劑，將藥物和易溶于水的藥用輔料調(diào)配成共溶溶液，作為并列纖維束一邊的工作流體；

3)將主纖維束一邊的工作流體裝入一個(gè)第一注射器中，所述的第一注射器安裝在一個(gè)第一注射泵中；

4)將并列纖維束一邊的工作流體裝入一個(gè)第二注射器中，所述的第二注射器安裝在一個(gè)第二注射泵中；

5)所述的第一注射器和所述的第二注射器分別和一個(gè)并列紡絲頭的兩個(gè)入口連接；

6)采用一個(gè)高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的并列紡絲頭連接；

7)通過兩臺(tái)注射泵分別控制兩種溶液注入并列紡絲頭的速率，開啟高壓發(fā)生器，在高壓靜電的作用下，以并列紡絲頭出口為模板，通過接地纖維接收平板收集納米纖維；制備出能提供藥物脈沖后緩慢控釋的納米纖維。

進(jìn)一步的，所述的第一有機(jī)溶劑和所述的第二有機(jī)溶劑均為無水乙醇。

本發(fā)明的這種提供藥物以脈沖后緩慢控釋模式釋放的并列電紡納米纖維具有并列結(jié)構(gòu)特征，通過納米纖維的雙邊采用不同溶解性能的聚合物基材，在結(jié)構(gòu)的支撐下，能夠調(diào)控所載的藥物通過脈沖后緩慢控釋的方式釋放。纖維的一邊藥用輔料是易溶于水的，在接觸到溶出液后，能夠快速脈沖釋放出其中所含的部分藥物；纖維另外一邊的聚合物是不溶于水的，將所裝載的另一部分藥物通過擴(kuò)散機(jī)制緩慢釋放，從而實(shí)現(xiàn)藥物的兩相控釋模式。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的并列電紡納米纖維通過并列電紡工藝制備，藥物在初期脈沖快速釋放后，藥物隨即開始第二相的持續(xù)緩慢釋放。通過將納米纖維膜剪切成薄片，可以直接開發(fā)出藥物的經(jīng)口給藥系統(tǒng)，提供安全有效的藥物控釋方式。而且，本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單，單步有效、制備的納米纖維并列結(jié)構(gòu)清晰、而且納米直徑小、線性好、直徑分布均勻、纖維表面光滑。本發(fā)明的并列結(jié)構(gòu)納米纖維的思路能夠?yàn)楸姸嗨幬锏拿}沖后緩慢控釋模式提供實(shí)施方法。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的并列電紡制備過程泰勒錐拍攝圖。

圖2 為本發(fā)明所采用的并列電紡裝置示意圖。

圖3為本發(fā)明的藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的掃描電子顯微鏡圖。

圖4為本發(fā)明的藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的透射電子顯微鏡圖。

圖5為本發(fā)明的藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖。

圖6為本發(fā)明的藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的藥物體外兩相控釋圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明。凡采用與本發(fā)明相同或相似的方法，或做出的等價(jià)修改，均應(yīng)落入本發(fā)明保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：電紡工藝實(shí)施和并列納米纖維的制備

將2克藥物對(duì)乙酰基氨基酚和7克聚乙烯吡咯烷酮K60共溶于100 ml 的無水乙醇中，配制并列纖維束一邊工作流體。

將4克藥物對(duì)乙?；被雍?0克成纖聚合物乙基纖維素共溶于100 ml 無水乙醇，配制成主纖維束一邊的工作流體。

將上述兩種工作流體分別裝入相應(yīng)的注射器7、8中，安裝到各自注射泵2、3上，并連接到并列紡絲頭4的兩個(gè)入口中，接通高壓紡絲頭4和高壓發(fā)生器1。

通過兩臺(tái)注射泵2、3分別控制并列溶液注入并列紡絲頭4的速率，并列流速均為1.0 mL/h，纖維接收板5離并列噴絲口距離為15 cm ， 環(huán)境溫度為 (22±1) ℃，環(huán)境濕度為58±5%。在上述工況下，開啟高壓發(fā)生器1，電壓15 kV，對(duì)電紡過程進(jìn)行原位放大拍攝，結(jié)果如圖1所示，從并列紡絲頭4出來兩股流體形成一個(gè)復(fù)合并列泰勒錐體，錐體的頂端發(fā)出一個(gè)直線射流，開始高壓靜電紡絲的不穩(wěn)定拉伸過程。

