本發(fā)明屬于中藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：腎臟疾病是兒童常見(jiàn)疾病。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)兒科腎病發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，尤其是慢性兒科腎病發(fā)病率呈快速遞增。兒童腎病包括泌尿系感染、腎病綜合征、各種原發(fā)及繼發(fā)腎小球腎炎等，其中腎病綜合征是最為嚴(yán)重的病，主要是由水腫、蛋白尿、過(guò)敏性紫癜、紅斑狼瘡炎引起的，并伴有不同程度血尿。該病易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患兒身心健康，給社會(huì)和家庭增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。若無(wú)及時(shí)有效治療，近3%的患者將會(huì)出現(xiàn)腎衰竭，即在青少年期或成年期出現(xiàn)尿毒癥表現(xiàn)。因此，兒童一旦出現(xiàn)血尿現(xiàn)象，要高度重視，早期診斷、早期治療并追蹤檢查。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示發(fā)現(xiàn)，我國(guó)現(xiàn)有藥物中尚無(wú)兒童腎炎患者專用制劑，這給兒童患者用藥帶來(lái)極大不便和安全隱患，一般針對(duì)兒童腎炎患者多使用復(fù)方腎炎片，多年臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，復(fù)方腎炎片為糖衣片劑，臨床用于兒童患者時(shí)藥物溶出速率慢，作用緩慢，且服用順應(yīng)性差等缺點(diǎn)，其劑型和規(guī)格均不適于兒童患者服用，致使兒童患者受到限制。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有藥物劑型不適于兒童患者服用之弊病，改善兒童患者專用劑型缺乏之現(xiàn)狀，而提供一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑及其制備工藝。為此，本發(fā)明提供了一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑，由以下藥材按質(zhì)量百分比制備而成：丹參5～15%、益母草6～20%、黃芪5～15%、黃芩3～9%、黃精1.5～5%、茯苓3～9%、半枝蓮3～9%、蒲黃1.5～5%、牽牛子1.5～5%、菟絲子3～10%、茜草1.5～5%、山楂5～15%、蘆根3～9%、白茅根3～10%、車前子3～10%。一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑的制備方法，包含以下步驟：（1）粉碎：按質(zhì)量配比取丹參、牽牛子兩味藥材，混合后，采用超微粉碎技術(shù)粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩生藥粉備用；（2）水提：按質(zhì)量配比取益母草、黃芪、黃芩、黃精、茯苓、半枝蓮、蒲黃、菟絲子、茜草、山楂、蘆根、白茅根、車前子十三味藥材，加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾；將兩次濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.40的浸膏，浸膏過(guò)濾后備用；（3）制粒：將步驟（1）所得生藥粉與（2）所得浸膏混合均勻，加入輔料均勻混合后用乙醇進(jìn)行濕法制粒，經(jīng)干燥、整粒后即得所需中藥顆粒劑。所述的步驟（1）中的生藥粉細(xì)度為100～1000目。所述的步驟（3）中的輔料為無(wú)糖型制劑輔料，制成的中藥顆粒劑為無(wú)糖型顆粒劑。所述的步驟（3）中的輔料還包含助懸劑和矯味劑，輔料的配比為：50～80質(zhì)量份無(wú)糖型制劑輔料，2～6質(zhì)量份助懸劑，0.2～0.6質(zhì)量份矯味劑。所述的步驟（3）中乙醇濃度為60～90%。所述的步驟（3）中干燥溫度為50～60℃。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供的這種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑，對(duì)顆粒劑的工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化優(yōu)選，嚴(yán)格篩選設(shè)計(jì)后限定了各類輔料的種類及用量，解決了顆粒劑溶化性、流動(dòng)性、成分轉(zhuǎn)移率的問(wèn)題，提供了兒童腎病患者專用制劑；同時(shí)工藝步驟簡(jiǎn)化，減少中間品受熱干燥時(shí)間，明顯提高生產(chǎn)效率，節(jié)約能源。本發(fā)明所提供的制備工藝穩(wěn)定，步驟簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，生產(chǎn)效率高，有效成分損失少，制得的顆粒性狀、粒度、溶化性及流動(dòng)性良好，口感良好，水分適度。