本發(fā)明涉及一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法，尤其是一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物與該緩釋組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：很多水難溶/微溶性藥物制成的普通劑型的生物利用度較低，將其開發(fā)為長(zhǎng)效緩釋劑型是一個(gè)理想的選擇，可降低因頻繁給藥造成的需要濃度波動(dòng)和提高患者的順應(yīng)性。專利CN201110059685公開了一種難溶性藥物球形顆粒的制備方法，將難溶性藥物(如阿立哌唑、奧氮平雙羥萘酸鹽)溶于親脂性溶劑中制得分散相，然后加入到與該分散相不互溶的連續(xù)相中形成乳劑，除去分散相中的所述親脂性溶劑，得到藥物細(xì)微顆?；鞈覄礈斐ミB續(xù)相、收集得到具有2～50微米的平均粒徑的球形顆粒。該方法制備的球形顆粒，由于粒徑不同的而比表面積相差較大，造成了這些顆粒的溶解速度存在較大的差別，大粒徑顆粒明顯比小粒徑顆粒溶解得慢。因此如果要使血藥濃度波動(dòng)較小，就必須嚴(yán)格控制不同粒徑的顆粒的比例，以使單位時(shí)間內(nèi)溶解的藥物量在一個(gè)較小的范圍內(nèi)波動(dòng)，制備難度較高。近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作為長(zhǎng)效制劑的載體，對(duì)人體或動(dòng)物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長(zhǎng)時(shí)間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。專利CN200880021585公開了一種具有核殼結(jié)構(gòu)的微球，以固態(tài)的阿立哌唑?yàn)楹诵?，核的全部或大部分表面被可生物降解的聚合物包被，且聚合物殼層平均厚度?.5-20μm。載藥量為55-95％，微球粒徑20-150μm。有機(jī)溶劑蒸發(fā)在低溫條件下發(fā)生，抑制有機(jī)溶劑揮發(fā)形成殼層。但是，如該專利的說明書中實(shí)施例5及實(shí)施例6釋放曲線所示，產(chǎn)生了嚴(yán)重的突釋現(xiàn)象，首日釋放超過10％，如果按正常劑量給藥，將產(chǎn)生遠(yuǎn)高作用濃度的血藥濃度，對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用乃至傷害。同時(shí)，使藥物顆粒作為核心，與專利CN201110059685中制備不同粒徑藥物顆粒的效果異曲同工，同樣存在顆粒大小對(duì)溶解速度的影響。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象、能夠在數(shù)周或以上的時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度、具有良好的釋放性能和較好的穩(wěn)定性的阿立哌唑或其衍生物的緩釋組合物。同時(shí)，本發(fā)明的另一目的在于提供所述緩釋組合物的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物。本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物制備原料包括非溶劑型制備原料和溶劑型制備原料。其中，所述非溶劑型制備原料包含阿立哌唑或阿立哌唑衍生物，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含水難溶性聚合物。本發(fā)明的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物中，水難溶性聚合物作為阿立哌唑或其衍生物的載體。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述阿立哌唑衍生物包括但不限于月桂酰阿立哌唑。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述緩釋組合物的非型溶劑制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為35～70％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為30-65；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～65％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為35-60；更優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非型溶劑制備原料中，所述阿立哌唑或阿立哌唑衍生物的質(zhì)量百分含量為40～60％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為40-60％。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚酯、聚碳酸酯、聚縮醛、聚酐、聚羥基脂肪酸、它們的共聚物或共混物中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)及它們與聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PPDO)、殼聚糖、海藻酸或其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述難溶性藥物緩釋組合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時(shí)，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為20000-100000Da；優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-90000Da；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-80000Da。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時(shí)，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.25-0.80dL/g(測(cè)試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)；優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.70dL/g(測(cè)試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)；更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.65dL/g(測(cè)試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物的分子鏈攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)，或者不攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)。優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基或端酯基。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種，且其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～75:25；優(yōu)選地，所述可水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時(shí)，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～80:20；更優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時(shí)，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～85:15。