本發(fā)明涉及一種用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物組合物、制劑及其應(yīng)用；屬于藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

疼痛是機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種保護(hù)性反應(yīng)，經(jīng)常伴有恐懼、緊張不安等情緒活動。疼痛除了反應(yīng)在感覺上的痛苦與情緒上的不安外，還可導(dǎo)致生理功能的紊亂，引起失眠，甚至能誘發(fā)休克而危及生命。

其中，術(shù)后疼痛(the post-surgical pain)是臨床上常見的癥狀，目前全世界有數(shù)百萬計(jì)的術(shù)后病人在遭受術(shù)后性疼痛的折磨。造成術(shù)后痛的手術(shù)有多種如腹股溝疵修補(bǔ)術(shù)、開胸手術(shù)、剖宮產(chǎn)等。尤其是肺癌開胸術(shù)后的急、慢性疼痛其對患者術(shù)后呼吸功能、日常生活的恢復(fù)均造成很大阻礙，甚至導(dǎo)致一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，對后續(xù)的綜合治療有極大的影響。但其發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不清楚，不論從醫(yī)學(xué)還是社會角度出發(fā)術(shù)后痛都是急需解決的技術(shù)難題。

目前西醫(yī)臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥一般分為兩大類，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥和作用于外周系統(tǒng)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID)，中樞性鎮(zhèn)痛藥有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但因其易成癮性而限制了其應(yīng)用。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物，是治療疼痛的基本藥物，鎮(zhèn)痛作用弱于前者，但副作用相對小，在治療輕度及中等程度疼痛中被認(rèn)為是一線首選藥物。故現(xiàn)有的臨床實(shí)踐中多主張將非甾體抗炎藥與阿片類聯(lián)合使用用于鎮(zhèn)痛。但是化學(xué)鎮(zhèn)痛藥物的副作用較多，經(jīng)常出現(xiàn)不可耐受的惡心、嘔吐、眩暈以及成癮性等副反應(yīng)。

中醫(yī)藥在治療疼痛方面積累了豐厚的理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)踐，其毒副作用小以及綜合治療的治療優(yōu)勢更是為廣大患者和醫(yī)學(xué)工作者所稱道。中醫(yī)學(xué)在闡述疼痛病機(jī)方面有“不通則痛”、“毒蘊(yùn)痛甚”等說法。在治法中有“諸痛為實(shí)，痛隨利減”、“通則不通”之說，強(qiáng)調(diào)通利之法緩解疼痛的機(jī)制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一方面是提供一種用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物組合物，其由黨參、生黃芪、當(dāng)歸、白芍、三棱、延胡索、茯苓、浙貝、熟地、炒白術(shù)、仙鶴草、大棗、魚腥草和甘草制成。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物由5-30重量份的黨參，10-40重量份的生黃芪，5-30重量份的當(dāng)歸，5-30重量份的白芍，5-30重量份的三棱，5-20重量份的延胡索，5-30重量份的茯苓，5-20重量份的浙貝，5-30重量份的熟地，5-30重量份的炒白術(shù)，10-40重量份的仙鶴草，5-20重量份的大棗、10-40重量份的魚腥草和1-10重量份的甘草制成。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物由10-20重量份的黨參，15-30重量份的生黃芪，10-20重量份的當(dāng)歸，10-20重量份的白芍，10-20重量份的三棱，5-15重量份的延胡索，10-20重量份的茯苓，5-15重量份的浙貝，10-20重量份的熟地，10-20重量份的炒白術(shù)，15-30重量份的仙鶴草，5-15重量份的大棗、15-30重量份的魚腥草和4-8重量份的甘草制成。

在一個(gè)具體地實(shí)施方案中，所述藥物組合物由15重量份的黨參，20重量份的生黃芪，15重量份的當(dāng)歸，15重量份的白芍，15重量份的三棱，10重量份的延胡索，15重量份的茯苓，10重量份的浙貝，15重量份的熟地，15重量份的炒白術(shù)，20重量份的仙鶴草，10重量份的大棗、20重量份的魚腥草和6重量份的甘草制成。