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：本實(shí)施例提供一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑，由以下藥材按質(zhì)量百分比制備而成：丹參5～15%、益母草6～20%、黃芪5～15%、黃芩3～9%、黃精1.5～5%、茯苓3～9%、半枝蓮3～9%、蒲黃1.5～5%、牽牛子1.5～5%、菟絲子3～10%、茜草1.5～5%、山楂5～15%、蘆根3～9%、白茅根3～10%、車前子3～10%。上述用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑的制備方法，包含以下步驟：（1）粉碎：按質(zhì)量配比取丹參、牽牛子兩味藥材，混合后，采用超微粉碎技術(shù)粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩生藥粉備用；（2）水提：按質(zhì)量配比取益母草、黃芪、黃芩、黃精、茯苓、半枝蓮、蒲黃、菟絲子、茜草、山楂、蘆根、白茅根、車前子十三味藥材，加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，過(guò)濾；第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，過(guò)濾；將兩次濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.40（60℃）的浸膏，浸膏過(guò)濾后備用；（3）制粒：將步驟（1）所得生藥粉與（2）所得浸膏混合均勻，加入輔料均勻混合后用乙醇進(jìn)行濕法制粒，經(jīng)干燥、整粒后即得所需中藥顆粒劑，其中乙醇濃度為60～90%，干燥溫度為50～60℃。作為優(yōu)選，步驟（1）中，藥材粉碎采用超微粉碎技術(shù)，生藥粉細(xì)度為100-1000目。超微粉碎細(xì)粉入藥能有效提高顆粒劑的成型性和溶化性，又因細(xì)粉比表面積增大，有利于促使其中有效成分快速溶出，有利于促進(jìn)人體吸收，提高治療效果。同時(shí)又能有效保留丹參中水溶性成分和脂溶性成分的轉(zhuǎn)移率，提高產(chǎn)品成分純度。作為優(yōu)選，步驟（3）中，所述輔料不使用蔗糖，改用代謝不需要胰島素參與的無(wú)糖型制劑輔料，該顆粒劑為無(wú)糖型。目前所謂的無(wú)糖型顆粒劑主要是指不含糖，甜度較低，輔料用量較少，每次服用劑量較?。ㄒ话?-5g/次）的顆粒。目前常用的輔料有乳糖、甘露醇、山梨酸、蛋白糖、木糖醇、高果糖等，其中蛋白糖、木糖醇、高果糖的代謝不需要胰島素參與，可以作為糖尿病人藥物的矯味劑。所述的步驟（3）中的輔料還包含助懸劑和矯味劑，助懸劑和矯味劑為藥劑常規(guī)助懸劑和矯味劑，輔料的配比為：50～80質(zhì)量份無(wú)糖型制劑輔料，2～6質(zhì)量份助懸劑，0.2～0.6質(zhì)量份矯味劑。所述輔料也是本發(fā)明的發(fā)明點(diǎn)，其中助懸劑有利于顆粒的溶化；矯味劑能使顆粒劑甜味純正，味道可口，便于兒童患者接受，且服用后，不被人體吸收，不產(chǎn)生熱量，無(wú)毒，使用安全可靠；無(wú)糖型制劑輔料為顆粒的主要成型輔料，能保證顆粒成型性良好，使制得的顆粒性狀、粒度、溶化性及流動(dòng)性良好，口感良好，水分適度。本發(fā)明中的輔料各組分相互協(xié)同，能有效提高制粒質(zhì)量。以下結(jié)合具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明：實(shí)施例2：取丹參65g、牽牛子22g混合均勻后，超微粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用。另取益母草87g，黃芪65g，黃芩39g，黃精22g，茯苓39g，半枝蓮39g，蒲黃22g，菟絲子43g，茜草22g，山楂65g，蘆根39g，白茅根43g，車前子43g十三味藥材加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.40（60℃）的浸膏，過(guò)濾，加入上述生藥粉混合后，加入60%乳糖、3%羧甲基纖維素鈉及0.3%甜菊素，混合均勻后，用80%乙醇制成顆粒，60℃干燥，整粒，混勻，制成1000g，即得。實(shí)施例3：取丹參62.5g、牽牛子21g混合均勻后，超微粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用。另取益母草83g，黃芪62.5g，黃芩37.5g，黃精21g，茯苓37.5g，半枝蓮37.5g，蒲黃21g，菟絲子41.5g，茜草21g，山楂62.5g，蘆根37.5g，白茅根41.5g，車前子41.5g十三味藥材加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.40（60℃）的浸膏，過(guò)濾，加入上述生藥粉混合均勻后，加入70%糊精、4%羧甲基纖維素鈉及0.4%甜菊素，混合均勻后，用85%乙醇制成顆粒，60℃干燥，整粒，混勻，制成1000g，即得。實(shí)施例4：取丹參62.5g、牽牛子21g混合均勻后，超微粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用。