本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物中，所述水難溶性聚合物為可生物降解、生物相容的水難溶性聚合物。所述水難溶性聚合物可以為單一的聚合物，也可以為多種聚合物的混合物。如，丙交酯(LA)與乙交酯(GA)的摩爾比及分子量相同但攜帶基團(tuán)不同的PLGA和或PLA的組合；丙交酯(LA)與乙交酯(GA)的摩爾比及攜帶基團(tuán)相同但分子量不同的PLGA和或PLA的組合，且分子量差別不大于20kDa；分子量及攜帶基團(tuán)相同但丙交酯與乙交酯的摩爾比不同的PLGA和或PLA的組合，且乙交酯的含量差別不大于20％；分子量、攜帶基團(tuán)及丙交酯與乙交酯的摩爾比均不同的PLGA和或PLA的組合，且分子量差別不大于20kDa、乙交酯的含量差別不大于20％。上述所述的的分子量為重均分子量，是通過凝膠滲透色譜儀(GPC)測(cè)量所獲得的值；所述粘度是烏氏粘度計(jì)測(cè)量所獲得的值。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述緩釋組合物的非溶劑制備原料還包含釋放調(diào)節(jié)劑。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.5～8％；優(yōu)選地，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為1～6％。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述釋放調(diào)節(jié)劑為有機(jī)親油性物質(zhì)、有機(jī)親水性物質(zhì)中的至少一種。本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，加入了釋放調(diào)節(jié)劑，而且所述釋放調(diào)節(jié)劑包含有機(jī)親油性物質(zhì)、有機(jī)親水性物質(zhì)中的至少一種。所述有機(jī)親油性物質(zhì)在體內(nèi)最終轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生孔道，增加體液的滲透性，促進(jìn)阿立哌唑或其衍生物的溶出，從而避免出現(xiàn)釋放一段時(shí)間后的極慢釋放平臺(tái)。所述有機(jī)親水性物質(zhì)也可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生細(xì)微的孔道，這些孔道可以增加微球注射于體內(nèi)后體液的滲透性，提高阿立哌唑或其衍生物的溶出速率，大大縮短或避免出現(xiàn)初期無釋放的現(xiàn)象釋放停滯期，同時(shí)也促進(jìn)了微球內(nèi)部降解產(chǎn)物的轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物，由于制備原料含有有機(jī)親油性物質(zhì)、有機(jī)親水性物質(zhì)或它們的組合，不但可以避免初始突釋現(xiàn)象，而且可以避免阿立哌唑或其衍生物因水溶性較差且聚合物分子量較大時(shí)而出現(xiàn)首日釋放后的延遲釋放平臺(tái)，維持有效血藥濃度，也解決了以高分子量及LA組分比例高的PLGA作為載體制備長(zhǎng)周期緩釋微球的延遲釋放的問題。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述釋放調(diào)節(jié)劑由有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)組成，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為30％以上；優(yōu)選地，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為50％以上；優(yōu)選地，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為70％以上。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一種；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇、糖、氨基酸、蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述脂肪酸為油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸中的至少一種；所述醇為分子量為400-6000Da的聚乙二醇。所述脂肪酸優(yōu)選但不限于C12～C24烷酸或其衍生物，包括但不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸，優(yōu)選硬脂酸、山俞酸。所述醇優(yōu)選但不限于分子量為400-6000Da的聚乙二醇(PEG)，如PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000，優(yōu)選分子量為400～4000Da的聚乙二醇(PEG)，更優(yōu)選分子量為400～3000Da的PEG。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料還包含賦形劑，所述賦形劑在所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～8％。本發(fā)明的阿立哌唑及其衍生物緩釋組合物的制備原料中，還可以包含一種或一種以上的賦形劑。賦形劑可以賦予活性藥物或微粒其它特征，例如增加微粒、活性藥物或載體的穩(wěn)定性、促進(jìn)活性藥物從微粒中的可控釋放、或調(diào)節(jié)活性藥物的生物學(xué)組織的滲透性。本發(fā)明中所述的賦形劑包括但不限于抗氧化劑、緩沖劑等。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述賦形劑包括緩沖劑和抗氧化劑；所述緩沖劑為有機(jī)酸、無機(jī)酸鹽中的至少一種，所述抗氧化劑為叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蔻酸異丙酯、d-a乙酸生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基醌、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、掊酸脂肪酸酯、丙羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮、維生素E、維生素E-TPGS、ρ-羥基苯甲酸酯中的至少一種。本發(fā)明所述緩沖劑包括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸鹽，如碳酸、乙酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸的鹽，包括碳酸鈣、氫氧化鈣、肉豆蘧酸鈣、油酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、醋酸鈣、醋酸鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、肉豆蔻酸鎂、油酸鎂、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、氧化鋅、肉豆蘧酸鋅、油酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硫酸氫鋅、碳酸鋅、硝酸鋅、葡萄糖酸鋅、棕櫚酸鋅、硬脂酸鋅、磷酸鋅、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖鹽，及它們的組合。優(yōu)選無機(jī)酸和有機(jī)酸的鋅鹽。所述抗氧化劑的選擇中，所述掊酸脂肪酸酯選自如乙酯、丙酯、辛酯、月桂酯，所述ρ-羥基苯甲酸酯選自如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。所述抗氧化劑以有效地清除植入物內(nèi)產(chǎn)生的任何自由基或過氧化物的量存在于緩釋組合物中。所述賦形劑在內(nèi)相時(shí)加入。當(dāng)所述賦形劑為極細(xì)微的粉末時(shí)，其粒徑小于0.5μm，優(yōu)選為粒徑小于0.1μm，更優(yōu)選粒徑小于0.05μm。所述賦形劑溶劑與內(nèi)相中或以極小顆粒混懸于內(nèi)油相中。