本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法。

背景技術(shù)：

骨髓增生異常綜合癥(mds)是一組以造血干細(xì)胞克隆性異常為特征的疾病，會(huì)導(dǎo)致造血功能衰竭，并有進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病(aml)的高危險(xiǎn)性。該病分為5種類型，即難治性貧血(ra)、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(reab)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型(raeb-t)及慢性粒-單核細(xì)胞白血(cmml)。

阿扎胞苷(azacitidine)為dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可引起dna低甲基化，并具有直接細(xì)胞毒作用，由美國(guó)pharmion制藥公司研發(fā)開(kāi)發(fā)。2004年5月美國(guó)fda批準(zhǔn)該藥物vidaza上市，用于對(duì)骨髓增生異常綜合癥的所有亞型的治療。

阿扎胞苷通過(guò)和胞苷相同的核酸運(yùn)輸系統(tǒng)快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)以后，經(jīng)過(guò)和胞苷相同的3階段的細(xì)胞內(nèi)磷酸化過(guò)程，形成阿扎胞苷三磷酸(aza-ctp)進(jìn)入rna。另一方面，阿扎胞苷通過(guò)核苷酸還原酶經(jīng)向脫氧體轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，形成阿扎脫氧胞苷三磷酸aza-dctp進(jìn)入dna。一旦阿扎胞苷被納入新合成的dna，與dna甲基轉(zhuǎn)移酶不可逆性結(jié)合成復(fù)合體，表現(xiàn)出非競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶作用，直到游離dna甲基轉(zhuǎn)移酶耗盡。通過(guò)抑制沒(méi)有吸納阿扎胞苷的dna鏈的甲基化來(lái)表現(xiàn)出細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用以及增殖抑制作用。mds，與腫瘤抑制基因cdkn2b和socs-1的啟動(dòng)子區(qū)域的高度甲基化有關(guān)。而給藥阿扎胞苷后，mds患者的骨髓細(xì)胞dna甲基化明顯減少。

注射用阿扎胞苷凍干粉針有兩種給藥途徑，靜脈注射給藥和肌肉注射給藥。阿扎胞苷在水中極易水解，靜注給藥時(shí)縮短復(fù)溶時(shí)間顯得尤為重要；注射用阿扎胞苷做成混懸液可供肌注給藥，因此控制混懸液的粒徑和沉降體積比非常的必要。因此制備一種阿扎胞苷的凍干粉針，靜注復(fù)溶時(shí)間最短，肌注混懸液粒度最小、沉降體積比最大，臨床使用時(shí)藥物吸收好，患者順應(yīng)性好，臨床用藥更安全。

專利cn103251564a和專利cn105769775a公開(kāi)了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法，通過(guò)控制配藥溫度和調(diào)節(jié)溶液的ph值，每支分別按25ml和23ml灌裝，凍干工藝不好，最終制得的凍干粉末粒徑不好，作為肌注使用時(shí)混懸液的粒度和沉降體積比不好。

專利cn104739778a公開(kāi)了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法，通過(guò)加入磷酸緩沖鹽調(diào)節(jié)ph值，每支按10ml灌裝，雖然縮短凍干周期節(jié)約成本，未考慮到作為靜注給藥時(shí)復(fù)溶時(shí)間和肌注給藥時(shí)混懸液的粒度對(duì)藥物吸收和患者使用順應(yīng)性的影響。

上述專利方法制得阿扎胞苷凍干粉針，靜注給藥時(shí)復(fù)溶時(shí)間較長(zhǎng)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，肌注給藥時(shí)混懸液粒度較大沉降體積比較小，不利于患者對(duì)藥物的吸收，藥物在溶劑里面分散不均勻，易導(dǎo)致患者肌肉局部腫痛，使用順應(yīng)性差。因此有必要提供一種制備工藝，制得凍干粉質(zhì)量穩(wěn)定、使用簡(jiǎn)單、安全性和順應(yīng)性更好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于以上現(xiàn)有技術(shù)的弊端和本品的研發(fā)難點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的注射用阿扎胞苷制劑及其制備工藝。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

一種注射用阿扎胞苷凍干粉針，由以下方法制備：處方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，攪拌至完全溶解，過(guò)濾、灌裝后冷凍干燥即得。

所述阿扎胞苷水溶液灌裝體積為10ml～25ml。

所述阿扎胞苷水溶液灌裝體積為20ml。

所述冷凍干燥過(guò)程為：

a.預(yù)凍：板層溫度降至-40±5℃后放入樣品，保溫2.5h；

b.升華干燥：凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；

c.解析干燥：凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.10±0.02mbar，擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱。

所述的注射用阿扎胞苷凍干粉針每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。

所述甘露醇還可以是右旋糖酐。

本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于：

1)控制單位產(chǎn)品的灌裝體積(20ml)，制得凍干粉針作為靜注使用時(shí)復(fù)溶時(shí)間更短，更能保證產(chǎn)品的質(zhì)量；作為肌注使用時(shí)，能提高患者使用順應(yīng)性；

2)通過(guò)凍干工藝的優(yōu)化，制得凍干粉粉末粒徑最小，肌注使用時(shí)混懸液的粒徑最小，溶液沉降體積比最大，藥物在溶劑中分散更均勻，更易于患者對(duì)藥物的吸收，臨床使用時(shí)更方便，患者接受度更高。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

1)處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至5l

2)注射用阿扎胞苷凍干粉針的制備：

準(zhǔn)確稱取處方量的90％的注射用水；稱取處方量的阿扎胞苷和甘露醇，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。取樣，檢測(cè)中間產(chǎn)品含量；根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按10ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；凍干機(jī)提前降溫至-40℃，將灌好樣品送入凍干箱內(nèi)，保持2.5h；凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱，軋蓋包裝即得。

