專利名稱:硝苯地平緩釋劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓的藥物緩釋制劑，具體地說是一種硝苯地平緩釋 劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于硝苯地平，可選擇性抑制鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并 抑制鈣離子從細(xì)胞內(nèi)釋放，而不改變血漿鈣離子濃度，因此在諸多的鈣通道阻滯藥中，硝苯 地平以其臨床使用研究多、降壓作用明顯，有效保護(hù)靶器官，毒副作用小，被公認(rèn)為是安全 有效的藥物。而硝苯地平的不足之處是半衰期短(2. 0小時(shí))，病人需要頻繁服藥(每4-6 小時(shí)服藥一次)。由于冠心病、心絞痛經(jīng)常會(huì)猝然發(fā)作，嚴(yán)重危害病人的生命安全，在某些 不能按時(shí)服藥的病人中也會(huì)出現(xiàn)“停藥反跳”從而導(dǎo)致病情突然加重的情況。近些年來，國(guó) 內(nèi)外藥廠先后推出長(zhǎng)效硝苯地平，因其藥物吸收快，血藥濃度峰值較低，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作 用較小，基本上克服了短效硝苯地平的缺點(diǎn)，但是其緩釋材料大多采用用羥丙甲纖維素，乙 基纖維素等天然高分子材料經(jīng)一系列化學(xué)加工而制成的非離子型纖維素醚，雖然對(duì)健康無 害，但是對(duì)身體也無益。1994年9月28日公開，公開號(hào)是CN1092649A的中國(guó)專利，披露了 一種“硝苯地平控釋片及其工藝方法”技術(shù)，其緩釋材料采用海藻酸和纖維素衍生物兩種材 料，部分替代了纖維素衍生物，由于工藝比較復(fù)雜，在實(shí)際生產(chǎn)中，工藝上存在批與批之間 相差加大，穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，質(zhì)量不易保證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了克服上述技術(shù)中的缺陷，提出一種采用純天然，且對(duì)人身體有益的 緩釋材料制成的，質(zhì)量穩(wěn)定的硝苯地平緩釋劑，以及該藥的制備方法。
本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種硝苯地平緩釋劑，其特征在于采用海 藻酸鈉作緩釋材料，所述硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為
硝苯地平10%
海藻酸鈉30% 50%
其它藥用輔料 余量。
其中每單位制劑含硝苯地平20毫克，理論片重0. 249g/片。
硝苯地平屬鈣離子通道阻滯劑(CCB)，CCB是應(yīng)用最廣泛的降壓藥。CCB主要作用 于血管平滑肌，擴(kuò)張阻力血管，減少血管阻力而起降壓效果。它可以和多種降壓藥聯(lián)合應(yīng) 用，產(chǎn)生降壓協(xié)同作用。例如，CCB+ACEI/ARB、CCB+利尿劑、CCB+ ^受體阻滯劑等都有很好 的降壓療效，而副作用可以部分抵消。
緩釋材料選用海藻酸鈉作為骨架材料制備緩控釋制劑具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的 特點(diǎn)。海藻酸鈉又名褐藻酸鈉、海帶膠、褐藻膠、藻酸鹽，是由海帶中提取的天然多糖碳水化 合物。廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等產(chǎn)品，作為增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、骨架材料等使 用。自八十年代以來，海藻酸鈉在藥品應(yīng)用方面得到新的拓展，是一種安全的藥品輔料，可以有效地降低藥品的毒副作用，同時(shí)可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血 中甘油三酯和血糖的作用。采用本發(fā)明的緩釋材料，可以降低藥品價(jià)格，利手普通病人服用。
硝苯地平緩釋劑的各組分優(yōu)選的重量百分配比為
硝苯地平10%
海藻酸鈉35% 45%
其它藥用輔料 余量。
其它藥用輔料選用填充劑和潤(rùn)滑劑。
填充劑選用糖粉和磷酸氫鈣和糊精；或糊精和磷酸氫鈣和乳糖；或糊精和磷酸氫 鈣和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氫鈣和乳糖。糊精、磷酸氫鈣、糊精和乳糖，均屬化學(xué)惰性常 用輔料，可與所有活性成分相結(jié)合，由于具有良好的流動(dòng)性，又具有粘合性及良好的塑性變 形能力，在片劑中用作粘合劑和填充劑，能提高片劑的硬度，又具有調(diào)節(jié)溶出的作用。
潤(rùn)滑劑選用硬脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂和滑石 粉。
一種硝苯地平緩釋劑的制備方法
①按照上述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級(jí)粉碎并過篩；
②將硝苯地平，緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料按各組分重量百分比混 合；
③將各組分混合均勻后用30-40%乙醇制軟材，用16 24目篩濕法制粒；
④50_60°C干燥后，16 24目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑充分混勻；
⑤將上述顆粒應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。
原輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，采用16 24目篩濕法制粒和整粒。
由于口服后在消化道內(nèi)按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內(nèi)的有效血藥濃 度，因此具有療效好、藥效長(zhǎng)、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點(diǎn)；既有治療緩解 高血壓癥狀的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護(hù)病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨(dú) 特優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便；緩釋材料選 用海藻酸鈉，具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。海藻酸鈉是由海帶中提取的天然多糖碳水化 合物，是一種天然纖維素，以單一的海藻酸鈉作為緩釋材料，可以有效地降低毒副作用，同 時(shí)可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可預(yù)防 高血壓、糖尿病、肥胖癥等現(xiàn)代?。煌瑫r(shí)它在腸道中能抑制有害金屬如鍶、鎘、鉛等在體內(nèi)的 積累。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平 10%