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述緩釋組合物為微球或微粒。當(dāng)所述阿立哌唑緩釋組合物為微球時(shí)，微球通常用于注射給藥，微?；蛭⑶蚩梢员晃氲阶⑸淦髦?，并通過細(xì)的針注射。優(yōu)選的，遞送途徑是使用細(xì)針進(jìn)行注射，包括皮下、肌肉、眼內(nèi)等。通過細(xì)的針意味著針至少為20G口徑(內(nèi)徑580μm)，一般在大約22G(內(nèi)徑410μm)和大約30G(內(nèi)徑150μm)之間，或30G以上。有利的是使用細(xì)到至少24G的針頭，更有利的是細(xì)到至少26G的針頭。作為本發(fā)明所述阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微球的幾何粒徑小于200μm。典型地，所述微球的粒徑大約為10～200μm，優(yōu)選15～150μm，更優(yōu)選大約20～120μm。微球粒徑大小通過動(dòng)態(tài)光散射方法(例如激光衍射法)、或顯微技術(shù)(如掃描電鏡法)來測(cè)量。另外，本發(fā)明還提供一種能夠簡(jiǎn)單高效制備得到上緩釋組合物的制備方法，為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)采取的技術(shù)方案為：一種阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的制備方法，其包括以下步驟：(1a)當(dāng)緩釋組合物的制備原料不含賦形劑時(shí)，將阿立哌唑或阿立哌唑衍生物、水難溶性聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)相；當(dāng)緩釋組合物的制備原料含有賦形劑時(shí)，將阿立哌唑或阿立哌唑衍生物、水難溶性聚合物、釋放調(diào)節(jié)劑和賦形劑溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)相；(2a)將表面活性劑溶于水溶劑或者非水溶劑中，形成外相；(3a)將步驟(1a)得到的內(nèi)相加入到外相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得阿立哌唑或其衍生物的緩釋微球；或者(1b)當(dāng)緩釋組合物的制備原料不含賦形劑時(shí)，將阿立哌唑或阿立哌唑衍生物、水難溶性聚合物溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)相；當(dāng)緩釋組合物的制備原料含有賦形劑時(shí)，將阿立哌唑或阿立哌唑衍生物、水難溶性聚合物和賦形劑溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)相；(2b)將釋放調(diào)節(jié)劑和表面活性劑溶于水溶劑或者非水溶劑中，形成外相；(3b)將步驟(1b)得到的內(nèi)相加入到外相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得阿立哌唑或其衍生物的緩釋微球。作為本發(fā)明所述緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中，加入的緩釋組合物的制備原料質(zhì)量之和與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1～10％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外相中的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外相的體積是所述內(nèi)相體積的60倍以上。作為本發(fā)明所述釋組合物的制備方法的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中，加入的緩釋組合物的制備原料質(zhì)量之和與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1.5～9％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為0.5～8％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的80倍以上。作為本發(fā)明所述緩釋組合物的制備方法的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中，加入的緩釋組合物的制備原料質(zhì)量之和與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為3～8.5％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為1～7％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的100倍以上。所述水難溶性聚合物在有機(jī)溶劑中的質(zhì)量百分含量依據(jù)聚合物的類型、重均分子量以及有機(jī)溶劑的類型而變化，通常其質(zhì)量百分含量(可生物降解和生物相容的水難溶性聚合物質(zhì)量/有機(jī)溶劑質(zhì)量×100％)為1～18％。作為本發(fā)明所述緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中的有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪酸酯、芳香烴中的至少一種；所述鹵代烴包含二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯、三氯氟甲烷；所述脂肪酸酯包含乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述芳香烴包含苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇；所述步驟(2a)和(2b)中，非水溶劑為具有親水性的非水溶劑，所述具有親水性的非水溶劑選自多元醇、多元醇衍生物、親水性高分子聚合物中的至少一種；優(yōu)選地，所述多元醇為乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇、它們的脂肪酸酯、它們的脂肪酸酯的衍生物中的至少一種；所述親水性高分子聚合物為聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、它們的衍生物或聚乙烯吡咯烷酮。更優(yōu)選地，所述具有親水性的非水溶劑為乙二醇、聚乙二醇和甘油中的至少一種；更優(yōu)選地，所述具有親水性的非水溶劑為甘油。所述有機(jī)溶劑可以同時(shí)溶解水難溶性聚合物、阿立哌唑或其衍生物以及釋放調(diào)節(jié)劑，沸點(diǎn)低于水且不溶于或難溶于水，所述有機(jī)溶劑可以為單一的有機(jī)溶劑，也可以為混溶的兩種及以上的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑選自鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯(單、雙、三取代)、三氯氟甲烷等)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇等)，優(yōu)選鹵代脂肪烴類溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿。所述混合物中有機(jī)溶劑的比例按不同藥物有所不同，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)配。所述非水溶劑不與所述分散相中的親脂性溶劑互溶，優(yōu)選為具有親水性的非水溶劑。所述具有親水性的非水溶劑選自多元醇或其衍生物、親水性高分子聚合物或它們的任意混合物。作為本發(fā)明所述緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述表面活性劑為陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑中的至少一種；所述陽離子表面活性劑包括苯扎氯胺、溴化十六烷基三甲基銨、月桂酸基二甲基苯甲基氯銨、?；舛緣A鹽酸鹽、烷基吡啶鹵化物；所述陰離子表面活性劑包括烷基硫酸鹽、月桂酸鉀、藻酸鈉、聚丙烯酸鈉或其衍生物、烷基聚環(huán)氧乙烯硫酸酯、丁二酸二辛基磺酸鈉、磷脂、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、油酸鈉、硬脂酸鈉、膽酸和其他膽汁酸的鈉鹽；所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤)、聚山梨酸酯(如吐溫80、吐溫60)、聚氧乙烯脂肪酸酯(OEO)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇單酯、芳基燒基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯醇(PVA)衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和多糖。所述表面活性劑(或穩(wěn)定劑)可以增加有機(jī)相的濕潤(rùn)性質(zhì)、提高乳化過程中小液珠的穩(wěn)定性及形狀，避免小液珠重新聚合、減少未包封的或部分包封的小球顆粒的數(shù)量，從而減少了藥物在釋放過程中的初始突釋。所述表面活性劑(或穩(wěn)定劑)為陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子性表面活性劑或表面活性生物分子這樣的化合物，優(yōu)選陰離子表面活性劑、非離子性表面活性劑(或穩(wěn)定劑)或表面活性生物分子，更優(yōu)選非離子性表面活性劑(或穩(wěn)定劑)。所述陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物如苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、月桂酸基二甲基苯甲基氯銨、酰基肉毒堿鹽酸鹽或烷基吡啶鹵化物。所述陰離子表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、十八烷基硫酸鈉等烷基硫酸鹽、月桂酸鉀、藻酸鈉、聚丙烯酸鈉或其衍生物、烷基聚環(huán)氧乙烯硫酸酯、丁二酸二辛基磺酸鈉、磷脂、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、油酸鈉、硬脂酸鈉、膽酸和其它膽汁酸(如膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸)的鈉鹽。所述非離子性表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤)、聚山梨酸酯(如吐溫80、吐溫60)、聚氧乙烯脂肪酸酯(OEO)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇單酯、、芳基燒基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯醇(PVA)或其衍生物、聚乙烯比咯烷酮(PVP)和多糖，優(yōu)選泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙烯比咯烷酮和多糖，更優(yōu)選聚乙烯醇、多糖。所述多糖包括淀粉和淀粉衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、殼聚糖衍生物、結(jié)冷膠、藻酸衍生物、葡聚糖衍生物和非晶態(tài)纖維素，優(yōu)選羥丙甲纖維素、殼聚糖或其衍生物、支鏈淀粉或葡聚糖或其衍生物。所述制成乳液的方法與眾所周知的乳化方法相同，采用產(chǎn)生高剪切力的裝置(如磁力攪拌器、機(jī)械攪拌器、高速均質(zhì)機(jī)、超聲儀、膜乳化器、轉(zhuǎn)子-定子混合器、靜態(tài)混合器、高壓均質(zhì)機(jī)等)將有機(jī)內(nèi)相與水性外相混合，以形成均勻乳液。所述步驟(3a)和(3b)中溶劑蒸發(fā)可以應(yīng)用下述方法：(A)通過加熱、減壓(或聯(lián)合加熱)和減壓蒸去有機(jī)溶劑；(B)氣流鼓吹液體表面，并控制液相與氣相的接觸面積、乳液攪拌和循環(huán)的速率(如JP-A-9-221418)加速有機(jī)溶劑的蒸發(fā)，所述氣流優(yōu)選氮?dú)猓?C)用空心纖維薄膜快速蒸去有機(jī)溶劑(如W00183594)，空心纖維薄膜，例如硅橡膠全蒸發(fā)薄膜(特別是由聚二甲基硅氧烷制備的全蒸發(fā)薄膜)。所述步驟(3a)和(3b)中所獲得的微球通過離心、過篩或過濾的方式予以分離。所述步驟(3a)和(3b)中干燥微球的方法沒有特別限定，例如可舉出加熱、減壓干燥、冷凍干燥、真空干燥和它們的組合。本發(fā)明的微粒或微球可以包封大量的活性成分，劑量可依據(jù)活性成分的類型與含量、劑型、釋放持續(xù)時(shí)間、給藥受試者、給藥途徑、給藥目的、靶標(biāo)疾病及癥狀等而適當(dāng)?shù)剡x擇。然而，只要活性成分可于活體內(nèi)維持在藥物有效濃度達(dá)預(yù)期的持續(xù)時(shí)間，則該劑量可認(rèn)為是令人滿意的。當(dāng)微球以懸浮劑形式給藥時(shí)，其可與適當(dāng)?shù)姆稚⒔橘|(zhì)制成混懸液制劑形式。所述分散介質(zhì)包括非離子表面活性劑(或穩(wěn)定劑)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纖維素增稠劑、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、糊精、淀粉?；蚩蛇x擇的，還可以與其他賦形劑如等滲劑(如氯化鈉、甘露醇、甘油、山梨醇、乳糖、木糖醇、麥芽糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖等)、pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、醋酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸或這些酸的鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)、防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等結(jié)合，制成水性溶液后通過冷凍干燥法、減壓干燥法、噴霧干燥等方法固化，使用前再將固化物溶解于注射用蒸餾水中獲得分散微球的分散介質(zhì)。此外，緩釋注射劑也可通過下述方法獲得：將微粒微球分散于植物油(諸如芝麻油及玉米油)或添加有磷脂(諸如卵磷脂)的植物油中，或者分散于中鏈甘油三酯中，以獲得油性混懸液。本發(fā)明獲得的微球可用于顆粒劑形式、懸浮劑形式、埋植劑形式、注射劑形式、粘附劑形式等等，并可以口服或非胃腸道給藥(肌內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥、粘膜給藥(頰內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)等))。本發(fā)明的利培酮緩釋組合物足夠穩(wěn)定，可以持續(xù)釋放數(shù)周以上，諸如長(zhǎng)達(dá)約2周、諸如長(zhǎng)達(dá)約4周、諸如長(zhǎng)達(dá)約8周、諸如長(zhǎng)達(dá)約12周、諸如長(zhǎng)達(dá)約24周、諸如長(zhǎng)達(dá)約48周，或更長(zhǎng)時(shí)間，可根據(jù)具體藥物特性或治療需求進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物足夠穩(wěn)定，可以持續(xù)釋放數(shù)周以上，諸如長(zhǎng)達(dá)約2周、諸如長(zhǎng)達(dá)約4周、諸如長(zhǎng)達(dá)約8周、諸如長(zhǎng)達(dá)約12周、諸如長(zhǎng)達(dá)約24周、諸如長(zhǎng)達(dá)約48周，或更長(zhǎng)時(shí)間，可根據(jù)具體藥物特性或治療需求進(jìn)行調(diào)節(jié)。另外，本發(fā)明的阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的載藥量高，且沒有出現(xiàn)專利CN200880021585所述的針狀或偏菱形的藥物晶體。具體實(shí)施方式為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。以下實(shí)施例中，微球載藥率的計(jì)算方法為：載藥率＝微球中藥物質(zhì)量/微球質(zhì)量×100％；藥物包封率的計(jì)算方法為：包封率＝微球中藥物實(shí)際質(zhì)量/藥物投料質(zhì)量×100％。實(shí)施例1本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑55％和水難溶性聚合物PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為50kDa、粘度為0.44dL/g，具有羧基端)45％。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為7％，然后加入月桂酰阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將PVA溶于水中，形成外相，所述PVA在所述外相中的質(zhì)量百分含量為0.1％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1200rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的60倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為27～104μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率50.85％，月桂酰阿立哌唑包封率為90.45％。實(shí)施例2本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑60％和水難溶性聚合物40％；其中，所述水難溶性聚合物由PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為80:20、重均分子量為75kDa、粘度為0.63dL/g，具有酯基端)和PLA(具有酯基端，PLA的重均分子量均為80kDa，粘度均為0.65dL/g)組成，且PLGA與PLA的質(zhì)量比為3:1。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于氯仿中，所述水難溶性聚合物與氯仿的質(zhì)量百分比為5％，然后加入阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將羥丙甲纖維素溶于水中，形成外相，所述羥丙甲纖維素在所述外相中的質(zhì)量百分含量為0.5％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1400rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的65倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25～99μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率54.75％，阿立哌唑包封率為91.13％。實(shí)施例3本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑45％、水難溶性聚合物55％；其中，所述水難溶性聚合物為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為95:5、重均分子量為25kDa、粘度為0.28dL/g，具有酯基端)和PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為25kDa、粘度為0.29dL/g，具有酯基端)的混合物，PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為95:5、重均分子量為25kDa、粘度為0.28dL/g，具有酯基端)與PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為25kDa、粘度為0.29dL/g，具有酯基端)的質(zhì)量比為30:25。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物和阿立哌唑溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與四氯乙烯的質(zhì)量百分比為9.5％，然后加入阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將白蛋白溶于水中，形成外相，所述白蛋白在所述外相中的質(zhì)量百分含量為1％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的70倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為33～110μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為41.13％，阿立哌唑包封率為91.51％。實(shí)施例4本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑45％、水難溶性聚合物55％；其中，所述水難溶性聚合物為PLA(重均分子量為25kDa、粘度為0.28dL/g，具有羧基端)，本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為9.5％，然后加入月桂酰阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將聚山梨酸酯溶于水中，形成外相，所述聚山梨酸酯在所述外相中的質(zhì)量百分含量為2％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的75倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28～105μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為41.18％，月桂酰阿立哌唑包封率為91.51％。實(shí)施例5本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑40％、水難溶性聚合物59.5％、釋放調(diào)節(jié)劑0.5％；其中，所述水難溶性聚合物由PLA(重均分子量為20kDa、粘度為0.25dL/g，具有酯基端)和PLA(重均分子量為20kDa、粘度為0.25dL/g，具有羧基端)組成，PLA(重均分子量為20kDa、粘度為0.25dL/g，具有酯基端)與PLA(重均分子量為20kDa、粘度為0.25dL/g，具有羧基端)的質(zhì)量比為30:29.5；所述釋放調(diào)節(jié)劑為山崳酸。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于乙酸乙酯中，所述水難溶性聚合物與乙酸乙酯的質(zhì)量百分比為10％，然后加入月桂酰阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將釋放調(diào)節(jié)劑、苯扎氯銨溶于水中，形成外相，所述苯扎氯銨在所述外相中的質(zhì)量百分含量為3％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的80倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為29～112μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為36.25％，棕月桂酰阿立哌唑包封率為90.63％。實(shí)施例6本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑65％、水難溶性聚合物25％、釋放調(diào)節(jié)劑8％和賦形劑2％；其中，所述水難溶性聚合物為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、重均分子量為90kDa、粘度為0.70dL/g，具有羧基端)和PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為80kDa、粘度為0.65dL/g，具有羧基端)的混合物，PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、重均分子量為90kDa、粘度為0.70dL/g，具有羧基端)與PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為80kDa、粘度為0.65dL/g，具有羧基端)的質(zhì)量比為13:12；所述釋放調(diào)節(jié)劑由肉豆蔻酸和PEG1500組成，所述肉豆蔻酸和PEG1500的質(zhì)量比為68:12；所述賦形劑由硬脂酸鋅(緩沖劑)和叔丁基對(duì)羥基茴香醚(抗氧化劑)組成，所述硬脂酸鋅與叔丁基對(duì)羥基茴香醚的質(zhì)量比為5:1。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二甲苯中，所述水難溶性聚合物與二甲苯的質(zhì)量百分比為4％，然后加入月桂酰阿立哌唑、釋放調(diào)節(jié)劑和賦形劑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將月桂酸鉀溶于水中，形成外相，所述月桂酸鉀在所述外相中的質(zhì)量百分含量為4％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1200rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的85倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為33～126μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為58.64％，棕櫚酸阿立哌唑包封率為90.21％。實(shí)施例7本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑60％、水難溶性聚合物34％、釋放調(diào)節(jié)劑6％；其中，所述水難溶性聚合物為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為70kDa、粘度為0.60dL/g，具有羧基端)和PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、重均分子量為65kDa、粘度為0.56dL/g，具有酯基端)的混合物，PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為70kDa、粘度為0.60dL/g，具有羧基端)和PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、重均分子量為65kDa、粘度為0.56dL/g，具有酯基端)的質(zhì)量比為20:14；所述釋放調(diào)節(jié)劑由棕櫚酸和PEG1000組成，所述棕櫚酸和PEG1000的質(zhì)量比為42:18。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為5.5％，然后加入阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將泊洛沙姆和釋放調(diào)節(jié)劑溶于水中，形成外相，所述泊洛沙姆在所述外相中的質(zhì)量百分含量為5％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1400rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的90倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25～104μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為54.23％，棕櫚酸帕阿立哌唑包封率為90.38％。實(shí)施例8本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑50％、水難溶性聚合物47％、釋放調(diào)節(jié)劑3％；其中，所述水難溶性聚合物由PLA(重均分子量為40kDa、粘度為0.38dL/g，具有羧基端)和PLA(重均分子量為35kDa、粘度為0.36dL/g，具有酯基端)組成，所述PLA(重均分子量為40kDa、粘度為0.38dL/g，具有羧基端)與PLA(重均分子量為35kDa、粘度為0.36dL/g，具有酯基端)的質(zhì)量比為23:24；所述釋放調(diào)節(jié)劑由硬脂酸和PEG600組成，所述硬脂酸和PEG600的質(zhì)量比為18:12。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于苯甲醇中，所述水難溶性聚合物與苯甲醇的質(zhì)量百分比為8％，然后加入阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將釋放調(diào)節(jié)劑和PVP溶于水中，形成外相，所述PVP在所述外相中的質(zhì)量百分含量為6％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的100倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25～110μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為46.10％，棕櫚酸帕利培哌酮包封率為92.20％。實(shí)施例9本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑50％、水難溶性聚合物49％、釋放調(diào)節(jié)劑1％；其中，所述水難溶性聚合物為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為30kDa、粘度為0.32dL/g，具有酯基端)；所述釋放調(diào)節(jié)劑由硬脂酸和PEG400組成，所述硬脂酸和PEG400的質(zhì)量比為1:1。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為9％，然后加入阿立哌唑、釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將淀粉溶于水中，形成外相，所述淀粉在所述外相中的質(zhì)量百分含量為7％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的105倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為29～119μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為45.95％，阿立哌唑包封率為91.90％。實(shí)施例10本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑35％、水難溶性聚合物64.9％、釋放調(diào)節(jié)劑0.1％；其中，所述水難溶性聚合物為PLA(重均分子量為20kDa、粘度為0.25dL/g，具有酯基端)；所述釋放調(diào)節(jié)劑為PEG800。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為10％，然后加入月桂酰阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將釋放調(diào)節(jié)劑和殼聚糖溶于水中，形成外相，所述殼聚糖在所述外相中的質(zhì)量百分含量為8％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相在機(jī)械攪拌(1500rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)相的95倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為32～124μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為31.58％，月桂酰阿立哌唑包封率為90.22％。實(shí)施例11本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含下質(zhì)量百分含量的組分：月桂酰阿立哌唑70％、水難溶性聚合物19％、釋放調(diào)節(jié)劑10％和賦形劑1％；其中，所述水難溶性聚合物為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、重均分子量為100kDa、粘度為0.80dL/g，具有羧基端)；所述釋放調(diào)節(jié)劑為月桂酸；所述賦形劑為硝酸鋅(緩沖劑)。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為3％，然后加入月桂酰阿立哌唑、釋放調(diào)節(jié)劑和賦形劑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將明膠溶于水中，形成外相，所述明膠在所述外相中的質(zhì)量百分含量為9％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1300rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外相的體積是所述內(nèi)油相的80倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得月桂酰阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得月桂酰阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為29～110μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為63.50％，月桂酰阿立哌唑包封率為90.71％。實(shí)施例12本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述緩釋組合物的制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：阿立哌唑65％和水難溶性聚合物35％；其中，所述水難溶性聚合物為PLA(重均分子量為60kDa、粘度為0.55dL/g，具有酯基端)。本實(shí)施例所述緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于三氯乙烷中，所述水難溶性聚合物與三氯乙烷的質(zhì)量百分比為6％，然后加入阿立哌唑，溶解均勻，形成內(nèi)相；(2)將聚乙烯醇溶于水中，形成外相，所述聚乙烯醇在所述外相中的質(zhì)量百分含量為10％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)相在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到步驟(2)所得外相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)相的100倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個(gè)小時(shí)將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得阿立哌唑緩釋微球。本實(shí)施例中所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為35～120μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為59.36％，阿立哌唑包封率為91.32％。實(shí)施例13本發(fā)明水難溶性藥物緩釋組合物的體外釋放度測(cè)定分別采用實(shí)施例1～12制備得到的水難溶性藥物緩釋微球作為試驗(yàn)組1～12，采用以下對(duì)比例作為對(duì)照組：對(duì)比例：制備方法同專利CN200880021585實(shí)施例5。其中，藥物為阿立哌唑，聚合物為PLA(重均分子量為60kDa，粘度為0.55dL/g，具有酯基端)。所得阿立哌唑緩釋微球外形圓整，粒徑為16-113μm，經(jīng)測(cè)定其載藥率為78.55％，阿立哌唑包封率為98.19％。測(cè)試方法：精密稱取實(shí)施例1-12及對(duì)比例制備的微球各20mg置200mL離心管中，加pH7.4PBS(含0.05％吐溫80，0.05％疊氮化鈉)50mL，置于37℃、150rpm恒溫水浴振蕩器中，在預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)取出1mL釋放液，補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)后置于恒溫水浴振蕩器中繼續(xù)釋放度試驗(yàn)。取出液采用高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)藥物釋放量，結(jié)果如表1和表2所示。表1緩釋微球的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例70.040.200.1700.060.130.150.170.50.531.050.180.370.530.520.4512.351.980.630.861.341.871.5423.988.461.932.383.658.343.43723.2524.738.759.2117.7524.716.491442.1047.7020.0023.1135.3252.5634.572155.3961.4734.7544.3356.4281.6051.232870.2075.8347.5866.4570.3796.6764.583581.8587.2265.9381.8479.67100.0078.314291.3297.1878.3591.1589.42100.0087.634998.60100.0088.8497.2695.5396.2056100.00100.0096.42100.00100.00100.0063100.00100.00100.00100.00100.0070100.00表2緩釋微球的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12對(duì)比例0.0400.120.090.1506.850.50.180.670.750.920.1310.3410.691.541.322.170.7316.1523.413.2811.855.421.4618.97712.8712.6925.3529.554.3527.221421.3326.5542.8056.6013.2435.072134.4643.4761.5078.7624.5339.882844.2560.4082.8794.3535.6748.793556.5076.1593.53100.0045.8452.414267.4487.2599.05100.0053.3964.774975.2796.33100.0067.1573.805687.53100.00100.0076.8785.236396.21100.0086.1091.0070100.0095.3392.8977100.00100.0093.0284100.0092.96從表1和表2可以看出，本發(fā)明的緩釋微球沒有突釋效應(yīng)，首日釋放率不超過2.5％，而且能在4-8周內(nèi)以接近零級(jí)趨勢(shì)釋放，具有明顯的緩釋效果，而且沒有出現(xiàn)突釋或者前期釋放緩慢后期釋放加劇的現(xiàn)象，而對(duì)比例的微球有明顯的突釋現(xiàn)象，首日釋放率達(dá)16.15％。說明本發(fā)明的微球的藥物釋放速度平緩，可減少因血藥濃度波動(dòng)造成的副作用，顯著增加給藥依從性和便利性。實(shí)施例14本發(fā)明水難溶性藥物緩釋微球的穩(wěn)定性效果試驗(yàn)。根據(jù)中國藥典(2015版四部)9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，需要在冰箱(4-8℃)保存的對(duì)溫度敏感的藥物的加速試驗(yàn)，在25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。將實(shí)施例1～12和對(duì)比例的微球置于25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中考察加速穩(wěn)定性，分別于第30天、第90天和第180天取樣(n＝3)測(cè)釋放行為，釋放行為測(cè)定方法同實(shí)施例13。結(jié)果如表2～4所示。實(shí)施例1～12和對(duì)比例的微球第0天的釋放行為見表1和表2。