在本發(fā)明中，所述藥物組合物可以通過傳統(tǒng)中藥制備方法進(jìn)行制備，例如，將上述藥材置于水中煎煮提取后給患者直接服用；或者采用現(xiàn)代科技手段進(jìn)行提取，添加輔料制備成合適的藥物制劑。

本發(fā)明的第二方面是提供一種用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物制劑，其由所述藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物制劑為口服制劑，所述口服制劑選自片劑、膠囊、緩釋片劑、丸劑、顆粒劑、分散片、散劑。所述口服制劑所選用的輔料選自淀粉、β-環(huán)糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。上述制劑的所用輔料及制備方法均可采用其常規(guī)的輔料和制備方法制得。

本發(fā)明的第三方面是提供所述藥物組合物在制備治療疼痛藥物中的應(yīng)用。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疼痛為手術(shù)后導(dǎo)致的疼痛，優(yōu)選為開胸手術(shù)后導(dǎo)致的疼痛，更優(yōu)選為肺癌開胸手術(shù)后導(dǎo)致的疼痛。

本發(fā)明中藥組成嚴(yán)謹(jǐn)精煉、配方合理，以“生氣、行氣、活血化瘀”的治療法則。選藥重在“補(bǔ)”，兼以“攻”，注重以黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾生氣，補(bǔ)中氣不足。疼痛產(chǎn)生的病機(jī)關(guān)鍵在于氣血運(yùn)行失調(diào)，故選用元胡、白芍以調(diào)氣，三棱、當(dāng)歸、魚腥草活血，具有健脾益氣、復(fù)元固本、活血化瘀，行氣止痛功效。本組方辯證嚴(yán)謹(jǐn)，配伍精煉，煎湯后口感適宜，治療依從性好，能顯著改善手術(shù)后疼痛癥狀，尤其是開胸手術(shù)后患者的疼痛癥狀。

具體實(shí)施方式

還可進(jìn)一步通過實(shí)施例來理解本發(fā)明，其中所述實(shí)施例說明了一些制備或使用方法。然而，要理解的是，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明?，F(xiàn)在已知的或進(jìn)一步開發(fā)的本發(fā)明的變化被認(rèn)為落入本文中描述的和以下要求保護(hù)的本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1藥物組合物制備

取15g黨參，20g生黃芪，15g當(dāng)歸，15g白芍，15g三棱，10g延胡索，15g茯苓，10g浙貝，15g熟地，15g炒白術(shù)，20g仙鶴草，10g大棗、20g魚腥草和6g甘草；加10倍量水提取三次，每次1h；過濾后合并濾液，向?yàn)V液中加乙醇至90％(體積)，靜置過夜，過濾后回收溶劑，真空干燥即得。

實(shí)施例2藥物組合物對大鼠開胸手術(shù)后疼痛模型的影響

參考Buvanendran法建立大鼠開胸手術(shù)后疼痛模型，具體為大鼠麻醉后，進(jìn)行氣管插管，連接動物呼吸機(jī)；取大鼠左側(cè)臥位并于右側(cè)T4和T5肋間隙行3cm切口，分離肌肉。采用大鼠開胸器在T4和T5之間遷開1cm，60min后取出開胸器，縫合恢復(fù)胸腔負(fù)壓。假手術(shù)組除不牽引外，執(zhí)行所有手術(shù)操作。

給藥分組：在造模成功1天后，開始灌胃給予實(shí)施例1制備的藥物組合物以及其他對比藥物組合物；模型組和假手術(shù)組給予等量的生理鹽水；給藥7天后進(jìn)行相關(guān)檢測。

檢測1：測定大鼠的機(jī)械縮足閾值(mechanical withdrawal threshold，MWT)，以電子vonFrey刺激針刺激大鼠開胸手術(shù)部位周圍2cm區(qū)域，刺激3次，每次間隔大于30s。刺激力度由小到大，大鼠出現(xiàn)躲避反射時(shí)記錄壓力數(shù)值。