海藻酸鈉 35%
磷酸氫鈣 15%
糖粉10%[0032]糊精26%
微粉硅膠 4%
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用100目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎， 保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī) 中充分混合均勻；加入30%乙醇制粒，24目篩濕法制粒，高效沸騰床50°C干燥，22目篩整 粒；將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例2
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸鈉45%
磷酸氫鈣15%
糖粉25%
糊精4%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用120目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎， 保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī) 中充分混合均勻；加入35%乙醇制粒，20目篩濕法制粒，高效沸騰床55°C干燥，18目篩整 粒；將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例3
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸鈉40%
磷酸氫鈣20%
糖粉20%
糊精9%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用90目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎，保 存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī)中 充分混合均勻；加入40%乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床60°C干燥，20目篩整粒； 將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例4
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸鈉40%
磷酸氫鈣20%
乳糖15%[0062]糊精14%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，乳糖、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用110目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎， 保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī) 中充分混合均勻；加入32%乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床53°C干燥，20目篩整 粒；將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例5
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸鈉30%
磷酸氫鈣20%
糖粉10%
乳糖10%
糊精15%
微粉硅膠4%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑 劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用80目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎，保 存?zhèn)溆茫话磁浞搅糠Q取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī)中 充分混合均勻；加入37%乙醇制粒，24目篩濕法制粒，高效沸騰床58°C干燥，22目篩整粒； 將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例6
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸鈉50%
磷酸氫鈣15%
糖粉15%
乳糖9%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用110目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎， 保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī) 中充分混合均勻；加入34%乙醇制粒，18目篩濕法制粒，高效沸騰床52°C干燥，16目篩整 粒；將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
實(shí)施例7
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%[0091]海藻酸鈉40%
磷酸氫鈣20%
糖粉20%
糊精7%
滑石粉2%
硬脂酸鎂
其中，海藻酸鈉為緩釋劑，糖粉、磷酸氫鈣、糊精為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝苯地平用100目不銹鋼篩網(wǎng)粉碎， 保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝苯地平、緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料，在濕法制粒機(jī) 中充分混合均勻；加入35%乙醇制粒，22目篩濕法制粒，高效沸騰床55°C干燥，20目篩整 粒；將上述整好的顆粒加入潤(rùn)滑劑，于三維混料器中混合均勻，用壓片機(jī)壓片。