另取益母草83g，黃芪62.5g，黃芩37.5g，黃精21g，茯苓37.5g，半枝蓮37.5g，蒲黃21g，菟絲子41.5g，茜草21g，山楂62.5g，蘆根37.5g，白茅根41.5g，車前子41.5g十三味藥材加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.40（60℃）的浸膏，過(guò)濾，加入上述生藥粉混合均勻后，加入75%甘露醇、3%羧甲基纖維素鈉及0.3%甜菊素，混合均勻后，用75%乙醇制成顆粒，60℃干燥，整粒，混勻，制成1000g，即得。以上所述實(shí)施例只是本發(fā)明其中幾種組分配比及制備工藝方案，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其他的變體及改型。本發(fā)明經(jīng)過(guò)多次反復(fù)試驗(yàn)，不斷改進(jìn)調(diào)整總結(jié)出來(lái)的，所述制備工藝均適合工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)多批次中試產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明顆粒劑中有效成分丹參酮iia的轉(zhuǎn)移率明顯提高，工藝變更前后含量研究數(shù)據(jù)如下表：主要藥效學(xué)試驗(yàn)及毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明所提供的中藥顆粒劑有效、安全，無(wú)任何毒副作用。急性毒性研究結(jié)果表明，本發(fā)明的一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑對(duì)小鼠灌胃給藥的最大耐受量為60g/kg，相當(dāng)于臨床兒童用藥量的320倍，屬于無(wú)毒級(jí)別藥品。長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明，本發(fā)明的一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑對(duì)小鼠連續(xù)灌胃給藥，每日一次，連續(xù)24周，在用藥12周、24周及停藥2周后各處死12只小鼠，取血進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)rbc、hb、wbc、bun、肌酐、堿性磷酸酶（akp）、血糖、血清總膽固醇、總蛋白、白蛋白的含量測(cè)定；取主要臟器心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、性腺（前列腺、睪丸、附睪、子宮、卵巢）、胃十二指腸、回腸、胰腺、膀胱、腦進(jìn)行肉眼觀察，并稱濕重計(jì)算臟器指數(shù)，并對(duì)以上臟器進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。研究結(jié)果說(shuō)明連續(xù)給藥24周，對(duì)小鼠生長(zhǎng)發(fā)育、血液系統(tǒng)、肝功、腎功及各個(gè)臟器均無(wú)不良影響，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，表明該藥安全、無(wú)毒。停藥恢復(fù)期各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)結(jié)果均無(wú)明顯差異。組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常改變。表明重復(fù)持續(xù)給藥停藥后無(wú)延遲性毒性反應(yīng)。綜上所述，可以認(rèn)為本發(fā)明制劑連續(xù)作用安全、無(wú)毒性反應(yīng)。為證明本發(fā)明藥物的療效，我們應(yīng)用該用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑對(duì)急慢性腎炎279例（其中急性腎炎227例，慢性腎炎52例）進(jìn)行系統(tǒng)觀察，取得了較好療效，觀察結(jié)果報(bào)告如下：一、病例情況279例中，男172例，女107例。年齡最小4歲，最大17歲，以6-12歲居多，計(jì)196例。急性腎炎227例，慢性腎炎52例。二、治療結(jié)果（一）急性腎炎227例，痊愈116例（51.1%），顯效69例（30.4%），有效27例（11.9%），無(wú)效15例（6.6%）?？傆行?3.49%，其中痊愈顯效率為81.5%。治療后臨床癥狀消失最快為9天，最慢29天，平均19天。尿化驗(yàn)指標(biāo)，蛋白轉(zhuǎn)陰最快10天，最慢35天，平均27天。鏡下血尿轉(zhuǎn)陰最快7天，最慢25天，平均18天。復(fù)方腎炎顆粒療效觀察總結(jié)治愈顯效有效無(wú)效總有效率例數(shù)116692715213%51.130.411.96.693.4復(fù)方腎炎顆粒療效與癥狀關(guān)系（二）慢性腎炎52例，病程2-5年為多數(shù)，約47例。本組52例中，完全緩解39例（75%），基本緩解8例（15.4%），好轉(zhuǎn)2例（3.8%），無(wú)效3例（5.8%），總有效率94.2%。主要癥狀及化驗(yàn)變化：1、浮腫、腰痛、頭暈：52例中有47例呈現(xiàn)不同程度的浮腫，43例有輕重不一的腰痛或酸困，23例有輕重不等的頭暈。治療后全部浮腫消失，消失時(shí)間為11-38天，平均為26天。腰酸痛治療31例消失，12例有所緩解。頭暈治療后16例消失，4例有所緩解，3例未變化。2、蛋白尿：全部病例蛋白尿（++）以上，治療后均有不同程度減少，其中27例消失，有效病例蛋白消失時(shí)間為21-59天，平均37天。3、血尿：52例紅細(xì)胞（+++），治療后全部消失，平均消失時(shí)間為22天。4、腎性高血壓9例，經(jīng)治療后下降至正常者5例，雖下降未達(dá)正常者3例，無(wú)效1例。5、氮質(zhì)血癥：腎功能異常者49例，治療后降至正常者32例，雖下降未達(dá)正常者18例，無(wú)效2例。三、典型病例1、張某，女，8歲。2014年6月2日初診。兩周曾患感冒。于3天前晨起面部輕度浮腫，午后又下肢困重、浮腫、伴頭暈、尿少、疲乏、腰痛，偶有惡心感。血壓146/86，實(shí)驗(yàn)室檢查尿蛋白（++）、白細(xì)胞5-8/hp、紅細(xì)胞（+++）、顆粒管型0-3/hp，尿比重1.012，內(nèi)生肌酐清除率2mg%/bun11mmol/l，兩脈浮數(shù)稍弦，舌質(zhì)氮紅，苔薄黃潤(rùn)澤。采用本發(fā)明的用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑進(jìn)行治療，5天后，上述諸癥明顯減輕，顏面及下肢浮腫大減。尿常規(guī)：蛋白（+），白細(xì)胞4-6個(gè)，紅細(xì)胞（+），顆粒管型（±）。血壓140/80。繼續(xù)治療5天后，上述諸癥及浮腫消退。尿常規(guī)檢查恢復(fù)正常，尿比重1.020，內(nèi)生肌酐清除率1.5mg%，bun5.6mmol/l，血壓160/80，再服藥10天鞏固療效。連續(xù)隨訪半年，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。2、陳xx，女，12歲。2014年7月13日來(lái)診。患者于2年前患腎炎，曾用青霉素等藥，效果不明顯，且日漸消瘦，乏力，頭昏，反復(fù)下肢浮腫，尿少。患者呈貧血貌，血壓120/70，雙下肢凹陷性水腫（++），舌苔白略厚，脈沉滑。實(shí)驗(yàn)室檢查：hb8g，rbc260萬(wàn)，wbc4800，尿蛋白（+++），紅細(xì)胞12-15個(gè)，白細(xì)胞3-5個(gè)，顆粒管型3-5個(gè)，血液bun17mmol/l。采用本發(fā)明的用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑進(jìn)行治療，10天后，上述諸癥明顯減輕，人整體精神煥發(fā)，下肢浮腫大減，小便正常，尿常規(guī)：蛋白（+），白細(xì)胞3-5個(gè)，紅細(xì)胞（+），顆粒管型（±）。血壓150/75。繼續(xù)治療5天后，上述諸癥及浮腫消退。尿常規(guī)檢查恢復(fù)正常，尿比重1.018，內(nèi)生肌酐清除率1.7mg%，bun6.3mmol/l，血壓160/80，再服藥10天鞏固療效。連續(xù)隨訪半年，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。以上臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑能明顯降低尿素氮含量、血清肌酐含量、尿蛋白含量及系膜區(qū)細(xì)胞數(shù)，明顯清除沉積免疫復(fù)合物，減輕系膜增生，同時(shí)能恢復(fù)腎小球細(xì)胞數(shù)，而不影響血清總蛋白，對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎有明顯的治療作用；對(duì)動(dòng)物因傷寒副傷寒甲乙三聯(lián)菌菌苗所致的體溫升高均有明顯的解熱作用，而表現(xiàn)出明顯解熱作用；能明顯減少動(dòng)物因0.6%醋酸所致腹痛扭體反應(yīng)次數(shù)而表現(xiàn)出一定的消炎鎮(zhèn)痛作用；對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎型動(dòng)物高血壓有明顯降壓作用，而對(duì)動(dòng)物全血粘度，血漿粘度及紅細(xì)胞電泳時(shí)間均無(wú)明顯影響；其他實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑還具有一定的利尿作用，同時(shí)還能促進(jìn)微循環(huán)，清除免疫復(fù)合物。綜上所述，本發(fā)明制劑可用于治療急慢性腎炎所致的水腫、血尿、尿蛋白、高血壓等癥的治療。綜上所述，本發(fā)明提供的一種用于治療兒童腎炎的中藥顆粒劑對(duì)于腎炎具有良好的治療效果，治療機(jī)理明確清晰，療效顯著可靠，安全性確保，可安全、有效的用于兒童腎炎患者，同時(shí)還可用于老年患者、糖尿病腎病患者等。本發(fā)明的新穎性及創(chuàng)造性在于抓住傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，采用新工藝、新設(shè)備及新輔料得到兒童腎炎患者專用的新劑型品種，使其適用人群范圍廣泛擴(kuò)大，兒童患者的服藥順應(yīng)性改善，服藥更加方便。同時(shí)提高生產(chǎn)效率，節(jié)約能源。以上例舉僅僅是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制，凡是與本發(fā)明相同或相似的設(shè)計(jì)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12