檢測2：冷刺激反應(yīng)，在大鼠右背側(cè)皮區(qū)懸滴0.5ml冷丙酮，記錄滴下冷丙酮后1min內(nèi)后爪爪撓皮區(qū)或理毛的次數(shù)，重復(fù)測定3次，取平均值。

具體結(jié)果如下：

##代表與假手術(shù)組相比P<0.01；*和**代表與模型組相比P<0.05或0.01對比例1為將實(shí)施例1的復(fù)方藥味黨參去除；其他制備方法同實(shí)施例1對比例2為將實(shí)施例1的復(fù)方藥味當(dāng)歸替換為等量三七；其他制備方法同實(shí)施例1

對比例3的復(fù)方組成為：黨參10克，生黃芪25克，當(dāng)歸8克，白芍25克，三棱10克，延胡索20克，茯苓12克，浙貝18克，熟地7克，炒白術(shù)10克，仙鶴草28克，大棗15克、魚腥草17克和甘草6克，制備方法同實(shí)施例1

實(shí)施例2藥物組合物對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響

選用ICR種小鼠，隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半。灌胃給藥，每日給藥1次，連續(xù)給藥3天，模型組灌胃給予同體積去離子水。各組小鼠于末次給藥后40分鐘，腹腔注射0.67％的冰醋酸溶液0.2ml/只，用計(jì)數(shù)器記錄冰醋酸致痛后第二個(gè)10分鐘內(nèi)每只小鼠的扭體次數(shù)。取各給藥組的平均扭體數(shù)與模型組平均扭體數(shù)比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測驗(yàn)。

具體結(jié)果如下：

實(shí)施例3臨床研究

于醫(yī)院收集患者80例，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：

①I～I(xiàn)I期肺癌且接受手術(shù)治療患者；②小學(xué)及以上文化程度；③年齡大于18歲；④神志清楚，能很好表達(dá)自己感受。按住院順序隨機(jī)分為2組，中藥治療組40例，西藥止痛組40例。

中藥治療組的治則為：取黨參15克，生黃芪20克，當(dāng)歸15克，白芍15克，三棱15克，延胡索10克，茯苓15克，浙貝10克，熟地15克，炒白術(shù)15克，仙鶴草20克，大棗10克、魚腥草20克，甘草6克將上述中藥原料浸泡30分鐘，，加水2000ml,大火煮沸后文火煎煮30分鐘，兩次，濾渣后混勻早晚服用。

西藥止痛組的治則為：輕度疼痛予阿司匹林等非甾體抗炎，中度疼痛予曲馬多止痛，重度疼痛予阿片類鎮(zhèn)痛。

疼痛療效評價(jià)：評估患者精神飲食睡眠大小便。

疼痛評估:采用VAS對患者疼痛進(jìn)行評估，用0-10數(shù)字進(jìn)行強(qiáng)度分級：完全無痛為0分，難以忍受疼痛為10分，1～3分表示輕度疼痛，4—6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛。

具體結(jié)果如下：

中藥治療組：臨床有效緩解率90％以上，治療平均5劑，無一例出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈等不良反應(yīng)；西藥止痛組：臨床有效緩解率95％，服用曲馬多、阿片類鎮(zhèn)痛出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率60％。

結(jié)論：本發(fā)明中藥可以控制肺癌術(shù)后疼痛，能達(dá)到西藥止痛效果，臨床有效緩解率90％以上。且治療平均5劑，無一例出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈便秘等不良反應(yīng)，煎湯后口感適宜，治療依從性好。

實(shí)施例4片劑制備

組方：

制法：將藥物組合物、淀粉、微晶纖維素和阿巴斯甜按處方量混勻，以50％乙醇制粒，過篩，添加硬脂酸鎂后混勻，壓片即得。

本發(fā)明內(nèi)容僅僅舉例說明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案也在本申請保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開內(nèi)容中具體記載一樣。