本發(fā)明采用的一種并列電紡裝置如圖2所示，包括高壓發(fā)生器1；第一注射泵2、第二注射泵3、并列紡絲頭4、纖維接收板5、硅膠軟管6、第一注射器7、第二注射器8組成，所述的第一注射器7安裝在第一注射泵2中，所述第一注射器7通過所述的硅膠軟管6和所述的并列紡絲頭4的一個(gè)入口連接，所述的第二注射器8安裝在第二注射泵3中，所述第二注射器8和所述的并列紡絲頭4的另外一個(gè)入口連接，所述的高壓發(fā)生器1和所述的并列紡絲頭4連接，所述的并列紡絲頭4下端設(shè)置有一個(gè)纖維接收板5。

上述的高壓發(fā)生器1；第一注射泵2、第二注射泵3、并列紡絲頭4、纖維接收板5、硅膠軟管6、第一注射器7、第二注射器8都可以通過市場(chǎng)購(gòu)買獲得。

實(shí)施例2：藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的結(jié)構(gòu)和形貌表征

采用場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡（FESEM）對(duì)實(shí)施例1所制備纖維進(jìn)行表面噴金后觀察，結(jié)果如圖3所示。所制備的纖維呈現(xiàn)良好的線性狀態(tài)、沒有串珠結(jié)構(gòu)發(fā)生、纖維表面光滑、纖維堆積均勻。直徑為 720 ± 150 nm，分布比較均勻，直徑分布比較集中。

采用高分辨透射電子顯微鏡（TEM）對(duì)所制備纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖4所示，納米纖維的雙邊并列結(jié)構(gòu)特征清晰。纖維的內(nèi)部結(jié)構(gòu)如圖5所示，藥物33均勻地分布在喬納斯納米纖維的兩邊。其中由乙基纖維素和藥物33組成的一邊11能提供緩釋效果，而由聚乙烯吡咯烷酮和藥物33組成的另一邊22能提供脈沖快釋效果。

實(shí)施例3：藥物脈沖后緩慢控釋納米纖維的藥物控釋功能分析

按中國(guó)藥典2015版附錄ⅩD釋放度測(cè)定第二法漿法，采用RCZ-8A智能溶出實(shí)驗(yàn)儀進(jìn)行對(duì)上述所得的載藥納米纖維進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)?？刂妻D(zhuǎn)速50rpm，溫度為37±0.1℃，溶出介質(zhì)為900 mLpH7.0磷酸鹽緩沖溶液，考察納米纖維的藥物體外控釋性能。按預(yù)定時(shí)間取樣5mL，0.22 μm微孔濾膜過濾，得到溶出液樣品，并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對(duì)樣品適當(dāng)稀釋后，在 λ= 258 nm處，采用紫外可見分光光度計(jì)進(jìn)行紫外測(cè)定，計(jì)算藥物對(duì)乙酰基氨基酚的溶出量和累積溶出百分比，重復(fù)6次。結(jié)果如圖4所示，從圖中可以看出，藥物呈現(xiàn)明顯的兩相控釋效果。由于一邊的聚乙烯吡咯烷酮的聚合物基材易溶于水，在納米纖維接觸溶出液后，馬上脈沖釋放出所載的全部藥物。在隨后的進(jìn)程中，PVP一邊消失，由于另一邊聚合物乙基纖維素不溶于水，所以能夠控制藥物通過擴(kuò)散機(jī)制緩慢釋放。這種藥物脈沖后緩慢控釋的模式一方面能夠通過藥物初期的快速釋放獲得快速的治療效果， 另一方面，通過藥物隨后的持續(xù)緩慢釋放，避免病人的頻繁給藥所帶來的不便，提高病人的耐受性，增加病人的用藥方便性。

實(shí)施例4：中藥活性成分白姜黃素的脈沖后持續(xù)緩慢釋放的并列電紡納米纖維

按照實(shí)施例子1的紡絲液調(diào)配方法和實(shí)施工藝條件，制備姜黃素的脈沖后緩慢釋放納米纖維，按照實(shí)施例3進(jìn)行藥物體外溶出實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)纖維對(duì)藥物的控釋性能，結(jié)果表明，藥物姜黃素的體外釋放具有明顯的脈沖后持續(xù)緩慢控釋特點(diǎn)。