實(shí)施例2

1)處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至7.5l

2)注射用阿扎胞苷凍干粉針的制備：

準(zhǔn)確稱取處方量的90％的注射用水；稱取處方量的阿扎胞苷和甘露醇，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。取樣，檢測(cè)中間產(chǎn)品含量；根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按15ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；凍干機(jī)提前降溫至-40℃，將灌好樣品送入凍干箱內(nèi)，保持2.5h；凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱，軋蓋包裝即得。

實(shí)施例3

1)處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至10l

2)注射用阿扎胞苷凍干粉針的制備：

準(zhǔn)確稱取處方量的90％的注射用水；稱取處方量的阿扎胞苷和甘露醇，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。取樣，檢測(cè)中間產(chǎn)品含量；根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按20ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；凍干機(jī)提前降溫至-40℃，將灌好樣品送入凍干箱內(nèi)，保持2.5h；凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱，軋蓋包裝即得。

實(shí)施例4

1)處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至12.5l

2)注射用阿扎胞苷凍干粉針的制備：

準(zhǔn)確稱取處方量的90％的注射用水；稱取處方量的阿扎胞苷和甘露醇，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。取樣，檢測(cè)中間產(chǎn)品含量；根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按25ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；凍干機(jī)提前降溫至-40℃，將灌好樣品送入凍干箱內(nèi)，保持2.5h；凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱，軋蓋包裝即得。

實(shí)施例5

1)處方

阿扎胞苷50g

右旋糖酐50g

注射用水至10l

2)注射用阿扎胞苷凍干粉針的制備：

準(zhǔn)確稱取處方量的90％的注射用水；稱取處方量的阿扎胞苷和甘露醇，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。取樣，檢測(cè)中間產(chǎn)品含量；根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按20ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；凍干機(jī)提前降溫至-40℃，將灌好樣品送入凍干箱內(nèi)，保持2.5h；凍干機(jī)內(nèi)抽真空并維持0.15±0.02mbar，擱板溫度以10℃/h升溫至-10℃，保溫5小時(shí)；擱板溫度再以10℃/h升溫至-5℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度以20℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)；擱板溫度再以20℃/h升溫至45℃，保溫10小時(shí)；再極限真空2小時(shí)，進(jìn)行壓力升實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)應(yīng)滿足＜0.1pa/min，最后用氮?dú)饣謴?fù)常壓，壓塞，出箱，軋蓋包裝即得。

對(duì)比實(shí)施例1

處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至12.5l

制備方法：

⑴量取80％注射用水，加入甘露醇，攪拌至完全溶解；

⑵入活性炭，80℃水浴保溫20分鐘，過(guò)濾除碳；

⑶用注射用水補(bǔ)足全量，降溫至-1～-3℃，調(diào)節(jié)ph7.5；

⑷加入阿扎胞苷，攪拌至完全溶解，嚴(yán)格控制溫度在-1～-3℃；

⑸灌裝，25ml/瓶；

⑹開(kāi)啟凍干機(jī)，-50℃預(yù)凍3h后，開(kāi)啟真空泵，擱板溫度以10℃/h升溫至-20℃，保持20h；以10℃/h升溫至-10℃，保持15h；以10℃/h升溫至0℃，保持15h；以10℃/h升溫至20℃，保持15h；以10℃/h升溫至35℃，保持4h；

⑺真空壓塞、壓蓋、包裝。

對(duì)比實(shí)施例2

處方

阿扎胞苷50g

甘露醇50g

注射用水至11.3l

制備方法：

量取80％注射用水，溫度控制在2℃；加入甘露醇，攪拌至完全溶解，溫度控制在2℃；加入阿扎胞苷，攪拌至完全溶解，溫度控制在2℃；過(guò)濾后按23ml/瓶進(jìn)行分裝，半加塞；將上述灌裝好半加塞的西林瓶送入凍干箱中，預(yù)凍-35℃，保溫2h；擱板溫度以15℃/h升溫至-10℃，保溫15h；以20℃/h升溫至30℃，保溫18h；充氮后軋蓋，壓塞，包裝即得。

對(duì)比實(shí)施例3

處方

制備方法

稱取處方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸緩沖鹽，緩慢加入注射用水中，攪拌溶解。稱取0.5g活性炭，加入到上述溶液中，攪拌15分鐘。脫炭后，用0.22μm濾器除菌過(guò)濾，取樣，測(cè)定中間體含量。根據(jù)中間體檢測(cè)結(jié)果將藥液按10ml/瓶灌裝于西林瓶中，半加塞；將上述灌裝好半加塞的西林瓶送入凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-40℃，保持4h；擱板溫度以10℃/h升溫至-20℃，保持2h；以5℃/h升溫至-10℃，保持20h；以5℃/h升溫，升溫至30℃時(shí)保溫8h，壓塞出箱，軋蓋包裝即得。

驗(yàn)證實(shí)施例

將實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例制備得到的樣品置于40℃下進(jìn)行加速考察，結(jié)果見(jiàn)下表：

本發(fā)明專利通過(guò)控制單位產(chǎn)品的灌裝量和凍干工藝的優(yōu)化，制備得到的凍干粉，粉末粒徑最小，復(fù)溶時(shí)間最短，保證產(chǎn)品臨床使用更方便、更安全；作為肌注給藥時(shí)，混懸液的粒徑最小，沉降體積比最大，藥物分布更均勻，患者對(duì)要的吸收更快，患者使用順應(yīng)性更高。