以下是本發(fā)明與國(guó)外緩釋片的血藥時(shí)濃對(duì)照表
本發(fā)明與國(guó)外緩釋片的血藥時(shí)(ng/ml)濃對(duì)照表

本發(fā)明的生物利用度研究
研究多劑量口服硝苯地平緩釋片在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和兩種硝苯地平緩釋片 的生物等效性.方法22名健康男性志愿者采用雙周期交叉、自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì).以尼群 地平為內(nèi)標(biāo)，采用高效液相色譜-大氣壓化學(xué)源-質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-MS)的方法，測(cè)定人血漿 中硝苯地平的濃度.將22名受試者的經(jīng)時(shí)血藥濃度錄入DAS(ver 1.0)程序，得到藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和生物等效性評(píng)價(jià)。
硝苯地平緩釋片的生物等效性(n = 22)
結(jié)論兩種制劑具有生物等效性。
本發(fā)明的臨床研究
探討國(guó)產(chǎn)硝苯地平緩釋片治療輕、中度高血壓的療效及安全性。方法將
入選65例輕、中度高血壓患者隨機(jī)分為兩組治療組33例，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)硝苯地
平緩釋片每天早晚8時(shí)各口服20mg，連服4周，血壓下降未達(dá)顯效者，則增至[0112]早晚各40H培，直至療程結(jié)束。
硝苯地平緩釋片的臨床研究(n = 65)
結(jié)論硝苯地平緩釋片治療輕、中度高血壓療效確切、安全性高，值得推廣應(yīng)用。
比較硝苯地平緩釋片與普通片治療原發(fā)性高血壓的療效。方法用單盲、交叉對(duì)照 法治療42例原發(fā)性高血壓病人(男性22例，女性20例，年齡54士s7a)，甲組先用緩釋片 20mg，po, bidX14d，間隔ld，改服普通片10mg, po, tidX 14d，乙組服藥先后次序與甲組相 反，劑量相同，療程均為29d。結(jié)果緩釋片與普通片的降壓有效率分別為98%及64%，有 明顯差異(P < 0. 05)。
經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明的1小時(shí)體外釋放度10 35%，3小時(shí)體外釋放度35 65%，6 小時(shí)體外釋放度> 70%。
經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到致癌和致突變現(xiàn)象。
由于該品選用天然海產(chǎn)品海藻酸鈉作為緩釋劑，口服后在消化道內(nèi)按釋放程序定 時(shí)、定量的釋放藥物，使人體內(nèi)的有效血藥濃度保持較穩(wěn)定而持久的狀態(tài)。因此具有療效 好、藥效長(zhǎng)、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。既有治療冠心病、心 絞痛、降血壓的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護(hù)病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨(dú) 特優(yōu)點(diǎn)，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便。
9
權(quán)利要求
一種硝苯地平緩釋劑，其特征在于采用海藻酸鈉作緩釋材料，所述硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為硝苯地平 10％海藻酸鈉 30％～50％填充劑和潤(rùn)滑劑 余量；填充劑選用糖粉和磷酸氫鈣和糊精或糊精和磷酸氫鈣和乳糖；潤(rùn)滑劑選用硬脂酸鎂或微粉硅膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的硝苯地平緩釋劑，其特征在于硝苯地平緩釋劑的各組分重量 百分配比為硝苯地平10%海藻酸鈉35% 45%填充劑和潤(rùn)滑劑 余量。
3.一種硝苯地平緩釋劑的制備方法①制劑組分按照權(quán)利要求
1或2的重量百分配比備料，將原輔料按照藥用級(jí)粉碎并過篩；②將硝苯地平，緩釋材料和除潤(rùn)滑劑外的其它藥用輔料按照各組分重量百分比混合；③將各組分混合均勻后用30-40%乙醇制軟材，用16 24目篩濕法制粒；④50-60°C干燥后，16 24目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑充分混勻⑤將上述顆粒應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的硝苯地平酯緩釋劑的制備方法，其特征在于原輔料過篩選用 80 120目不銹鋼篩，采用16 24目篩濕法制粒和整粒。
專利摘要
一種硝苯地平緩釋劑，采用海藻酸鈉作緩釋材料，硝苯地平緩釋劑的各組分重量百分配比為硝苯地平10％，海藻酸鈉30％～50％，余量是其它藥用輔料。以單一的海藻酸鈉作為緩釋材料，具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定，療效好，藥效長(zhǎng)，病人服用次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)；由于海藻酸鈉是從海帶中提取的天然多糖碳水化合物，是一種天然纖維素，不僅能夠有效地降低藥品的毒副作用，而且可減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用；同時(shí)在腸道中能抑制有害金屬如鍶、鎘、鉛等在體內(nèi)的積累。具有預(yù)防高血壓、糖尿病、肥胖癥等疾病、預(yù)防突然發(fā)病和安全度過發(fā)病高峰期的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/36GKCN101229140 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請(qǐng)?zhí)朇N 200810014224
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年2月1日
發(fā)明者吳康, 孫桂榮, 王桂來, 王素云, 高義才 申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan