本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有粘著斑激酶抑制作用的吡咯嘧啶類衍生物中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
吡咯嘧啶類衍生物中間體的代表為4-氯吡咯[2,3-d]嘧啶，4-羥基吡咯[2,3-d]嘧啶等，在醫(yī)藥領(lǐng)域，該中間體應(yīng)用非常廣泛。比較有代表性的應(yīng)用為用于合成抗腫瘤藥物，如替尼類中的Ruxolitinib。Ruxolitinib以其磷酸鹽的形式于2011-11-16在美國(guó)上市，結(jié)構(gòu)式如下：
Ruxolitinib的原創(chuàng)藥廠家為Incyte Corporation，于2010年1月14日遞交的國(guó)際申請(qǐng)WO2010083283中公開了吡咯嘧啶類衍生物及其中間體的合成路線，如下：
在已有上述路線的基礎(chǔ)上，經(jīng)過不斷的研究，本申請(qǐng)亦開發(fā)獲得了一條不同的制備路線，在中間體的制備上能夠獲得更優(yōu)的收率。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一條吡咯嘧啶類衍生物中間體的制備路線，相比于現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在的路線，能夠獲得更優(yōu)的收率。
本發(fā)明提供的吡咯嘧啶類衍生物中間體的制備路線可以用如下的反應(yīng)式表示：
其中，式Ⅱ化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，優(yōu)選地，以醋酸鹽的形式參與反應(yīng)；R1,R1’相同或不同地為C1-C8的烷基，優(yōu)選地，R1和R1’相同的為甲基。R2為氨基或氫；R3為-S或-NH。
進(jìn)一步地，反應(yīng)式如下：
其中，式Ⅱ-1或Ⅱ-2化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，R1,R1’,R2,R3與上述定義相同。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明一方面提供了一種式Ⅲ化合物的制備方法，由2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯與式Ⅱ化合物經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)制備得到，反應(yīng)路線如下：
其中，式Ⅱ化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，優(yōu)選地，以醋酸鹽的形式參與反應(yīng)；R1,R1’,R2,R3與上述定義相同。
所述環(huán)合反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下反應(yīng)，所述堿為有機(jī)堿，優(yōu)選醇鈉。
所述環(huán)合反應(yīng)溶劑為醇類溶劑，優(yōu)選甲醇。
所述環(huán)合反應(yīng)較佳地反應(yīng)溫度為回流溫度，如65-70℃左右。
優(yōu)選地，制備如下式Ⅲ-2化合物：
其中，式Ⅱ-2化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，優(yōu)選地，以醋酸鹽的形式參與反應(yīng)；R1,R1’,R2與上述定義相同。
更優(yōu)選地，制備如下式Ⅲ-1化合物：
其中，式Ⅱ-2化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，優(yōu)選地，以醋酸鹽的形式參與反應(yīng)；R1,R1’,R2與上述定義相同。
最優(yōu)選地，式Ⅲ化合物的制備方法如下：
其中，式Ⅱ化合物亦可以以其鹽的形式參與反應(yīng)，優(yōu)選地，以醋酸鹽的形式參與反應(yīng)。
本發(fā)明另一方面提供了上述2-氰基-4,4-二烷氧基丁酸乙酯的制備方法，由氰乙酸乙酯與溴乙醛縮二烷醇經(jīng)烷基化反應(yīng)制備，
R1,R1’相同或不同地為C1-C8的烷基，優(yōu)選地，R1和R1’相同的為甲基。
所述烷基化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選地為N,N-二甲基甲酰胺，烷基化反應(yīng)也可以無需在溶劑中進(jìn)行。
所述烷基化反應(yīng)的脫質(zhì)子堿較優(yōu)選地為強(qiáng)堿，如碳酸鉀，氫化鈉,醇鈉、醇鉀等。
所述烷基化反應(yīng)的溫度為100～130℃。
較佳地，所述烷基化反應(yīng)中溴乙醛縮二烷醇在回流產(chǎn)生時(shí)加入。
本發(fā)明再一方面提供了上述由式Ⅲ化合物在酸的作用下經(jīng)分子內(nèi)縮合制備式Ⅰ化合物的方法，
R2,R3與上述定義相同。所述酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
本發(fā)明比較優(yōu)選的實(shí)施方式是環(huán)合反應(yīng)制備得到式Ⅲ化合物后，不經(jīng)分離，在酸的作用下經(jīng)一鍋法制備得到式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還提供了上述式Ⅰ化合物制備Ruxolitinib的方法，如參考Incyte Corporation的國(guó)際申請(qǐng)WO2010083283的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案中一種優(yōu)選的實(shí)施方式為
具體地，溴乙醛縮二甲醇與氰乙酸乙酯經(jīng)烷基化反應(yīng)制備2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，后與甲脒或甲脒醋酸鹽經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇，后在酸的催化下，制備得到4-羥基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。
本發(fā)明的技術(shù)方案中另一種優(yōu)選的實(shí)施方式為
具體地，溴乙醛縮二甲醇與氰乙酸乙酯經(jīng)烷基化反應(yīng)制備2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，后與硫脲經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備2-巰基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-醇，后在酸的催化下，制備得到4-羥基吡咯[2,3-d]嘧啶式Ⅰ化合物。
所述烷基化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選地為N,N-二甲基甲酰胺，烷基化反應(yīng)也可以無需在溶劑中進(jìn)行。
所述烷基化反應(yīng)的脫質(zhì)子堿較優(yōu)選地為強(qiáng)堿，如碳酸鉀，氫化鈉，醇鈉，醇鉀等。
所述烷基化反應(yīng)的溫度為100～130℃。
較佳地，所述烷基化反應(yīng)中溴乙醛縮二甲醇在回流產(chǎn)生時(shí)加入。
所述環(huán)合反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下反應(yīng)，所述堿為有機(jī)堿，優(yōu)選醇鈉。
所述環(huán)合反應(yīng)溶劑為醇類溶劑，優(yōu)選甲醇。
所述環(huán)合反應(yīng)較佳地反應(yīng)溫度為回流溫度，如65-70℃左右。
本發(fā)明提供的嘧啶衍生物中間體的制備方法，雖然反應(yīng)類型與現(xiàn)有技術(shù)的相同，均為烷基化反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)和在酸催化下進(jìn)一步反應(yīng)，但在最終產(chǎn)物的收率上，卻有顯著地提供。一方面是由于，烷基化反應(yīng)中，溴乙醛縮二烷醇的加入時(shí)間，另一方面，發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)，采用溴乙醛縮二甲醇相比于溴乙醛縮二乙醇效果要更加好，主要表現(xiàn)在收率的增加上。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
在2L四口燒瓶中投入912g氰乙酸乙酯，270g碳酸鉀和16g碘化鉀，攪拌、加熱升溫，顏色逐漸變黃色。升溫至120-130℃，有回流產(chǎn)生開始滴加320g溴乙醛縮二甲醇，滴畢時(shí)溫度為105-110℃，在此溫度下保溫回流反應(yīng)6hr-8hr，反應(yīng)畢，冷卻至25-30℃，加入600g水?dāng)嚢枞芙獬吻澹o置分層，水層用600g二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷層和有機(jī)層，有機(jī)層用400ml水洗滌，靜置分層，有機(jī)層在40-50℃水浴下濃縮二氯甲烷，至無液滴，濃縮畢，用高真空泵，收集80-95℃/7mmHg的餾分，得到381g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，收率87.6％，GC純度＝94.2％。
實(shí)施例2
在500ml四口燒瓶中，加入50g甲脒乙酸鹽，200g27％甲醇鈉甲醇液，攪拌，在25-30℃保溫1小時(shí)，保溫畢，加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，加畢，加熱升溫，慢慢升溫至回流，65-70℃，并回流保溫6-7小時(shí)，減壓濃縮回收甲醇，并控制水浴溫度65-70℃，至無液滴，冷卻至25-30℃，加入120g30％的鹽酸，保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，然后用30％的液堿調(diào)節(jié)pH＝6-7,過濾，用300ml水洗滌，烘干，得到產(chǎn)物32.8g。收率75.9％，HPLC純度100％。
實(shí)施例3
在500ml四口燒瓶中，加入50g硫脲，200g27％甲醇鈉甲醇液，攪拌，在25-30℃保溫1小時(shí)，保溫畢，加入64g2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯，加畢，加熱升溫，慢慢升溫至回流，回流保溫6-7小時(shí)，濃縮回收甲醇，3/4量的甲醇回收后，冷卻至25-30℃，加入170g30％的鹽酸，保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，然后用30％的液堿調(diào)節(jié)pH＝6-7,過濾，用300ml水洗滌，烘干，得到產(chǎn)物38.6g。收率89.3％，HPLC純度98.7％。
實(shí)施例4
在500ml四口燒瓶中，加入50g甲脒乙酸鹽，200g27％甲醇鈉甲醇液，攪拌，在25-30℃保溫1小時(shí)，保溫畢，加入73g2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，加畢，加熱升溫，慢慢升溫至回流，65-70℃，并回流保溫6-7小時(shí)，減壓濃縮回收甲醇，并控制水浴溫度65-70℃，至無液滴，冷卻至25-30℃，加入120g30％的鹽酸，保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，然后用30％的液堿調(diào)節(jié)pH＝6-7,過濾，用300ml水洗滌，烘干，得到產(chǎn)物30g。收率60％，HPLC純度100％。