表3第30天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例70.040.190.1800.060.110.140.160.50.581.060.190.380.520.530.4412.312.010.610.881.351.861.5623.958.421.922.393.668.333.45723.4224.718.789.2617.7824.6816.481442.4747.6720.1023.1535.3052.5534.592155.7061.4934.7744.4056.3881.6351.552870.6775.8547.5566.5370.3696.7064.663582.1587.2065.9581.8279.66100.0078.284291.9997.2578.3291.2089.44100.0087.604999.20100.0088.8597.2695.7896.2456100.00100.0096.48100.00100.00100.0063100.00100.00100.00100.00100.0070100.0077表4第30天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)表5第90天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例70.040.300.220.060.090.150.190.190.50.651.360.250.450.590.640.5212.672.280.690.931.481.951.6924.138.992.052.563.758.743.58724.0525.408.999.3818.3624.8216.61443.0948.3020.2323.2436.0953.1635.682156.2562.5538.0044.6757.2382.3052.342871.4576.6947.9867.1271.2597.8567.423583.1888.1366.5382.6580.75100.0078.954293.4398.3779.0592.1590.12100.0088.1349100.00100.0089.4597.1096.1597.1556100.00100.0097.35100.00100.00100.0063100.00100.00100.00100.0070100.0077表6第90天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12對(duì)比例0.040.050.210.130.1908.430.50.200.720.801.050.2413.4510.721.621.391.260.8919.3923.963.5812.035.781.6723.26713.6512.9525.9530.125.7532.641422.3727.1243.2757.2814.0640.342134.9944.1062.3979.5625.4347.202845.4461.1183.5595.3838.2653.113557.3077.2494.12100.0047.1161.354269.0688.45100.00100.0054.4969.084976.6797.86100.0068.1078.515689.32100.0078.0589.226398.25100.0087.8793.3270100.0097.1295.1477100.00100.0097.2884100.0099.20表7第180天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)表8第180天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時(shí)間/天實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12對(duì)比例0.040.20.290.190.270.0410.500.50.350.830.881.120.3218.4510.911.691.462.350.9225.2124.054.1212.876.001.9829.62714.1013.1826.4831.096.2437.211423.2928.0544.0658.1115.1044.902136.1645.2363.3380.9826.3451.792846.3562.0984.3696.1040.3258.883559.4378.1695.25100.0050.2066.104270.2589.32100.00100.0055.8175.164978.2499.46100.0069.4483.735691.21100.0079.2392.2063100.00100.0089.2394.6370100.0099.4096.0277100.0098.3684100.0099.55對(duì)比表3～8可以看出，本發(fā)明所得微球在加速穩(wěn)定性測(cè)定環(huán)境下，隨著時(shí)間的增加釋放行為的變化不明顯，而對(duì)比例的微球隨著放置時(shí)間增加，其釋放行為發(fā)生了明顯的變化，具體表現(xiàn)為突釋現(xiàn)象更加嚴(yán)重，釋放速度也隨放置時(shí)間增加而加快，給藥后將會(huì)導(dǎo)致病人體內(nèi)的血藥濃度急劇增加。對(duì)于抗精神病藥，血液濃度的增加將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，對(duì)病人的治療、生活和工作造成嚴(yán)重的的影響。實(shí)施例15本發(fā)明水難溶性藥物緩釋組合物的動(dòng)物試驗(yàn)取重量在2.0kg-3.0kg的新西蘭大耳白兔，每6只一組(隨機(jī)分組)，雌雄各半，每組分別肌肉注射含有實(shí)施例1～12和對(duì)比例制備的微球的1.2ml含0.5％CMC-Na的生理鹽水溶液的混懸液，每劑量的混懸液中的緩釋微球的水難溶性藥物含量為18mg，分別于第0.04d，0.25d，0.5d，1d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d，56d，63d，77d，84d，91d和98d于兔耳緣靜脈取血樣1.5mL。所有采集的血樣均于8000rpm離心10min后取上清液-70℃凍存，然后采用本領(lǐng)域已知方法測(cè)上述所有血樣中水難溶性藥物的血藥濃度，取平均值。結(jié)果見表9和表10。表9血藥濃度結(jié)果(ng/ml)時(shí)間/d實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例70.45.746.181.052.355.786.236.040.253.127.320.541.052.935.122.880.51.226.351.381.703.663.103.59111.6710.202.893.267.259.457.55722.5320.138.2210.1415.9019.3214.681424.3126.4115.4818.2022.2529.1721.662119.5020.5623.6527.3825.4117.3524.892812.7713.2924.3121.2617.867.2318.63357.257.3218.5514.3511.202.1711.19422.451.8610.507.235.1205.33490.2405.022.181.010.945600.97000630表10血藥濃度結(jié)果(ng/ml)時(shí)間/d實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12對(duì)比例0.40.562.062.162.150.4826.350.250.241.351.21.620.2221.210.52.113.182.954.162.3518.7613.655.305.047.393.4013.5578.329.4516.2118.265.4817.591413.9815.3622.4926.559.7520.472117.3521.223.1617.1613.6318.562818.4425.7517.59.4116.6514.253517.2119.359.653.4617.7310.284215.9510.233.870.2516.897.324912.765.690015.113.11567.451.0310.870.25632.5005.4507001.15770由表9和表10可看見，本發(fā)明的緩釋微球顯示出良好的緩釋效果，給藥后很快增加血藥濃度，而對(duì)比例存在突釋現(xiàn)象，與體外釋放行為相似。由此，說明了本發(fā)明阿立哌唑及其衍生物的緩釋微球能夠減輕副作用，提高病患依從性。最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3